3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

пероксисом способствует процессам образования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детергенты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.

При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количество мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к освобождению значительного количества активных кислородных радикалов, что способствует вторичному повреждению клеток. Применение [167] в этих условиях блокаторов образования мочевой кислоты, например, аллопуринола, облегчает течение травматического синдрома.

Повреждение митохондрий

Существуют классические крылатые фразы, известные каждому студенту-медику. В связи со своей общеизвестностью, их содержание служит большим подспорьем на экзаменах. Так например, даже при почти полном отсутствии знаний по цитологии, на банальный вопрос «Что такое митохондрии?» студент, как правило дает яркий и образный ответ: «Митохондрии — это энергетические станции клетки!».

Органоиды, о которых идет речь, замечательны во многих отношениях. Используя различные субстраты биологического окисления, митохондрии ведут окислительное фосфорилирование и вырабатывают АТФ. Это — заключительный этап катаболизма.

Катаболизм — трехступенчатый процесс, каждый из этапов приводит к освобождению определенной энергии, которая частично рассеивается в виде тепла сразу. Данная компонента носит название первично рассеянного тепла и непосредственно идет на нагрев тела и, следовательно, сразу входит в тепловые потери организма.

Первый, гидролитический этап катаболизма проходит в желудочно-кишечном тракте и в лизосомах без участия кислорода и освобождает до 1% всей энергии субстратов. Эта энергия

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

виде открытых кольцеобразных или цепочечных структур —

катенанов.

Сходными особенностями обладает энергетический обмен эмбриональных клеток, где также экспрессируются онкогены.

В нормальных условиях, попадая в митохондрии, ацетилкоэнзим А, скелет которого [168] состоит из атомов углерода, кислорода и водорода, теряет все свои водородные атомы в результате вовлечения в реакции цикла трикарбоновых кислот. Оставшиеся углерод и кислород формируют один из продуктов дыхания — СО2 Водородные атомы должны окислиться и сформировать второй продукт — воду.

Пространство между наружной и внутренней мембраной митохондрий представляет собой самый «кислый» отсек клетки из- за крайне высокой концентрации протонов. Внутренняя митохондриальная мембрана уникальна из-за высокого (до 75%) содержания гидрофобных белков и диглицерофосфатида кардиолипина. Она наиболее гидрофобна из всех мембран клетки — относительно непроницаема для гидрофильных веществ, анионов и катионов (за исключением кальция и, по некоторым данным, железа). Эта мембрана, пока она цела, непреодолима, в том числе, для катионов водорода, которые не могут форсировать ее иначе, как

спомощью специальных переносчиков. Но если протоны велики по размерам и гидрофильны, то электроны из состава атомов водорода

слегкостью форсируют внутримитохондриальную мембрану и попадают в дыхательную цепь — ансамбль окислительно- восстановительных ферментов, расположенных внутри митохондрий, открытых в 20-40-е годы нашего века (О. Варбург, 1931, А. Сент-Дьёрдьи, 1937).

Эти ферменты (HADH-дегидрогеназный комплекс, включающий флавопротеиновые дегидрогеназы и убихинон, цитохромный комплекс (в-cl), словно эстафетная команда, передают электроны друг другу, а в конце цепи цитохромоксидаза (цитохромы а-а3) снабжает лишним электроном кислород. Так как направленный поток заряженных частиц — это электричество, мы приходим к парадоксальному заключению, что тканевое дыхание в наших

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

фосфорилирование, вызывая эндогенную гипертермию, относительную гипоксию и энергодефицит. Таковы, например динитрофенол [169] и дициклогексилкарбодиимид. Первый производит своего рода «пробой» митохондриального конденсатора, так как, будучи липофильным соединением, встраивается во внутримитохондриальную мембрану и создает утечку протонов и снижение протонового градиента, а также подавляет эффект Пастера. Мишенью действия второго служит специальный протеолипид, входящий в состав F0-компонента АТФ-синтазы, Под воздействием этого токсина перенос протонов и синтез АТФ прекращаются. Фосфорилирующая активность митохондриальной АТФ-синтазы ингибируется также антибиотиком олигомицином.

