6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Геронтология_in_polemico_Мушкабаров_Н_Н_

410

этого как-то недостаточно.

4. Нетрудно придумать ещё что-нибудь...

а) I. Точно с таким же основанием можно утверждать, например, что БВ (биоло-

гический возраст) определяется количеством кислорода, поглощённого митохондрия-

ми: чем больше поглощено, тем больше израсходовано некоего митохондриального ресурса (лимита).

II. Для аргументации можно и Рубнера (см. п. 1.4.4.2) к делу подключить.

б) Но оказалось бы, что эту замечательную теорию портят какие-то многочисленные факты. Но теория-то – красивая! Она в основе своей очень разумна!

в) I. Отсюда «естественно» считать, что дело не в митохондриях (они же обновляются!), а в некоторых ещё неведомых редухондриях – мельчайших частицах, производимых митохондриями.

II. Они тоже поглощают кислород, но не обновляются, и потому уж точно служат мерилом БВ.

г) I. Кто скажет, что это хуже или менее правдоподобно, чем редумерная теория А.Оловникова?!

II. Наоборот, это очень даже в русле представлений акад. В.П. Скулачёва, который в митохондриях видит основной субстрат старения клетки. Да и г. А.Бойко подтягивается к тем же взглядам, как я уже упоминал в п. 2.5.2.6.

III. Вот подсказываю и тому, и другому: ищите редухондрии!

3.1.3.3. Метаморфоз теории

Но при вчитывании и вдумывании в новую теорию А.М. Оловникова замечаешь, что, несмотря на прежний идейный арсенал, во взглядах автора на старение произошли произошли всё же и некие принципиальные изменения.

1. Учёт и постмитотических клеток.

Так, как я уже упомянул, теперь он берёт во внимание не только делящиеся, но и постмитотические клетки – в первую очередь, клетки мозга.

а) Редумеры митотических клеток он называет принтомерами: они теряют «билетики», как и теломеры, в отсутствие теломеразы (или какого-то аналогичного фермента) при каждой репликации, т.е. в каждом митотическом цикле.

б) А редумеры неделящихся клеток он назвал хрономерами: они теряют билетики то ли вообще при каждом акте их транскрипции, то ли лишь при чрезмерно интенсивной транскрипции.

И далее и принтомеры, и хрономеры уносятся фантазией автора в иные сферы.

2. Теломераза больше ни за что не отвечает?

а) Принтомеры становятся ответственными не за старение, а за пространственный морфогенез в ходе эмбрионального развития.

(Подробности опускаю, но они, с моей точки зрения, мало что объясняют в эмбриогенезе.)

б) При этом укорочение принтомер при делениях клеток, которое, по исходной заявке, должно иметь место, похоже, уже не имеет влияния ни на эмбриогенез, ни на старение организма.

в) Так что концевая недорепликация ДНК как-то незаметно исчезла из причин старения целостного организма.

г) I. И теломераза, выходит, к старению уже не имеет прямого отношения (о чём я и говорил, начиная с 1998 года).

II. А если что и можно с нею связать, точнее, с её отсутствием (и то на уровне не теломер, а гипотетических принтомер), – так это прекращение делений клеток в культуре по достижении лимита Хейфлика.

412

гов назад. Т.е. остаётся, в конце концов, в той же области наивной фантастики.

2. Шаги вперёд: это

а) отказ от идеи, что всё старение сводится к укорочению теломер и лимиту Хейфлика;

б) введение в рассмотрение постмитотических клеток, в) обращение не к абстрактным клеткам (как это принято у обычных биологов),

а к клеткам конкретных органов – правда, всего лишь одного – мозга (как это бывает у раздвинувших границы своего мира наиболее продвинутых биологов).

3. Шаги назад.

Каждый из этих шагов противоположен соответствующему шагу вперёд.

а) Первый шаг.

I. Отказавшись от «услуг» теломеразы, А.М. Оловников вновь свёл причину старения к лимитированному по числу отщеплению «билетиков» от ДНК.

II. Заметим к тому же, что речь идёт об укорочении только копий генов, оригиналы же сохраняются во всей своей целостности. И тем не менее, эти оригиналы, несмотря ни на что, остаются впредь неактивными. Зачем, непонятно.

