3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

Рассмотрим классификацию патогенетических вариантов наследственных нарушений метаболизма (по Е. Л. Розенфельду, 1980).

В первую очередь, коснемся наследственных болезней, поражающих белки-ферменты см. рис. 25).

Рис. 25. Виды наследственных энзимопатий

Если мутация затрагивает структуру или скорость считывания гена, кодирующего пеп-тид каталитического участка фермента, то наиболее вероятным патогенетическим последствием будет снижение или утрата активности фермента. Если активность фермента падает более, чем на 50% это проявляется клинически в виде симптомов типа классического метаболического блока, описанного выше. Примером может служить болезнь Тея-Сакса, семейная амавротическая идиотия, носительство которой весьма распространено среди евреев-ашкенази (частота мутантного аллеля до 1/30). При этом заболевании дефект каталитического участка поражает фермент гексозаминидазу А, что наблюдается во всех тканях и ведет к накоплению в ряде клеток ганглиозида Gm2.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

сыворотке крови увеличено во много раз. Ферменты сохраняют свою активность и, следовательно, их активные центры не затронуты мутацией. Однако, повреждены их якорные участки, не содержащие нормального количества углеводных остатков. Углеводные остатки образуют на белковых молекулах, транспортируемых в клетке и между клетками специальный олигосахаридный адресный код, определяющий направление транспорта того или иного белка и скорость его захвата различными клетками и/или органоидами. При нарушении состава этих якорных участков лизосомы перестают узнавать и удерживать гидролазы и ферменты теряются. Дальнейшие метаболические расстройства зависят как от действия ферментов в несвойственном им месте, [140] так и от того, что субстраты этих энзимов, которые продолжают транспортироваться в лизосомы, не встречаются там с ферментами, не метаболизируются и формируют лизосомальные включения (откуда второе название этой болезни — Inclusion cell disease).

Не менее разнообразны и патогенные последствия мутаций генов распознающих белков (рис. 26).

Рис. 26. Виды наследственных рецепторопатий

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

никотинамиддинуклеотидфосфата — энергетического носителя, являющегося производным витамина РР, и формируется пеллагра, как и при авитаминозе по данному витамину.

При дибазикаминоацидурии (1/60000, относительно часто бывает у финнов и франкоканадцев) не реабсорбируются аргинин, орнитин и лизин. Камнеобразование для данного заболевания нехарактерно, но у больных развивается нарушение цикла мочевины, гипераммониемия и задержка роста.

Триптофанмальабсорбция характеризуется повышенным выделением индолов с мочой и калом, так как невсосавшийся триптофан становится добычей кишечных бактерий, что приводит к аутоинтоксикации. Наблюдается кальциноз почек.

При метионинмальабсорбции — дефицит метионина проявляется умственным отставанием, задержкой роста, отеками, приступами одышки и судорогами. Как правило, из-за нарушения образования меланина у больных светлые глаза и волосы.

Иногда дефект распознающего белка приводит к нарушению функций того или иного сывороточного переносчика. Именно к этой группе заболеваний относится болезнь Коновалова-Вильсона (1/30000) или гепатолентикулярная дегенерация. Первичный дефект при данной болезни касается 13 хромосомы и, по некоторым предположениям, состоит в мутации гена, кодирующего экскреторный переносчик меди, позволяющий печеночным клеткам выделять ее избыток в желчь.

Вследствие этого используется (или не синтезируется в достаточном количестве) церулоплазмин, переносящий медь из печеночного депо в ткани. Ведущие проявления заболевания связаны с постепенно формирующейся печеночной недостаточностью и некротическими изменениями в ЦНС, практически, по [142] типу эндогенного отравления тяжелыми металлами, так как избыток меди задерживается в поражаемых тканях.

В течение многих лет принято было выделять отдельно наследственные болезни, связанные с дефектами так называемых структурных белков. На наш взгляд, оправданно их причисление к

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ошибками в структуре генов ее субстрата. При этом наблюдаются различные типы наследования — так. 1-4 и 8 типы синдрома аутосомно-доминантны, 5 тип рецессивен и сцеплен с Х- хромосомой, 6 и 10 — аутосомно-рецессивны, а 7 тип имеет и аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный вариант.

Данный пример убеждает в относительности патогенетической классификации наследственных болезней — ведь при коллагенопатиях одни и те же клинические симптомы возникают и при дефекте распознающих белков (тип 3, 10) и при дефектах ферментов (тип 6). Практический вывод из существования генокопий — невозможность дать квалифицированную медико- генетическую консультацию на основании только клинико- лабораторной картины болезни у пробанда и безусловная необходимость генеалогического исследования.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рассмотрим это на конкретных примерах. Выше уже шла речь о системе эксцизионной репарации пиримидиновых димеров и однонитевых разрывов ДНК и о потенциальных опасностях, связанных с ее несовершенной работой.

К этому можно добавить, что эндонуклеазы, играющие важную роль в работе репаразной системы, при определенных условиях могут обеспечить начало апоптоза — запрограммированной гибели поврежденной клетки с фрагментацией ее ДНК. Более того, подобный «вызов огня на себя» для устранения повреждения вместе с клеткой, которая его несет, по-видимому, является достаточно характерным результатом повреждения ядра, так как очень многие повреждающие агенты индуцируют апоптоз клеток-мишеней, а конституциональный элемент системы препарирования мутаций — ген р53, упоминавшийся выше, как «замораживатель» митотического цикла поврежденных клеток в G1-фазе, известен также как ген-индуктор апоптоза.

Достаточно типичным биохимическим последствием повреждения хроматина служит усиление метилирования и АДФ- рибозилирования ДНК и ядерных белков.

Известно, что в хроматине активные гены менее метилированы, поэтому первая из данных биохимических реакций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неэкстренных» текущих клеточных программ, которые на период острой адаптации к повреждению архивируются.

Что же касается роли и последствий усиления поли-АДФ- рибозилирования, то эта сторона ядерного ответа на повреждение может весьма драматически влиять на судьбу поврежденной клетки. В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли- АДФ-рибозилполимераза (ПАРП). Фермент превращает остатки НАД в поли-АДФ-рибозу и вызывает сшивку белков хроматина через поли-АДФ-рибозильные мостики. Данный [144] механизм является универсальным для всех живых клеток. Он направлен прежде всего на закрепление концов разорванной хроматиновой нити и, фактически, участвует в работе репаразной системы, склеивая разрывы, препятствуя транскрипции поврежденной ДНК и,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/