5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

Вакушерской практике разработаны абсолютные противопоказания для применения бета-2-агонистов: заболевания сердца, шок и предшоковые состояния с тяжелыми геморрагиями, сепсис. Относительные противопо­ казания для применения препаратов этой группы в акушерстве —заболе­ вания сердца в анамнезе, тяжелая токсемия (Taylor et al.,1990).

При применении бета-2-агонистов также следует учитывать, что бронхолитический ответ существенно изменяется в зависимости от возраста пациента и длительности лечения. Обнаружено, что снижение ответа на сальбутамол с возрастом обусловлено уменьшением числа бета-рецепто- ров или бета-рецепторной функции, как это случается в миокарде и нерв­ ной ткани человека (Pela et al., 1992). Поэтому у больных моложе 40 лет средством выбора является сальбутамол, а у пациентов старших возра­ стов —ипратропиум бромид или его комбинация с бета-2-агонистами и другими бронхолитиками.

Продолжительное лечение аэрозолем сальбутамола снижает длитель­ ность бронходилатирующего эффекта, но на максимальный ответ не вли­ яет. Максимальное снижение бронхолитического эффекта на сальбутамол выявлено через 1—2 недели регулярного приема и дальше оно не увеличи­ валось при продолжении лечения той же самой дозой в течение года (Faurschou, 1992). Снижение чувствительности к лекарственным препара­ там при хронической стимуляции рецептора —широко распространенный феномен. Он является защитной функцией организма против чрезмерной стимуляции рецепторных систем. Ряд авторов оспаривают факт снижения бронхолитического ответа на бета-адренергические агонисты при их дли­ тельном приеме.

Svedmyer показал, что побочные эффекты бета-2-агонистов уменьша­ ются при длительном лечении. Это позволило предположить, что потеря бронходилатирующего эффекта при снижении чувствительности к бета- 2-агонисту может быть возвращена при увеличении дозы (Horn et al., 1990).

В разных тканях механизм развития толерантности к бета-2-агонисту различен (Lipworth et al., 1989). In vivo показано, что толерантность к бета- 2-агонисту определяется дозой симпатомиметика. После прекращения те­ рапии может сохраняться риск снижения чувствительности рецепторов к эндогенным катехоламинам. Снижение чувствительности рецептора к аго­ нисту возможно и при коротком курсе лечения. Morris et al. обнаружили значительное снижение цАМФ лейкоцитов человека, возникшее через 120 минут после начала инфузии эпинефрина.

Удвоение обычной терапевтической дозы сальбутамола per os у здоро­ вых вызывает незначительное изменение ЧСС и АД. Garrison et al. при­ шли к выводу, что вентолин является безопасным бронхолитическим сред­

281

ством для больных с хроническими обструктивными заболеваниями лег­ ких, страдающих одновременно и кардиологическими заболеваниями. Warrel et al., Rotstein et al. обнаружили, что хронотропное действие на аст­ матиков, оказываемое внутривенно введенным сальбутамолом, примерно в 10 раз меньше действия изопреналина. Gibson et Koltrait показали, что рост ЧСС после парентерального приема сальбутамола является рефлек­ торным следствием расширения периферических артериол, вызванного бета-2-адренергической стимуляцией.

Таким образом, обзор основных аспектов клинического использования препаратов класса бета-2-агонистов убедительно показывает, почему в на­ стоящее время они смогли занять одно из ведущих мест в лечении боль­ ных с бронхообструктивными заболеваниями легких. При применении се­ лективных бета-2-агонистов в терапевтическихдозах их преимущества зна­ чительно превалируют над риском развития нежелательных побочных ре­ акций.

В идеале препараты на основе бета-2-агонистовдолжны оптимально со­ четать в себе высокую бронхолитическую эффективность с избирательно­ стью действия только на гладкую мускулатуру бронхиального дерева, до­ статочным пролонгированным действием, способным контролировать симптомы БА в течение суток, при отсутствии кумуляции и толерантнос­ ти при удобстве использования лекарственной формы.