III. Но наличие жёсткой и отчасти бессмысленной программы старения в конструкции А.М.Оловникова неоспоримо.

б) Второй шаг. Приняв во внимание старение постмитотических клеток, эта конструкция стала теперь игнорировать старение интенсивно делящихся клеток. Что, в свете содержания главы 2.6 настоящей книги, так же неверно, как и учитывать лишь митотические клетки.

в) I. Наконец, третий шаг всё в том же, обратном, направлении, сделан тогда, когда, пренебрегая старением остальных частей мозга – в т.ч. коры больших полушарий, подкорковых ядер и т.д., – А.Оловников объявил, что игла жизни (или смерти?) спрятана исключительно в гипоталамусе.

II. Да, об этом сказал ещё уважаемый всеми В.М.Дильман (на стыке 60–70-х годов прошлого века), но его теория гораздо больше красива, чем верна.

III. Во всяком случае, чтобы поверить в то, что программа старения всего организма реализуется через одну реакцию одной части одного органа, нужны очень серьёзные доказательства.

Их нет.

4. Прогулки с Вейсманом.

И все эти шаги (вперёд, назад) совершаются рука об руку с Вейсманом.

а) Мы уже знаем, что Оловников, как сугубо правоверный вейсманист, исходит из запрограммированности старения.

б) В своей статье он сообщает ещё два классических тезиса:

-существуют нестареющие виды организмов и линии клеток,

-к числу последних относятся линии половых клеток, и никакой мейоз им в этом (поддержании жизнеспособности) ничем не помогает.

в) Это А.М.Оловникову совершенно очевидно, так что он не затрудняется поисками каких-то аргументов.

5. Резюме.

Завершая обсуждение воззрений А.М.Оловникова, свою итоговую оценку его вклада в науку я бы выразил так. Будь моя воля, я бы присудил ему две премии:

-Нобелевскую – за проницательность и прозорливость при анализе механизма репликации ДНК

-и Антинобелевскую – по совокупности теломерной и редумерной теорий, за упорное насаждение ограниченного, примитивного взгляда на процесс старения.

413

Глава 3.2

Оматематическом моделировании

вгеронтологии

3.2.1.ОБЩИЕ ВПЕЧАТЛЕНИЯ

1.Предмет рассмотрения.

а) Приступаю к выполнению ещё одного старого, но, практически, не анонсированного выше замысла – краткому обзору книги с весьма интригующим названием:

«Геронтология in silico: становление новой дисциплины» – и подзаголовком:

«Математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты».

б) Книга издана в 2007 г. (см. ссылку 19) и представляет собой солидный по объёму (свыше 500 большеформатных страниц) сборник статей, тематика которых (за исключением двух весьма содержательных вводных сообщений) прекрасно отражена приведённым подзаголовком.

в) I. Фигурирующий в основном названии термин «in silico» (буквально: «в кремнии») указывает на широкое применение компьютеров при современном математическом моделировании.

II. Собственно, как я уже говорил в предисловии, по аналогии с данным термином я ввёл и другой – «in polemico» – для обозначения своей книги.

2. Об авторах.

а) У обсуждаемого сборника – 13 авторов; из них четыре выступают также в качестве редакторов: Г.И. Марчук, В.Н. Анисимов, А.А. Романюха и А.И. Яшин.

б) Любопытен состав авторов: это доктора и кандидаты физико-математических (6 авторов), технических (3), биологических (3) и медицинских (1) наук.

3. Подводные камни.

а) Вовсе не хочу сказать, что эта «бирочка» (название степени, да и само её наличие) фатально определяет возможности учёного.

б) Но существует закономерность:

-«небиологи» обычно с большой доверчивостью относятся к экспериментальным результатам биологов и любят продемонстрировать, что, к примеру, тоже слышали про митохондрии, про теломеразу или даже о чём-то ещё;

-биологи же с аналогичной доверчивостью (смешанной, правда, со страхом) воспринимают заумные, с их точки зрения, выкладки физиков, математиков и «технарей», касающиеся биологических проблем.

