6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Геронтология_in_polemico_Мушкабаров_Н_Н_

350

б) Скорость вовлечения СКС в апоптоз зависит как от степени их повреждения, так и от соотношения активности про- и антиапоптозных факторов в клетках. В частности, повышение по тем или иным причинам концентрации знаменитого белка р53 увеличивает «меланхолическую склонность» клетки к самоубийству.

в) В свою очередь, многочисленные внутриклеточные регуляторные белки не только влияют на активность друг друга, находясь в крайне запутанных отношениях, но и зависят опосредованным образом от не менее многочисленных внеклеточных мессенджеров.

г) В общем, стволовым клеткам присущи все (или почти все) «слабости», которые характерны для многих других клеток.

д) Старение же СКС приводит к тому, что убыль дифференцированных кардиомиоцитов, обусловленная старением и гибелью последних, перестаёт компенсироваться делением и дифференцировкой СКС. – Развивается типичная картина стареющего миокарда, которую мы сейчас и рассмотрим.

2.5.4.6.Сердечная МТ: структура и обмен при старении

1.Морфология стареющей сердечной МТ.

По правде сказать, оригинального в этой картине довольно мало.

а) Проявления дегенерации.

I. Число кардиомиоцитов (которых, например, в левом желудочке было около 5 109), как уже не раз отмечалось, в пожилом возрасте уменьшается.

II. Это происходит и вследствие апоптоза одних клеток (быстро и «чисто»), и в результате продолжительного процесса старения других клеток.

III. В течение последнего наблюдается следующее:

-набухание митохондрий, эндоплазматической сети (ЭПС) и прочих мембранных структур клеток,

-накопление в клетках липофусцина,

-гетерохроматизация ядер (свидетельствующая о снижении активности генома)

-распад миофибрилл,

-расширение вставочных дисков и т.д.

б) Проявления компенсации.

I. Как компенсация этого, многие из ещё сохранившихся кардиомиоцитов гипертрофируются (увеличивается в объёме) – благодаря повышению содержания

-в ядрах – ДНК (за счёт полиплоидизации хромосом),

-а в саркоплазме – миофибрилл, митохондрий и других органелл.

II. Кроме того, в ядрах появляются инвагинации мембраны – так же, как в нейронах (см п. 2.5.2.6, пункт 6), для увеличения мембранной поверхности.

в) Вместе с тем, между функциональными волокнами увеличивается содержание соединительной ткани, а в их прослойках и особенно под эпикардом накапливаются жировые клетки.

г) Всё в целом это ведёт к постепенному возрастанию массы сердца, и лишь годам к 70–90 его масса начинает уменьшаться.

2. Сосуды сердца при старении.

а) И, конечно, важнейший, если не ведущий, элемент данной картины – изменения в системе коронарных артерий сердца, которые (т.е. изменения)

-в этой системе развиваются раньше и более выражены, чем в других артериях сходного диаметра;

-по времени появления и по степени выраженности очень индивидуальны,

-а по характеру весьма однообразны: это склеротические утолщения стенок сосудов, приводящие к сужению просвета и препятствующие его расширению при

351

нагрузке.

б) Имеет значение также то обстоятельство, что в стареющем сердце рост ка-

пиллярной сети нередко отстаёт от роста массы сердца.

в) То и другое, очевидно, ограничивает поступление к кардиомиоцитам кислорода и других необходимых веществ.

3.Обычный энергетический обмен в миокарде.

Ачем обычно «питаются» кардиомиоциты?

а) I. Очень хорошо их «вкусам» соответствуют жирные кислоты.

II. Но ещё лучше – т.н. кетоновые тела – продукты неполного распада жирных кислот: ацетоуксусная и β-гидроксимасляная кислоты. (Ещё в ту же группу входит ацетон.) Эти кислоты образуются в печени и

-частью идут на синтез здесь же (в печени) холестерина,

-а частью выходят из гепатоцитов в кровь и захватываются, в первую очередь, кардиомиоцитами, где легко окисляются в митохондриях.

б) I. Значительно меньшую долю в «меню» миокарда составляют углеводы и продукты их распада: глюкоза, пировиноградная и молочная кислоты.

II. Причём, глюкоза распадается в типичных кардиомиоцитах (в отличие от атипичных) практически только аэробным способом.

в) Тем самым типичные кардиомиоциты по своему энергетическому обмену подобны т.н. красным волокнам скелетной МТ. И там, и там

-велико содержание митохондрий,

-значительно преобладает аэробный способ извлечения энергии из субстратов,

-всё настроено на выполнение продолжительной работы с умеренной скоро-

стью.