Пути введения в организм человека и основные лекарственные формы бета-2-агонистов

Селективные бета-2-агонисты адренергических рецепторов чаще всего используются в виде трех лекарственных форм: ингаляционной, таблетированной, инъекционной. От способа введения лекарственного препара­ та зависит продолжительность бронхорасширяющей активности препара­ та, что немаловажно при лечении острой и хронической бронхолегочной обструкции. Так например, при применении тербуталина в инъекциях или в виде аэрозоля быстро наступает бронходилатирующий эффект, который сохраняется более длительно при применении аэрозольной формы. При пероральном и парентеральном применении препаратов значительно чаще проявляются тремор и кардиоваскулярные эффекты, и по своей выражен­ ности они значительно превосходят таковые, которые возникают при ис­ пользовании препаратов в аэрозольной форме.

Несмотря на преимущество аэрозольной доставки используемого пре­ парата, высказываются аргументы в защиту перорального применения бета-2-агонистов. Эти аргументы следующие: многие пожилые и дети не могут правильно применять аэрозольные формы препаратов (нарушают

282

технику выполнения дыхательного маневра), некоторые пациенты стес­ няются применять аэрозольные формы в присутствии своих коллег на ра­ боте или в каком-либо общественном месте, к тому же пероральное при­ менение данных препаратов обеспечивает достаточно эффективную кон­ центрацию препарата, действующую так же, как и аэрозольная форма, на различные уровни бронхиального дерева и во внеприступный период, а также пероральный прием препаратов легче контролируется врачом.

Всерии тщательно подготовленных опытов при влиянии различных ус­ ловий было доказано, что бета-2-агонисты эквивалентно эффективны, при правильной технике применения вне зависимости от лекарственной фор­ мы препарата.

Впульмонологической практике ингаляционный и пероральный пути введения препаратов являются наиболее распространенными. Преимуще­ ства ингаляционных лекарственных форм обусловлены быстротой разви­ тия максимального эффекта, местным характером действия, отсутствием выраженного влияния на внутренние органы при использовании в тера­ певтических дозах (Gondora et al., 1991).

Важнейшим свойством, определяющим терапевтическую активность ле­ карственных веществ, применяемых в виде аэрозолей является дисперс­ ность. От размера частиц в первую очередь зависит глубина проникнове­ ния препарата в дыхательные пути.

Осаждение аэрозольных частиц в дыхательной системе происходит за счет инерционного, седиментарного и диффузионного механизмов. Инер­ ционное осаждение частиц играет существенную роль в носоглотке и глав­ ных бронхах, где оседают крупные частицы за счет большой скорости дви­ жения воздуха. Седиментация происходит преимущественно при отсутст­ вии или незначительном движении воздуха, т.е. в глубоких отделах легких. Осаждение за счет диффузии сказывается лишь для частиц меньше 2 мик­ рон, а для частиц меньше 0,2 микрона, этот механизм осаждения стано­ вится преобладающим.

Врезультате проведенных исследований доказано, что частицы круп­ нее 10-12 микрон не проникают глубже верхних бронхов. Частицы больше 5 микрон осаждаются (главным образом за счет седиментации) в бронхио­ лах и только небольшая часть их проникает в альвеолы. Максимальное осаждение частиц диаметром 0,8-1 микрон происходит в тонких бронхио­ лах и альвеолах, около 80% частиц диаметром 0,2-0,3 микрона выдыхают­ ся обратно.

Осаждение в легких частиц аэрозоля может быть увеличено путем за­ держки пациентом выдоха после ингаляции аэрозоля, что создает опти­ мальные условия для седиментации и диффузии.