в) На таком же «взаимном доверии» основано (о чём упоминалось в п. 2.1.2.3) первое начало термодинамики: как шутят, теоретики считают, что это экспериментальный факт, а экспериментаторы, – что это математическая теорема.

г) Короче говоря, иногда пуще китайской пытки – слушать рассуждения физиков на биологические (медицинские) темы и, соответственно, наоборот (что, вообще-то, бывает гораздо реже, но бывает).

4. Общие впечатления: первые два из них.

а) Впечатление первое. К счастью, «Геронтология in silico» не принадлежит к такого рода примерам, т.е. не содержит никаких нелепостей и сумасшествий.

Более того, математическим выкладкам в ней обычно предшествуют достаточно грамотные (а иногда – просто замечательные) обзоры биологической проблемы, к которой относятся эти выкладки.

б) Впечатление второе.

I. В основе практически всех расчётов – экспериментальные данные, но, как правило, не собственные, а обнаруженные в литературе.

414

II. В этом, конечно, ничего плохого нет. Но нередко получается так, что сложная математическая модель строится, подгоняется, обрастает множеством графиков, цифр и комментариев – и всё это на материале какой-нибудь одной (из тысяч!) мутантной линии мух, причём, мутантных по гену, к анализируемой проблеме часто не относящемуся.

III. Я это к тому, что авторы математических моделей оказываются добровольными заложниками не всегда состоятельной экспериментальной «матрицы».

Получается моделирование ради самогó моделирования.

IV.

именно данной линии мух. Я это вполне допускаю, так что не изрекаю истины, а делюсь лишь своими впечатлениями – безусловно, спорными.

5. Ещё пара общих впечатлений.

а) Впечатление третье. I. Так вот, ещё я испытал изрядное разочарование: на обширном пространстве книги мне как-то не удалось встретить ни неожиданного полёта мысли, ни неординарных результатов.

II. Математические построения

-либо проводились так, чтобы получался заведомо известный или просто очевидный результат,

-либо заканчивались оценкой множества частных параметров – с туманной интерпретацией и, в общем, малоинтересных.

б) Впечатление четвёртое.

I. Разумеется, такие построения тоже необходимы. Но в названии книги говорится о становлении новой дисциплины – геронтологии in silico.

II. А дисциплины должны обладать

-собственными идеями (например, парадигмами),

-собственными методами исследования

-и весомым багажом собственной информации.

III. Из этой триады в данном случае налицо имеется лишь один компонент – второй.

И, в силу отсутствия остальных двух, говорить о новой дисциплине – пусть да-

же ещё на стадии формирования – это вводить себя и других в заблуждение.

Таков мой чисто субъективный взгляд на данный вопрос.

6. Предстоящее.

а) А теперь попробую конкретизировать вышесказанное. Конечно, я не буду пересказывать содержание всех 15 объёмных статей-глав сборника «Геронтолгия in silico».

Но, рассмотрев некоторые из них, попытаюсь всё же дать читателю представление об общем круге методов и задач, которые, соответственно, используются и решаются в геронтологии при математическом моделировании.

б) При этом, к сожалению, без формул не обойтись, хотя я и буду стараться делать акцент на качественную сторону количественных выкладок.

7. Предыдущее.

а) Вообще говоря, в предыдущем изложении мы уже сталкивались с примерами математического моделирования:

-во-первых, в рамках «доморощенной» элементарной системы формализован-

ного описания старения (ЭСФОС), предложенной мною в главах 1.4 и 1.5;

-во-вторых, при рассмотрении статистики смертности в главе 1.6

-и, в-третьих, в ряде других глав, где в тех или иных целях мы «набрасывали» и анализировали достаточно простые модели соответствующих процессов (последние примеры – модель делений ГСК в пп. 2.6.5.3–2.6.5.5, модель укорочения теломер в п.

416

В заключении статьи они пишут:

«...Считается, что старение – неизбежный процесс и что нестареющих организмов нет и быть не может. Это не так. Нестареющие организмы не противоречат законам природы и известны как среди одноклеточных организмов (амёбы, парамеции и др.), так и среди многоклеточных существ (гидры, планарии и т.п.).»