4. Использование энергии при мышечной работе.

Ну а для чего конкретно расходуется АТФ в миокарде?

Наиболее значимыми потребителями энергии являются три вида структур. –

I. Миофибриллы при сокращении: за счёт энергии АТФ создаётся сила, перемещающая толстые и тонкие миофиламенты друг относительно друга так, что область их перекрывания становится шире.

II. Са2+-насос: энергично закачивает ионы Са2+ в цистерны саркоплазматической сети (так называется ЭПС в клетках и волокнах МТ), что необходимо для завершения сокращения.

III. Na+,К+- насос (он же – Na+,К+-АТФаза): как и аналогичная структура нйроцитов (п. 2.5.3.5), откачивает ионы Na+ из клетки в обмен на перемещение в клетку ионов К+. Это создаёт градиенты концентраций, благодаря которым (и при участии ионных каналов) формируется трансмембранный потенциал покоя и возбуждения.

5. Обмен в миокарде при старении.

а) Конечно, метаболизм в миокарде с возрастом резко не меняется. Но постепенно происходящие структурные изменения отражаются и на метаболизме. Намечаются две тенденции:

-в «рационе» кардиомиоцитов – снижение доли жирных кислот (и кетоновых тел) за счёт роста доли углеводов,

-и в способе распада углеводов – возрастание доли глюкозы, разрушаемой

анаэробно.

б) Для условий, когда снижаются и доступность кислорода (вследствие ухудшения кровообращения), и возможность его использования (поскольку многие митохондрии – в состоянии деградации), – для этих условий вторая тенденция удивления не вызывает.

в) А для возникновения первой тенденции достаточно и любой одной из двух

353

а) Но вышеизложенное означает и ещё более важную вещь. Оно просто не укла-

дываются в легковесную версию о запрограммированности старения. Зачем было бы составлять подобную программу:

-в 35 лет начать длительнейший процесс уничтожения симпатической иннервации сердца,

-сделав паузу в 20–30 лет, инициировать то же в отношении парасимпатической нервной системы и т.д.

Нет, тáк не убивают! Тáк программу уничтожения не составляют!

б) Но тáк вполне может быть, если старение – «спонтанный (стохастический) процесс, происходящий под действием факторов внешней и внутренней среды орга-

низма» (см. п. 1.4.1.2).

4. И теломераза здесь не при чём!

а) I. Точно так же на фоне старения миокарда (равно как и мозга) предстают простодушной сказкой утверждения, что всё дело – в лимите Хейфлика, а значит, и в отсутствии теломеразы.

б) Напомню кратко (см. п. 1.3.6.3):

- эффект Хейфлика состоит в том, что фибробласты человека в культуральных условиях делятся не более 50 раз,

-это объясняется тем, что при каждом митотическом делении теломеры хромосом укорачиваются (если клетка не образует теломеразу) – до какого-то критического предела;

-и это вместе составляет суть процесса старения.

в) Цепочка этих откровений излагалась уже миллионы раз («...Вы знаете, дело в том, что...»).

г) Мы же видим, что, несмотря на присутствие стволовых клеток в сердце и в мозгу, роль митотических делений в поддержании клеточного состава данных органов очень невелика. И состояние мозга и сердца определяется, в основном, жизнеспособностью постмитотических клеток.

5. Увы, не новость: стареющее сердце работает хуже.

Однако, вернёмся к теме, чтобы, наконец, её завершить.

Подытожим кратко, в чём состоит снижение функциональных возможностей сердца при старении (см. ссылку 1).

а) Во-первых, ослабевает регуляция работы сердца со стороны вегетативной нервной системы, так что эта работа становится более автономной.

Поэтому частота сердечных сокращений с возрастом

-обычно убывает и

-и всё меньше зависит от текущих потребностей организма («ригидность» пуль-

са).

б) Во-вторых, замедляется (правда, в меньшей степени) распространение возбуждения по проводящей системе сердца.

в) В-третьих, снижается сократительная способность миокарда, что выража-

ется в уменьшении мощности сокращений левого желудочка и объёмной скорости выброса крови в покое и, особенно, при нагрузке.

г) В-четвёртых, изменяется соотношение между периодами сердечного цикла. Это – следствие предыдущих эффектов. И нет смысла сейчас останавливаться на деталях этой взаимосвязи.

Таким образом, мы рассмотрели ткани со слабым обновлением дифференцированных клеток. Они (эти ткани и органы) явно стареют.