Таким образом, часть энергии катаболизма запасается митохондриями в виде двух взаимопревращаемых форм — разности потенциалов (например, протонового потенциала внутренней митохондриальной мембраны) и макроэргических фосфатных связей. Эта энергия может передаваться, в частности, при фосфорилирующей активации тех или иных белков-участников метаболизма или при распространении потенциалов вдоль проводящих структур.

Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митохондриальных ферментов требует значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.

Данные органоиды способны накапливать и некоторые другие вещества, в частности, лецитин (в яйцеклетке) и токсины (в гепатоцитах и эпителии канальцев почек).

Затраты энергии, резервируемой митохондриями, необходимы клетке для поддержания жизнедеятельности, то есть выполнения всех видов полезной работы, а именно:

а) Механической — как это происходит при сокращении мышц или цитоскелета (А. В. Хилл, 1922)

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

клетки, ниже он будет рассмотрен детально. [170]

Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении аммиаком.

Нейтрализация аммиака в месте его максимального образования (нейронах) происходит путем связывания с кетокислотами и образования аминокислот и их амидов. Глутаминовая кислота и ее амид — глутамин транспортируются далее в печень, где аммиак переходит в мочевину, а α-кетоглутаровая кислота освобождается и рециркулирует. Нарушения выработки мочевины в печени приводят к связыванию аммиаком трикарбоновых кислот и прогрессирующей тканевой гипоксии ЦНС, которая проявляется комой.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны авитаминозами по витаминам В2, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь, железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.

Отравления мочевиной, фторотаном, сероводородом и сульфитами также протекают с ингибированием тканевого дыхания. Классический яд детективов — цианистый калий — эффективно блокирует систему цитохромов, вызывая картину острой тканевой гипоксии, прежде всего, в миокарде (что вызывает синдром стенокардии) и мозге (что проявляется потерей сознания и остановкой дыхания).

Активный гликолиз защищает клетку при гипоксии, оттягивая наступление фатального дефицита АТФ. Поэтому, когда коварные преступники используют для доставки цианидов в организм жертв сладости, это снижает эффективность яда. Хрестоматийным судебно-медицинским примером считается неудачная попытка заговорщиков отравить Г. А. Распутина с помощью сладких пирожных, содержавших цианистый калий.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Вслед за ним переносится фосфат и по осмотическому градиенту — вода. (Ю. А. Владимиров, 1994).

Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную гипоксию, как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться.

Таким образом, набухание митохондрий при глубокой гипоксии вносит существенный вклад в придание кислородному голоданию необратимого характера. Другая важная причина, делающая глубокую гипоксию необратимой, это эндогенный детергентный эффект, вызванный отсутствием утилизации жирных кислот в поврежденных митохондриях. Нарушение митохондриальной утилизации жирных кислот в кардиомиоцитах типично для дифтерийного миокардита. Кардиомиоциты при дифтерии претерпевают жировую трансформацию с накоплением в клетках липосом. Жировая трансформация миокарда при дифтерии — особая разновидность некробиоза. Она обусловлена действием дифтерийного экзотоксина, который блокирует функции карнитинового челнока, транспортирующего ацилы длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии. Вследствие этого в миокарде имеется энергодефицит, что проявляется задержкой его проводимости и снижением сократимости.

Неиспользованные ацилы жирных кислот оказывают мылоподобный эффект, способствуя разрушению клетки.

Освобождение кальция из поврежденных митохондрий также запускает механизмы дальнейшей деструкции клетки, поскольку избыток цитоплазматического кальция ускоряет и провоцирует апоптоз и некроз. Процесс некробиоза при гипоксии клетки рассматривается также далее, в специальном разделе. Важным агентом, повреждающим митохондрии, могут быть активные кислородные радикалы, образуемые при некоторых условиях в самих митохондриях. Они, в частности, способны блокировать

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/