283

В последние годы широкое распространение в мире получили ингаля­ ционные формы бета-2-агонистов в виде сухих порошков (Maesen et al., 1992). Но из-за малого объема эффективной терапевтической дозы лекар­ ственные формы сальбутамола содержат биологический наполнитель, раз­ бавитель или носитель, что может послужить причиной аллергических ре­ акций, явиться раздражающим фактором (Uibanek, 1990). Кроме того, про­ стое смешивание компонентов приводит к образованию агломератов не­ правильной формы с острыми краями, что нарушает сыпучесть порошка и может вызвать повреждение дыхательных путей (Thomas, 1990). Тем бо­ лее что, длительность действия лекарственной формы сальбутамола, из­ готовленной простым смешиванием компонентов, составляет 2—4 часа, что недостаточно для профилактики приступов удушья, особенно при ноч­ ной форме БА (Jones, 1990).

С целью устранения недостатков ингаляционных препаратов, пролон­ гации терапевтического эффекта были разработаны лекарственные фор­ мы, обладающие более длительным временем действия. Это чрезвычайно важно для терапии ночной формы БА, встречающейся у 74 % больных. Кроме того, необходимость создания пролонгированных лекарственных форм обуславливалась еще и тем, что смерть от БАчаще наступала ночью, чем днем, на 28%, а попытки профилактики приступов ночной астмы боль­ шими дозами непролонгированных лекарственных средств вызывали раз­ витие серьезных побочных эффектов и нарушение сна (Cochrane, 1990).

Препараты пролонгированного действия представляют интерес не толь­ ко в плане сокращения частоты приема лекарств, но и , что весьма важно, пролонгация обеспечивает селективность доставки лекарства к органу-ми­ шени, повышает эффективность действия, благодаря чему возможно сни­ жение дозы препарата и соответственно уменьшение побочных эффектов.

Существуют несколько способов пролонгации действия лекарственных препаратов. Один из способов —это создание лекарственных форм с кон­ тролируемым высвобождением лекарственного вещества, обеспечивающих пролонгированность действия до 10-12 часов. Для этих целей в основном используют три направления:

1. Явления осмоса. В этом случае используют специальные соотноше­ ния водорастворимых компонентов лекарственного ядра с покрытием его полупроницаемой оболочкой, имеющей калиброванное отверстие, через которое происходит дозированное высвобождение лекарства. На этом принципе использования бета-2-агонистов сальбутамола созданы пролон­ гированные таблетки фирмы “Глаксо” и российские таблетки сальтос.

2. Полимерные матрицы с использованием разноообразных полимер­ ных материалов, интерполимерных комплексов и т.д.

284

3. Липосомы, микрокапсулы, различные “утяжеляющие” вещества, ко­ торые задерживают продвижение препарата по желудочно-кишечному тракту.

Так, например, пролонгация действия лекарственной формы на основе сухого порошка осуществляется созданием композиций на основе липосом. Частицы сухого порошка в этом случае состоят из 2-слойного липида или липидной мембраны и фармакологически пригодного инертного напол­ нителя.

Субстанция лекарственной формы может быть диспергирована в липосомах или распределена между липосомами и наполнителем. В качестве липидной мембраны используют природный или гидратированный лицетин, гликолипид, длинноцепочечные диалкильные соединения аммония, диэфиры фосфатидилхолина с миристиновой, пальмитиновой или стеа­ риновой кислотами. Инертными носителями служат микроионизированная глюкоза, лактоза, декстран или крахмал, а также сахароза, лактоза. Длительность действия такой лекарственной формы составляет 24, ино­ гда 48 часов. Однако сахара, например лактоза, могут способствовать раз­ витию кандидоза слизистых оболочек дыхательных путей и желудочнокишечного тракта. Показано, что степень роста Candida albicans в слюне зависит от концентрации в ней глюкозы. Добавление глюкозы стимули­ ровало рост этого гриба даже при нормальной бактериальной флоре в по­ лости рта (Зуева и др., 1992).