А как обстоят дела в этом отношении у тканей остальных двух групп?

354

355

Глава 2.6. Старение у млекопитающих:

неоднократно обновляемые ткани

2.6.1.ВВЕДЕНИЕ

2.6.1.1.Разнообразие обновляемых тканей

1.Здесь речь пойдёт о тканях внутренней среды организма и эпителиальных тканях. Каждая из этих двух групп – весьма обширна: содержит несколько более мелких подгрупп, включающих по несколько видов тканей.

2.а) Так, ткани внутренней среды организма – это

-кроветворные ткани (миелоидная, лимфоидная) и кровь,

-волокнистые соединительные ткани (рыхлая и 3 вида плотных),

-соединительные ткани со специальными свойствами (ретикулярная и два вида жировой),

-скелетные соединительные – хрящевые (3 вида), костные (2 вида) и твёрдые ткани зуба (дентин, эмаль, цемент).

б) Морфологически все эти 17 тканей объединены тем, что в каждой из них резко преобладает (по массе и занимаемому объёму) межклеточное вещество, а не клетки.

3.В эпителиальных тканях, наоборот, межклеточное вещество практически отсутствует, и клетки плотно прилегают друг к другу. Эти ткани делятся на 2 подгруппы.

а) I. Покровный эпителий – покрывает все наружные и внутренние поверхности организма (кожу, обе поверхности полых органов и т.д.), в том числе стенку сосудов и сердца изнутри (эндотелий) и полостей мозга (эпендима).

II. Его разновидности:

- однослойный (в зависимости от высоты клеток, – 4 вида), - многослойный (по числу слоёв и по форме поверхностных клеток, – 4 вида).

б) Железистый эпителий: образует экзокринные и эндокринные железы).

4.Местонахождение камбиальных клеток.

Почти во всех тканях этих двух групп (кроме эмали и дентина, где клеток вообще нет) так же, как и в рассмотренных ранее тканях, имеются стволовые, или камбиальные клетки. И существует ряд вариантов их расположения.

в) В покровных эпителиях камбиальные клетки лежат возле базальной мембраны, обычно – в определённых локусах ткани. Такой камбий обозначается как локализо-

ванный.

б) В волокнистых соединительных тканях камбиальными элементами служат малодифференцированные клетки, диффузно расположенные во всём пространстве ткани. – Диффузный камбий.

в) А у хрящевых тканей и у крови – камбий т.н. вынесенного типа: находится за пределами ткани – в надхрящнице в случае хряща и в красном костном мозгу в случае форменных элементов крови.

2.6.1.2.Общие свойства обновляемых тканей

Ичто же объединяет эти две группы тканей, – столь разнородные и между собой, и внутри себя каждая?

1. Совместное функционирование.

а) Во-первых, они всегда рядом; по крайней мере, под любым эпителием обяза-

356

тельно имеется соединительная ткань. Примеры: кожа, слизистые оболочки, сосуды.

б) I. Особенно интересны сосуды. В их стенках – эндотелий и рыхлая волокнистая соединительная ткань; иногда – при участии гладких миоцитов, иногда – без.

II.Каждый элемент играет свою роль, но все вместе они выполняют одну задачу

–обеспечение избирательного проникновения через стенку сосуда определённых веществ и клеток.

в) I. А отчего сосуды так интересны, совершенно ясно.– Прежде мы не раз склонялись к тому, что ключевым фактором старения органа может быть нарушение его кровоснабжения (один из четырёх «фронтов старения», п. 2.5.4.1).

II.Т.е. допускали, что первичные изменения, которые лимитируют жизненный срок организма, связаны с эпителиальным и соединительнотканным компонентами сосудов, а изменения мозга и миокарда – вторичное звено процесса старения.

III.И хотя об этом говорили уже давно, в это трудно поверить и сейчас.

2. Невозбудимость.

а) Следующее, что объединяет две рассматриваемые группы тканей, – то, что почти все их клетки – невозбудимы, т.е. не способны отвечать скачкообразным изменением трансмембранного потенциала на какой-либо сигнал.

б) Исключение составляют сенсорные клетки эпителиальной природы в органе слуха и равновесия (во внутреннем ухе) и во вкусовых почках языка.

3. Обновление клеточного состава.

Наконец, упомянем свойство, которое указано в названии этого пункта, всей главы и которым не обладают нервная и мышечные ткани.

а) Имеется в виду, что постмитотические дифференцированные клетки, которые есть почти в каждой ткани, как правило, все и с большей или с меньшей интенсивностью подвергаются замещению на новые клетки, развивающиеся из камбиальных, или стволовых.