в) Как видит читатель, куда ни кинь взор, – он непременно упирается в центральный вопрос геронтологии: универсально ли старение или нет? – Вопрос, который красной нитью, живым нервом, становым хребтом проходит через всё содержание моей книги.

г) Итак, чтó авторы статьи хотели показать своей работой?

I. То, что нестареющие организмы существуют? – Нет, результат об этом не го-

ворит.

II. То, что, в принципе, такие организмы могут существовать? – И это не доказывалось.

4. Так что же доказывалось? А доказывались два других утверждения.

а) I. То, что, если подобные организмы существуют, в неблагоприятных условиях они тоже будут погибать. Но это очевидно без всяких моделей.

II. И доказывалось, что возможна ситуация, когда гибель таких популяций будет происходить

- не по кинетике реакций первого порядка (экспоненциальная убыль «реагента»,

здесь – количества особей):

как «полагается» для нестареющих организмов (см. А-вариант на рис. 1.7 и в пп.

1.6.2.1-1.6.2.2), - а по кинетике Гомперца (экспоненциальный рост силы смертности):

которая присуща, как известно, стареющим организмам.

б) Тезис II менее очевиден, чем тезис I, однако, по крайней мере, в качественной своей части (т.е. в том, что рост силы смертности возможен и в популяции потенциально нестареющих особей), этот тезис тоже справедлив.

Об этом я говорил и сам (в п. 1.6.3.1), о чём чуть выше уже напоминал.

5. Но, кажется, доказательство не состоялось.

а) Тем не менее, с моей точки зрения, доказательство не состоялось:

I. предложенная модель в исходном своём виде представляется чересчур аб-

страгированной и неестественной;

II. в дальнейшем своём развитии она противоречит себе изначальной;

III. по результатам её анализа авторами делается неверный (по моему небезгрешному мнению) вывод о том, при каких именно условиях смертность в популяции «нестареющих» особей (таких, как они определены изначально) будет вообще возрастать (хотя бы и не «по Гомперцу»).

б) Я полагаю, читателя этот критический запал вполне заинтересовал, и он с нетерпением ждёт непосредственного знакомства с объектом критики.

Предуведомлю только ещё, что изложение авторами созданной ими модели можно разбить на 3 этапа.

3.2.2.2.Описание и критика модели. Первый этап

1.Флуктуации, создающие давление среды.

а) На первом этапе особи популяции рассматриваются как нестареющие, но

417

находящиеся под неким давлением среды Р, которое

-отражает совокупность всех внешних условий (авторы не поясняют, каких именно, но, видимо, среди них – температура, влажность, доступность пищи, опасности со стороны хищников и т.д.).

б) Причём, влияние этих условий имеет характер флуктуаций (стрессов),

-действующих с постоянной частотой К (сколько-то раз в сутки, в месяц, в год)

-и образующих по своей величине т.н. γ-распределение ( в простейшем его ви-

де):

где F(Р) – плотность вероятности, а Рmod – наиболее вероятная величина флуктуации (положение максимума распределения).

в) Важный момент: на этом этапе предполагается, что флуктуации действуют по принципу «всё или ничего»:

-флуктуации, которые больше некоего уровня Рlim, (в статье он обозначен через Rmax, но это не меняет сути дела), так вот, флуктуации, равные Рlim и выше, смертельны;

-флуктуации меньшей величины не оказывают на животных никакого влияния.

2. Пояснения и добавления к первому этапу.

а) В отличие от авторов статьи, я привожу график заявленного распределения

пущений авторы модели завершают первый этап её создания формулой для силы (или интенсивности?) смертности:

II. Здесь учтено, что К – частота флуктуаций, т.е. количество флуктуаций в сутки (месяц, год), а интеграл – доля среди них флуктуаций со смертельной амплитудой.

б) Вычисление интеграла от функций вида y = x·e–x, к которым относится функция F(P) (3.6), – осуществляется очень просто, и я его для подтверждения формулы (3.7) не привожу.

4. Дополнительные неявные допущения.

418

Нетрудно убедиться, что, помимо уже сформулированных допущений, формула (3.7) неявно предполагает ещё, как минимум, два – и весьма важных.