Интересным, но и наиболее сложным способом пролонгации действия лекарственных средств, и в том числе, бета-2-агонистов, является моди­ фикация структуры известных препаратов. Так, модификация структуры селективного бета-2-агониста короткого действия тербуталина (бриканила) в фенольной части молекулы привела к созданию препарата бамбутерол, длительность действия которого составляет 10—12 часов вместо 4 ча­ сов его предшественника - тербуталина. Пролонгированность действия препарата обеспечивается в данном случае благодаря постепенному гид­ ролизу функциональных групп бамбутерола в сыворотке и жидкостях ор­ ганизма с высвобождением тербуталина в ткани-мишени, то есть бамбутерол является предшественником тербуталина. Наибольшее количество препаратов пролонгированного действия в настоящее время создано на основе модификации структуры селективного бета-2-агониста сальбута­ мола, который представляет собой 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил- 2-трет-бутиламино-этанол.

285

Одним из первых препаратов пролонгированного действия - аналогов сальбутамола - является кленбутерол. Кленбутерол отличается от сальбу­ тамола заместителями в фенильной части молекулы. Длительность дейст­ вия этого препарата зависит от вводимой дозы (от 1 до 1000 мкг/кг). Это позволяет предположить, что эффект действия обусловлен не самим пре­ паратом, а более активными метаболитами, поскольку заместители феноль­ ной части молекулы под действием ферментов легко гидролизуются.

Аналогичным способом достигается пролонгированностьдействия пре­ парата формотерол, который представляет собой модифицированную структуру сальбутамола как по фенильной, так и аминной группы молеку­ лы.

Длительность действия этого препарата составляет 12 часов благодаря гидролитическому расщеплению карбаминной группировке фенильного цикла. Следует отметить, что в данном случае продукты гидролиза более токсичны, чем в случае кленбутерола.

Одним из наиболее интересных препаратов пролонгированного дейст­ вия - аналогов сальбутамола - является сальметерол, созданный анг­ лийскими учеными.

Сальметерол - новый бета-2-агонист, который отличается от сальбута­ мола по химической структуре только изменением радикала R в аминной части молекулы, содержит вместо третично-бутильной группы фрагмент простой эфирной группировки гексилбутилфенила. Пролонгированный эффект (длительность действия 12часов) сальметерола объясняют его спе­ цифической структурой: длинная алифатическая цепочка, обуславливаю­ щая липофильность молекулы, прочно закрепляется мембранами и затем во времени препарат постепенно высвобождается (Johnson, 1991).

Клиническому изучению сальметерола посвящено большое количест­ во научных работ. Имеются данные о противовоспалительных свойствах сальметерола, что очень важно при лечении астмы. Вто же время имеются сообщения об отдельных случаях обострения астмы при ингаляции саль­ метерола. В настоящее время систематизированы данные о сравнитель­ ной селективности бета-2-агонистов короткого действия и новых пролон­ гированных форм.

286

Эти данные свидетельствуют о том, что из всех известных в настоящее время и хорошо изученных препаратов максимальной активностью по от­ ношению к бета-2-адренорецепторам обладают сальметерол (коэффици­ ент селективности в сравнении с изопреналином составляет 85000) и саль­ бутамол (коэффициент селективности - 1375), формотерол в этом отно­ шении значительно уступает (коэффициент селективности —400) сальметеролу и сальбутамолу. Рассмотрим клиническую характеристику новой генерации современных пролонгированных бета-2-агонистов на примере типичных представителей этого класса лекарственных препаратов.

Бамбутерол Бамбутерол - это липофильный предшественник тербуталина, который

приобретает бронходилатирующую активность в результате конверсии в тербуталин под действием фермента в легких. Бамбутерол принято исполь­ зовать в дозе 20 мг один раз в день, считая, что его активность сохраняется в течение 24 часов. Прием препарата один раз в сутки вечером в течение 2 недель обеспечивал лучшую бронходилатацию с меньшей частотой побоч­ ных эффектов, чем медленно освобождающийся тербуталин, используе­ мый 2 раза в день. Бамбутерол признан эффективным также и для контро­ ля ночной астмы, которая не контролируется бета-2-агонистами коротко­ го действия или ингаляционными глюкокортикостероидами, а также их комбинацией (Petrie et al., 1991).