б) Тут важно не то, что содержатся стволовые клетки, а то, что с их помощью

могут замещаться все постмитотические клетки ткани. В этом – принципиальное отличие «нынешних» тканей от нервной и всех мышечных тканей.

2.6.1.3. В чём проблемы?

1. Главный вопрос.

а) I. С указанным принципиальным отличием и связана основная тема этой гла-

вы: как способность ткани млекопитающих замещать отслужившие клетки дру-

гими ( «новыми») влияет на старение этой ткани?

II. Проще говоря, стареют ли вообще обновляемые ткани, и если да – то медленней, чем практически необновляемые, или нет?

III. И совсем уже конкретный вопрос: каково соотношение скоростей старения красного костного мозга и головного мозга? – На фоне того, что

-миелоидная ткань (основа красного костного мозга) – интенсивно обновляемая,

-а нервная ткань (основа головного мозга) – плохо обновляемая.

б) Достаточно определённый ответ на эти вопросы, причём, в общебиологическом смысле, был дан в 1.3.6.3.

Но там это было лишь умозрительным следствием концепции «АНЕРЕМ»; сейчас же обратимся к конкретным тканям животных конкретного класса.

2. Главнейший вопрос.

Мы всё последнее время вертимся вокруг вопроса, чтó же первично в старении, какой из четырёх «фронтов старения» является ведущим: собственный, нервный, сосудистый или эндокринный.?

357

Но и в настоящей главе этот вопрос будет опять преследовать нас, как Статуя Командора – дон Жуана.

3. Итак, о чём пойдёт речь?

Чтобы сосредоточить наши мысли на главном и главнейшем вопросах, мы рассмотрим следующее:

-возрастные изменения ряда соответствующих тканей (эпителиальных и волокнистых соединительных) и органов (кожи, сосудов и красного костного мозга),

-а также проблему лимита клеточных делений: ведь для многих старение – это укорочение теломер, и всё!

2.6.2. КИШЕЧНЫЙ ЭПИТЕЛИЙ И ЕГО СТАРЕНИЕ

Эпителиальные ткани – пожалуй, самые обновляемые из всех обновляемых тканей. А «самый-самый» среди эпителиальных тканей – это, пожалуй, эпителий тонкой кишки.

2.6.2.1. Эпителий тонкой кишки как наиболее быстро обновляющаяся ткань

1. Общая характеристика эпителия.

а) I. Как известно, слизистая оболочка тонкой кишки содержит длинные ворсинки и глубокие крипты, что увеличивает поверхность всасывания.

II. Ворсинки покрыты, а крипты выстланы (со стороны просвета) однослойным цилиндрическим каёмчатым эпителием.

Первые два «титула» понятны и так.

б) Термин же «каёмчатый» означает, что плазмолемма клеток эпителия на стороне, обращённой к просвету, имеет микроворсинки, которые под световом микроскопом сливаются в тонкую оксифильную каёмку.

в) Таким образом, есть ворсинки – образования слизистой оболочки, и есть микроворсинки – структуры поверхности клетки. То есть, то и другое – просто несопоставимо по размерам и уровню организации.

2. Дифференцировка камбиальных клеток.

а) Камбиальные клетки эпителия кишки сосредоточены в области дна крипт. Постоянно размножаясь, они и поддерживают свою численность, и непрерывно «делегируют» своих представителей в дифференцировочный процесс.

б) На первом этапе этого процесса образуются, видимо, четыре вида унипотентных клеток, которые вначале делятся определённое число раз, а затем дифференцируются в тоже строго определённые клетки. Имеются в виду

I. столбчатые («каёмчатые») клетки, которые преобладают по численности и являются основными участниками всасывания продуктов пищеварения,

II. бокаловидные клетки, вырабатывающие слизь,

III. одиночные эндокриноциты, чьи гормоны влияют на секрецию и моторику разных отделов пищеварительной системы,

IV. и клетки Панета: экзокриноциты, расположенные в эпителии только крипт и выделяющие ферменты пристеночного пищеварения.

в) Причём, количество делений, совершаемых до начала морфологической дифференцировки, зависит от относительного содержания клеток названных видов в эпителии:

чем ниже содержание, тем меньше делений требуется для обеспечения его постоянства:

-при образовании столбчатых клеток происходят три деления,

-при образовании бокаловидных клеток – два деления,

358

-при образовании эндокриноцитов – одно деление,

-и, наконец, при образовании клеток Панета вообще не совершается ни одного деления, так что соответствующая унипотентная клетка прямо преобразуются в клетку Панета.