а) I. Первое состоит в том, что каждая флуктуация обязательно взаимодействует с одной из особей популяции (причём, именно с одной!), вызывая или не вызывая смертельный эффект.

II. Это, конечно, весьма натянуто (как и вся конструкция с флуктуациями), но главная слабость – в последующем.

б) Второе не заявленное, но очевидно сделанное, допущение состоит в том, что смертельными считаются чрезмерные отклонения флуктуаций только в правой части распределения. Это следует из пределов интегрирования в (8.7) – от Рlim до ∞.

5. Отсутствие зависимости от времени.

а) Итак, совокупность всех этих явных и неявных допущений приводит к формуле (3.7), и определяемая ею сила смертности от времени не зависит. – Что, в общем, и характерно при постоянстве внешних условий для нестареющих особей.

б) Поэтому, несмотря на присутствие экспоненты в этом выражении, последнее от формулы Гомперца так же далеко, как кинетика А-варианта (рис. 1.7) от кинетики К-варианта (рис. 1.10,а).

3.2.2.3.Описание и критика модели. Второй этап

1.Крутой вираж.

а) На втором этапе конструирования модели её авторы делают, с моей точки зрения, крутой вираж. Вместо прежней популяции они начинают рассматривать фактически другую популяцию, оправдывая это тем, что в неблагоприятных условиях нестареющие особи становятся стареющими.

б) Против данного тезиса я ничего не имею, но авторы словно забывают о предыдущих свойствах своей модели.

2. Что теперь?

а) Так, в качестве переменного параметра, характеризующего давление среды, они считают теперь Рmod (что тоже вполне законно).

б) I. Естественно, внешние условия могут существенно меняться, а с ними – и

Рmod.

II. Естественно, в каком-то диапазоне внешних условий (и Рmod) защитные системы гипотетических нестареющих особей полностью справляются со всеми угрозами.

III. Естественно, по обе стороны от этого интервала защита оказывается недостаточной, так что там будут зоны старения.

в) Всё это сказано авторами модели, и всё это правильно.

г) Но в двух важных моментах эти правильные положения противоречат условиям, заданным на первом этапе.

3. Проблема «левой» зоны старения.

а) Интеграл в (3.7), как уже отмечалось, предполагает наличие смертельных флуктуаций лишь в правой части распределения.

б) Между тем, теперь ведётся речь и о левой зоне старения. Так, на оси Рmod авторы модели обозначают (как воспроизведено здесь на рис. 3.5)

-зону старения слева от точки 1,

-зону нестарения между точками 1 и 2

-и зону старения справа от точки 2.

в) Но я дополнил картину тремя профилями распределения флуктуаций по величине – по одному для произвольного значения Рmod в каждой зоне.

4. Проблема кумулятивности.

Второе противоречие касается эффекта от воздействия флуктуаций на особи популяции.

а) I. На первом этапе описания модели совершенно однозначно постулировался принцип «всё или ничего». Т.е. особь

-погибает, если P ≥ Рlim, и

-полностью сохраняет свою жизнеспособность, если P < Рlim. II. Это тоже «заложено» в формулу (3.7).

б) I. На втором же этапе вдруг возникают такие понятия, как неполное самопод-

держание, эффективность восстановления организмов.

II. Это уже предполагает отнюдь не принцип «всё или ничего», а совсем иной принцип – кумулятивность внешних воздействий, т.е. сложение и накопление в организме последствий их повреждающего влияния.

III. Но данное обстоятельство качественно меняет модель.

5. Математическое описание кумулятивности.

а) Чтобы подтвердить вывод о смене парадигм в модели, обращу внимание на следующее многоговорящее обстоятельство.

Оказалось, что математическое выражение, с помощью которого авторы устанавливают связь между интенсивностью повреждающих и защитных процессов, почти совпадает с таковым в предложенной мною ЭСФОС (элементарной системе формализованного описания старения; см. пп. 1.4.5.1–1.4.5.2).

б) Вот уравнение из ЭСФОС:

Z – minZ = R (J – minJ) (1.6,а),

где Z – minZ – приращение эффективности защиты в ответ на усиление повреждающих воздействий ((J – minJ ), а R – коэффициент пропорциональности, отражающий рези-