287

Формотерол

Формотерола фумарат - пролонгированный, высоко селективный бета- 2-агонист, который используется в двух лекарственных формах: ингаля­ ционной и таблетированной. Сравнительное изучение эффективности раз­ личных доз формотерола показало, что 12 мкг формотерола вызывает бо­ лее выраженную и продолжительную бронходилатацию, чем 3 и 6мкг. При­ ем 12 мкг формотерола однократно оказывает эффект, сравнимый с 200 мкг сальбутамола. Через 12 часов после ингаляции формотерола FEV, был значительно выше 20% базального уровня. У детей, страдающих астмой, формотерол в дозе 12 и 24 мкг приводил к значительной бронходилата- ц и и , длящейся около 12 часов. Продолжительность действия обусловлена липофильностью молекулы, за счет которой обеспечивается неспецифи­ ческое связывание с клеточной мембраной поблизости от бета-рецептора. Хотя скорость достижения максимума бронходилатации после ингаляции формотерола несколько ниже по сравнению с сальбутамолом, формоте­ рол используется как надежное средство скорой помощи (Faulds et al., 1991).

Показано, что формотерол обладает мощными протективными свойст­ вами в терапии бронхоспазма, обусловленного различными стимулами. Он подавлял бронхоспазм, индуцированный метахолином. При этом его эф­ фект сохранялся в течение 12 часов в отличие от сальбутамола, у которого протективный эффект длился только 3 часа. Протективное влияние фор­ мотерола на бронхоспазм, вызванный физическими усилиями и гипервен­ тиляцией, длилось в течение 4 часов, в то время как длительность протек­ ции после приема сальбутамола была значительно короче. У 16 больных БА в состоянии ремиссии, 15 из которых использовали ингаляционные глюкокортикостероиды, формотерол в дозе 12 мкг 2 раза в сутки в течение 4 недель при дополнительном использовании по необходимости 12мкг при­ вел к значительной редукции симптомов астмы, уменьшению эпизодов рас­ стройства сна, снижению потребности вдополнительном приеме бета-2-аго- нистов и более высокому PEF, чем после 1 месяца терапии бета-2-агониста- ми короткого действия (сальбутамол в дозе 400 мкг 2 раза в сутки) в сочета­ нии с 100 мкг сальбутамола в качестве препарата скорой помощи.

Формотерол, подобно сальметеролу, - перспективный новый пролон­ гированный, ингаляционный бета-2-агонист с большими клиническими перспективами в терапии БА, особенно ночной ее формы, который реко­ мендуется использовать дважды в сутки. Терапевтическая возможность по­ давления аллергического воспаления этими пролонгированными бета-2- агонистами в настоящее время дискутируется. Считается необходимым дальнейшее изучение эффективности и безопасности длительного приема пролонгированных ингаляционных бета-2-агонистов. Однако установле­

288

но, что регулярный прием ингаляционных бронхолитиков короткого дей­ ствия (фенотерол) обеспечивает худший контроль симптомов астмы, чем их интермитгирующий прием (Lofdahl et al., 1991).

Сальметерол Сальметерол отличается от известных бронходилататоров тем, что вы­

зывает эффективную бронходилатацию в течение 12 часов после ингаля­ ции одной дозы. Изучение дозозависимого бронходилатирующего эффекта сальметерола у больных астмой показало, что сальметерол в дозе 25, 50, 100 мкг вызывает значительно более длительную бронходилатацию, чем сальбутамол, сохранявшуюся выше базального уровня на 20% в течение 12 часов. При этом существенного изменения ЧСС и тремора не выявлено (Pauwels et al.,1991).

Сальметерол в суточной дозе 200 мкг вызывал увеличение самого низ­ кого ночного PEF на 21% у более тяжелых больных против 16% по сравне­ нию с менее тяжелыми пациентами, получавших больше поддерживаю­ щей терапии (сальбутамол 200 мкг 4 раза в сутки и беклометазон 200 мкг 4 раза в сутки ингаляционно). При сравнительной оценке бронходилатации сальбутамол в дозе 200 мкг 4 раза в день признан эквивалентным сальметеролу в дозе 50 мкг 2 раза в день. Однако среднее значение PEF во время washout периода после курса сальметеролом было выше по сравнению с аналогичным периодом на фоне приема сальбутамола, что опровергает возможность синдрома рикошета после прекращения терапии сальмете­ ролом (Britton, 1991).

