3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

Работа каждой из этих генетических систем сочетает защитные и вторичные повреждающие эффекты, иллюстрируя концепцию биологической погрешимости. [145]

Белки теплового шока

Белки теплового шока (БТШ) — многофункциональные клеточные регуляторы, унаследованные нами, вероятно, от первых прокариотических клеток. По крайней мере, их структура консервативна, а их функции делают эти молекулы непременными участниками ответа на повреждение у различных клеток — от бактериальных до человеческих.

Впервые они были обнаружены в клетках дрозофил, подвергавшихся тепловому воздействию. Это, однако, не означает, что экспрессия данных белков специфична только для тепловой травмы, напротив, она может быть индуцирована различными воздействиями воспаление, инфекция, гипоксия, химические повреждения клеток тяжелыми металлами, мочевиной, перекисью водорода, мышьяком и этиловым спиртом).

Вместе с тем, повышенная экспрессия БТШ увеличивает и температурную устойчивость клеток, поэтому их название не случайно.

Считается, что БТШ могут представлять собой систему белковых клеточных детергентов и регуляторов ограниченного протеолиза. В этом качестве они способны поддерживать нативную конформацию синтезируемых в клетке белков, предохранять их от денатурации и солюбилизировать белки, которые при клеточном стрессе утрачивают свою растворимость, либо способствовать протеолизу денатурированных белков.

БТШ синтезируются в небольших количествах и в норме и могут, в частности, принимать участие в регуляции клеточной пролиферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе. Пусковым сигналом для экспрессии повышенных количеств БТШ служит, по-видимому, протеолиз некоего сигнального фактора теплового шока. Продукты этого протеолиза или сам

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

БТШ 70 кДа считается центральным звеном во всей системе белков теплового шока. Его и близкие к нему по массе БТШ называют шаперонины — от английского «shape» — форма, так как они осуществляют поддержание нативной конформации белков

исопровождают белковые молекулы после трансляции в различные отсеки клетки и к месту образования макромолекулярных комплексов. Эта функция «молекулярных шин» или солюбилизаторов энергозависима и предохраняет белки цитоплазмы

иядра от агрегации и денатурации, которая является неотъемлемой частью необратимого повреждения клеток. [146]

Продукты ограниченного протеолиза самого БТШ-70 могут служить молекулярными сигналами для экспрессии других БТШ.

При повреждении клетки синтезируемый БТШ-70 мигрирует в ядро и связывается с хроматином и ядрышком, взаимодействуя с топоизомеразой и гистонами. Предполагается, что это необходимо для предохранения от мутаций и обеспечивает условия для работы репаразной системы (либо через влияние на протеолиз белков хроматина, либо через восстановление конденсированного состояния хроматина).

В цитоплазме белки, близкие к БТШ-70, индуцируются при повреждении клетки и взаимодействуют с микротрубочками и микрофиламентами, вероятно, стабилизируя цитоскелет и увеличивая устойчивость клеток к механическому повреждению, денатурации и агрегации цитоплазматических белков. Агрегация элементов цитоскелета, в частности, прекератиновых промежуточных филаментов, является характерным неспецифическим компонентом повреждения клеток, а указанные агрегаты входят в состав вещества, образуемого в поврежденной клетке и известного в патологической анатомии как «алкогольный гиалин», так как оно впервые было описано Меллори в виде особых телец в поврежденных гепатоцитах алкоголиков. По-видимому, с возрастом способность некоторых клеток, в частности, адренокортикоцитов, генерировать БТШ- 70, снижается, и это считают одним из возможных механизмов клеточного старения

(М. Дж. Блейк и др., 1991).

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

образом, БТШ — элементы наиболее древних, неспецифических механизмов клеточной реактивности, БТШ способны оказывать цитопротекторное действие при повреждении, предохраняя клетку и от апоптоза и, в определенной степени, на ранних стадиях, до развития тяжелой гипоксии — также и от некроза.

Первичная структура БТШ на 50-60% идентична у бактерий и человека, иммунный ответ [147] на БТШ микробов и паразитов, особенно, на иммунодоминантные БТШ-70, 65, 90, 10, запускает у человека перекрестный аутоаллергический процесс. Умеренный аутоиммунитет к БТШ-65 физиологичен, но его усиление может привести к развитию артрита и диабета И. Кохен, 1991; В. Ван Иден, 1990; Т. Шинник, 1991).

Весьма фундаментальным значением обладает, на наш взгляд, тот факт, что работа системы БТШ способна как предохранять клетки от преждевременной запрограммированной гибели (БТШ- 70), так и индуцировать ее убиквитины). Повреждение способно индуцировать программы, устраняющие сами поврежденные клетки.

