3 курс / Патологическая физиология / Основы общей патологии

Последствия повреждения внутриклеточных мембран

Большая часть внутриклеточных мембран принадлежит к эндоплазматическому реткулюму. А. Д. Адо (1985) указывает на его обязательное участие в процессах клеточного повреждения. Различные факторы, включая отравления алкоголем, ДДТ, четыреххлористым углеродом, инфекцию, ионизирующее излучение, гипоксию вызывают набухание ретикулюма, изменение его конфигурации появление крупных вакуолей и петель или распад на мелкие гранулы. Например, при отравлении тротилом мембраны шероховатого эндоплазматического ретикулюма (ШЭР) в клетках печени приобретают вид характерных завитков.

При повреждении клеток в результате действия многих различных причин наступает такое типовое последствие, как отсоединение рибосом от мембран ШЭР. Теоретически, подобные изменения могут трактоваться, как защитные: в аварийной ситуаций клетка сокращает экспорт белка и стремится направить максимум белков на внутренние нужды. Но на деле это является одним из проявлений формирующегося в поврежденной клетке энергодефицита: фиксация рибосом к мембранам ШЭР, происходящая при участии белка рибофорина, является энергозависимым процессом.

Поэтому, дезорганизация ШЭР оборачивается для клетки серьезными нарушениями.

Транспорт вновь образованных белков нарушается и избыток их оказывается в цитоплазме, где они денатурируются по мере нарастания клеточной гипоксии и ацидоза и формируют картину «мутного набухания» или начальные стадии так называемой

«зернистой дистрофии».

При повреждении клетки не остается в стороне от процесса и гладкий эндоплазматический ретикулюм (ГЭР).

Мембраны ГЭР являются отсеком клетки, содержащим систему мощных оксидаз со смешанной функцией. Эти ферменты содержат цитохром Р450 и являются железозависимыми. Они

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

частично описанных выше (блокирование цикла Кребса — см. раздел «Патология рецепции»).

При образовании окиси азота формируются, в качестве сопутствующих продуктов, свободные кислородные радикалы. Они способны причинять вторичные повреждения клеточным мембранам, нуклеиновым кислотам и другим компонентам клеток.

Так, при отравлении четыреххлористым углеродом оксидазные системы ГЭР вырабатывают стабильные альдегиды жирных кислот, повреждающие клеточные мембраны. Нейтрализация парацетомола Р450-зависимыми оксидазами гепатоцитов ведет к появлению эпоксидных и эноксидных соединений, обладающих мутагенной активностью. При небольшой скорости процессов емкость клеточных антиоксидантных систем, например, глутатиона, достаточна для нейтрализации потенциально опасных радикалов. Но массированный эффект может привести к вторичным повреждениям, происходящим вследствие самой работы защитной системы оксидаз со смешанной функцией.

Таким образом, и для эндоплазматического ретикулюма граница между защитным и патогенным результатом типового ответа на повреждение оказывается относительной. Основные звенья патогенеза повреждения внутриклеточных мембран представлены на рис. 32.

Рис. 32. Последствия повреждения эндоплазматического ретикулума.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

болезней (см. выше характеристику муколипидоза 2 типа), именно неверная адресовка комплексом Гольджи готовых молекул гликозилированного фермента ведет к наследственному заболеванию. Наследственный аутосомно-рецессивный дефект маннозидазы приводит к маннозидозу — заболеванию, характеризующемуся нарушением отщепления маннозилов от белков в комплексе Гольджи. При этом происходит лизосомальное накопление олигосахаридов, что ведет к задержке психомоторного развития детей и дисплазии скелета, сопровождаемой помутнением прозрачных сред глаза, гепатеспленомегалией и патологической зернистостью нейтрофилов и лимфоцитов. Другой фермент комплекса Гольджи — ацетилглюкозаминтрансфераза — поражается при мукополисахаридозе 3C (болезнь Санфилиппо С), имеющей тот же тип наследования и сходную с маннозидозом симптоматику. Лизосомные болезни подробнее охарактеризованы в отдельном разделе ниже.

Возможны и приобретенные нарушения работы «центрального клеточного вокзала». [164] Так, при везикулярном стоматите, его вирус, белок G которого обладает соответствующей маркировкой, «оккупирует» пластинчатый комплекс инфицированной клетки, заполняя его и нарушая транспорт других клеточных продуктов.