Механизм пролонгированного действия сальметерола изучен недоста­ точно. Известно, что его связь с бета-2-рецептором является обратимой, так как действие препарата легко нивелируется бета-блокером. Утилиза­ ция липофильной области рядом с бета-рецептором может привести к экстрарецепторному связыванию, которое локализует лекарство рядом с ре­ цептором. Кинетика действия сальметерола резко отличается от принци­ па связывания с рецептором сальбутамола или изопреналина. Медленное повышение его активности может быть объяснено трудностью связыва­ ния длинной гибкой молекулы с рецептором, в то время как очень мед­ ленный спад действия почти наверняка является результатом прочности связывания центра действия с рецептором. Доказательства в поддержку этой точки зрения были получены в эксперименте по связыванию бета-2- рецепторов.

Сальметерол прикреплялся как якорь к бета-2-рецепторному белку при взаимодействии его длинной неполярной части (N-замещенный атом) к неполярной области белка таким образом, что активная фенилэтанолами-

289

новая группа оставалась свободной для активации бета-2-рецептора. Об­ ласть рецепторного белка, с которой взаимодействует адреналин для обес­ печения своего эффекта, мала. Гибкость и колебания молекулы сальметерола дают возможность активному центру присоединяться и отсоединять­ ся от бета-2-рецептора, в то время как связь с бета-рецепторным белком сохраняется. Соталол устраняет релаксирующий эффект сальметерола за счет конкуренции с активным центром сальметерола за связь с рецепто­ ром. В отсутствии соталола сальметерол восстанаваливает свою активность (Johnson, 1993).

Изучение симпатомиметиков с коротким периодом действия показало, что длительность их защитного действия короче, чем их бронходилатирующий эффект. У больных астмой сальметерол в дозе 50 и 100 мкг дозоза­ висимо подавлял бронхоспазм, индуцированный метахолином в течение 12 часов, в то время как защитный эффект 200 мкг сальбутамола через 4 часа после ингаляции был сравним с эффектом плацебо. Установлено, что сальметерол в дозе 50 мкг 2 раза в день более эффективен при БА легкого течения, однако доза 100 мкг 2 раза в сутки более корректна при астме тя­ желого течения (Faurschou, 1991). Лучшим путем оптимизации терапии БА признана комбинация сальметерола ингаляционными глюкокортикостероидами. При этом достигается польза от поддерживающей терапии бронхолитиком и противовоспалительного действия препарата.

В экспериментах на животных показано, что противовоспалительный эффект сальметерола обусловлен ингибицией антиген-индуцированной аккумуляции эозинофилов, причем этот эффект был более выраженным после приема сальметерола в виде курса, чем после приема одной дозы. Подавление эффекта сальметерола пропранололом подтверждает, что этот процес реализуется через бета-2-рецепторы.

Существенным качественным отличием сальметерола является его бла­ гоприятное влияние на качество сна, впервые выявленное при использо­ вании его в терапии ночной астмы: он сокращает время поверхностного сна и удлиняет время глубокого сна. У больных БА уменьшена фаза мед­ ленного сна и увеличено время бессонницы и поверхностного сна по срав­ нению со здоровыми субъектами. Ни один из известных бронхолитиков, вызвавший редукцию ночного бронхоспазма, не продемонстрировал улуч­ шения качества сна (Douglas et al., 1991).

Ряд авторов отмечают, что сальметерол в суточной дозе 200 мкг вызывал большую бронходилатацию, чем 100 мкг, но не улучшал качество сна, так как это отмечалось при более низкой дозе. Этот факт не является случай­ ной находкой, поскольку он повторялся в разных группах обследованных. Обнаруженный феномен, видимо, объясняется тем, что большая доза имеет

290