Немедленные гены предранней реакции

При повреждении клеток различных органов и тканей, вне зависимости от причин этого повреждения, происходит очень быстрая неспецифическая активация ряда генов (c-fos, c-un, c-myc и nur77), которые были условно объединены под названием

«немедленные гены предранней реакции» (НГПР).

Считается, что НГПР способны активировать клеточную пролиферацию, в том случае, если их считывание в клетках происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов. Эти ростовые сигналы обеспечиваются тканеспецифическими факторами роста и обуславливают высокую активность ядерного фермента орнитиндекарбоксилазы и достаточные для клеточной пролиферации количества полиаминов — спермина и спермидина. Таким образом, работа НГПР может рассматриваться, как подготовка к репаративным процессам при повреждении тканей.

Вместе с тем, продукты тех же самых НГПР могут запустить

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

дифференцированных клетках их активность подавлена и усиливается при повреждении. В тканях с очень коротким сроком жизни клеток (эпидермис) ген c-fos экспрессировав постоянно.

В нейронах c-fos, с одной стороны, считается геном смерти, срабатывающим при апоптозе [148] нейронов в результате ишемических или дегенеративно-дистрофических заболеваний ЦНС, а, с другой стороны — участвует во внутриклеточном опосредовании действия фактора роста нервов (Р. Леви- Монтальчини, 1986).

Такая биполярность эффектов, принадлежащих к сфере действия одной и той же регуляторной системы необъяснима, если придерживаться простой двоичной логики и разделять полом и защиту, как это делается в рамках доктрины монокаузализма. Непонятно, как совместить это с механическим постулатом, гласящим, что нажатие на одну и ту же кнопку должно давать один и тот же эффект. И здесь хочется напомнить читателю о фундаментальном принципе химической биорегуляции—принципе пермиссивности биологических эффектов регуляторов, открытом за 60 лет до описания НГПР блестящим отечественным патофизиологом Л. Р. Перельманом (ЛПМИ).

Он обнаружил, что последствия паратиреоидэктомии у животных принципиально отличаются в зависимости от того, на каком гормональном фоне она проводится. Обычно паратиреоидэктомия ведет из-за дефицита паратгормона к гипокальциемии и судорогам, что известно в патофизиологии, как

«паратиреопривная тетания». Однако, предварительная экстирпация семенников предотвращает судороги, вызванные паратиреоидэктомией, даже, несмотря на низкий уровень кальция.

Следовательно, одни химические сигналы могут изменять характер и результаты ответа клеток на другие, даже не обращаясь при этом к тем же самым клеточным рецепторам — через иные звенья метаболизма.

Пермиссивный принцип делает связи между сигналом и ответной реакцией неоднозначными, а саму химическую регуляцию клеток — ансамблевой, непохожей на простое последовательное нажатие

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

пермиссивного фона, создаваемого концентрацией других регуляторов роста и апоптоза.

Ген р53 — важный участник гибели клеток, обусловленной радиацией и химическими [149] мутагенами. Это означает, что клеточная гибель в подобных ситуациях не может рассматриваться как чистая модель «полома», поскольку содержит элементы запрограммированной и защитной, для организма в целом, гибели.

Белок третьей полосы (антиген стареющих клеток)

Рассматривая проблему наиболее общих, неспецифических изменений в экспрессии генов, вызываемых повреждением клетки, нельзя обойти стороной представления об антигене-маркере стареющих и поврежденных клеток.

В начале 80-х годов Маргарет Кей и соавторы обнаружили, что один из белков поверхностной мембраны красных кровяных телец, движущийся при электрофорезе в составе третьей полосы и выполняющий функции ионного канала, практически отсутствует или скрыт поверхностными гликопротеидами мембраны в молодых клетках и, наоборот, активно экспрессируется в мембране старых и поврежденных эритроцитов.

Впоследствии оказалось, что данная молекула является маркером, появляющимся на мембране после истечения онтогенетически отпущенного эритроцитам срока в 100 дней — то есть, в буквальном смысле, опознавательным знаком стареющих клеток (рис. 28).

Позднее и в других клеточных пулах — у стареющих тромбоцитов, лейкоцитов, а затем и у клеток некостномозгового происхождения — например, в клетках легкого и кожи, был обнаружен тот же маркер. Таким образом, данному белку была отведена роль нетканеспецифического знака, связанного с терминацией жизненного цикла клеток.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/