Не исключено нарушение процессов гликозилирования в аппарате Гольджи и при выраженной хронической гипергликемии, что может участвовать в патогенезе диабетических ангиопатий, в частности, способствуя отмечаемой задержке катаболизма мукополисахаридов и липопротеидов у таких больных.

При коллагенозах (а в низких титрах — и у здоровых индивидов) описаны аутоантитела к антигенам комплекса Гольджи.

Повреждение лизосом и пероксисом

Роль лизосом и пероксисом в механизмах повреждения клетки трудно переоценить. В 1892 году И. И. Мечников прозорливо заметил, что: «Primum movens воспалительной реакции есть пищеварительное действие протоплазмы, проявляемое относительно вредного деятеля» — и, фактически, предугадал открытие лизосом.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Ведущую роль в деструкции лизосом играет так называемый

эндогенный детергентный эффект (см. ниже).

Еще основатель учения о некробиозе Д. С. Насонов отмечал, что при начальных степенях повреждения клеток краситель нейтраль- рот локализуется в них компактно, в виде гранул, а при глубоком повреждении — распределяется по цитоплазме диффузно.

В последующем было выяснено, что нейтральрот, как и многие слабые основания, избирательно накапливается в лизосомах в связи с кислой реакцией их содержимого, создавая впечатление «гранул». Диффузное его распределение соответствует этапу нарушения целостности лизосом.

Многие слабоосновные соединения избирательно накапливаются в лизосомах благодаря сходному феномену, названному А. А. Покровским [165] и В. А. Тутельяном «эффектом протонной ловушки».

Часть из них ингибирует лизосомальные ферменты. С этим связан противовоспалительный и противомалярийный эффект хлорамина и противоязвенное действие коррагинана.

Стабилизатором лизосомальных мембран служит антибиотик фосфамицин, в связи с чем он даже применяется для купирования нефротоксического действия других антибиотиков.

Некоторые лизосомотропные соединения дестабилизируют мембраны этих органелл и являются настоящими

лизосомомембранотоксинами (термин введен Покровским и Тутепьяном). Их действие вызывает аутолиз и некроз клеток. Выработкой подобных токсинов отличаются некоторые грибки.

Желтый аспергилл (Aspergillus flavus) производит так называемые афлотоксины, соединения фурокумариновой природы. Отравление афлотоксином приводит к массивному некрозу печени и острой печеночной недостаточности. Механизм действия афлотоксина связан с резкой дестабилизацией этим ядом лизосомальных мембран в клетках печени и аутолизом гепатоцитов. Помимо этого, он нарушает транскрипцию и является

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

фазы фагоцитоза. Примером может служить возбудитель коклюша

— бордетелла. Инфекции, вызванные такими возбудителями могут, подобно коклюшу, иметь затяжное течение или дают поздние рецидивы. Так, описаны рецидивы сыпного тифа через 50 и более лет после заболевания, в форме так называемой болезни Брилля, вызываемые активизацией риккетсий, персистировавших в макрофагах. Авторы Наблюдали случай болезни Брилля у пожилого пациента, который юношей — красноармейцем перенес сыпной тиф, сражаясь в Первой конной армии. Через пятьдесят лет с лишним повторились не только основные соматические симптомы болезни — даже содержание бредовых видений возвращало комсомольца двадцатых годов в эпоху Гражданской войны. [166]

Многие неорганические объекты фагоцитоза могут представлять для клетки бомбу замедленного действия, так как, попадая в лизосомы, не перевариваются, но могут сами разрушать эти органоиды изнутри. Таковы, например, двуокиси кремния и титана, алмазная пыль. Разрушая альвеолярные макрофаги, эти агенты способны запустить в легких хроническое воспаление с исходом в фиброз, что наблюдается при силикозе и близких к нему профессиональных заболеваниях.

Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не завершили фагоцитоз, создает условия для развития гиперергических реакций замедленного типа и формирования гранулем (см. ниже раздел «Аллергия»). Поэтому многие подобные инфекции (туберкулез, бруцеллез, сифилис) сопровождаются гранулематозным воспалением. Показано, что лизосомальные антигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу.

При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения.

К лизосомальным болезням относятся болезни накопления

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/