3. Динамика клеточного замещения.

а) Итак, от дна крипт перемещаются вдоль их стенок «вверх» делящиеся, созревающие и уже зрелые эпителиоциты.

II. Затем точно так же все они (кроме клеток Панета) поднимаются по поверхности ворсинки.

III. При этом всё время сохраняется непрерывная и по большей части однослойная структура эпителия: клетки не налезают друг на друга и на клетки предыдущего поколения, а все вместе, но в порядке «живой очереди», перемещаются по ворсинкам к их вершинам.

б) I. Здесь – на вершине ворсинок – клетки, теряя связь друг с другом, приобретают шаровидную форму и отторгаются. Процесс отторжения называется экструзией.

II. Не исключено, что этому способствует механическое действие перемещаемой

пищи.

III. Но в любом случае при экструзии не появляются дырки в эпителии: отторгаемая клетка как бы вытесняется соседними сближающимися клетками. Так что на момент собственно отторжения место прежней локализации клетки оказывается уже заполненным.

в) I. Время перемещения клетки от дна крипты до вершины ворсинки с последующей экструзией – 4-6 дней. Это означает, что через такой срок происходит и полное замещение клеточного состава эпителия.

II. А продолжительность жизни одного эпителиоцита может быть в 2–4 раза меньше, если учесть, что за тот же срок успело пройти от 1 до 3-х делений.

4. Кишечный эпителий и гидра.

а) I. Вышеизложенное – идеальная картина вечного митотического обновления. б) Подобную картину рисуют и для гидр (п. 1.3.5.5). Гидры за 4 года не показали

ни малейших признаков старения: все их клетки тоже непрерывно образовывались путём митоза стволовых клеток, дифференцировались и постепенно «стекали» к периферии тела, подвергаясь, в конце концов, той же экструзии.

Правда, это занимало не 5 дней, а 20.

в) Можно предположить, что в течение сопоставимого времени эпителий кишки тоже будет оставаться интактным.

г) Однако, чтó означает «сопоставимое время»?

I. У гидры однократное обновление клеток происходит, как следует из представленных только что данных, в 20:5 = 4 раза дольше, чем в кишечном эпителии человека.

II. Значит,

-за 4 года жизни гидры её клетки обновятся столько раз,

-сколько раз клетки кишечного эпителия обновятся за 1 год.

д) Отсюда – неожиданный вывод относительно бессмертия гидр. –

Четырёхлетний срок для доказательства того, что гидры не стареют, со-

вершенно недостаточен! Это всё равно, что исследовать старение кишечного эпителия человека на протяжении лишь одного года.

2.6.2.2. Эпителий тонкой кишки при старении

1. Признаки старения эпителия.

а) Наблюдая же за состоянием эпителия не год, а гораздо дольше, можно со вре-

359

менем уловить появление и постепенное усиление дегенеративных процессов – и в клетках эпителия, и во всей слизистой оболочке кишки.

б) Так, в кишечном эпителии

-уменьшается численность стволовых и вообще всех делящихся клеток,

-процессы деления заметно замедляются – становятся более продолжительными и редкими;

-в результате того и другого, снижается содержание и дифференцированных клеток – бокаловидных клеток, клеток Панета и эндокриноцитов;

-базальная мембрана значительно утолщается.

в) А на уровне всей слизистой оболочки (и подслизистой основы)

-уменьшаются высота ворсинок и глубина крипт, отчего слизистая оболочка становится тоньше,

-эпителиальные клетки желёз (например, бруннеровых желёз двенадцатиперстной кишки) замещаются соединительнотканными элементами.

2. Измученные митозом.

а) I. Конечно, эти изменения легче всего счесть вторичными, т.е. следствием не собственного старения эпителиоцитов, а старения подлежащей соединительной ткани.

II. Но ничего не было бы удивительного и в том случае, если бы та идеальная система, каковой представляется кишечный эпителий, вдруг оказалась вовсе не идеальной.

III. Более того, было бы гораздо больше удивительно и странно, если бы так не оказалось!

б) Действительно, столь частые митозы – огромная нагрузка на хромосомный аппарат; это непрерывная череда структурных потрясений хромосом в ходе таких процессов, как

-репликация всей ДНК и модификация новообразованных цепей,

-конденсация и деконденсация хромосом,

-распад ядерной оболочки (к которой обычно крепятся хромосомы) и её формирование из однохромосомных мини-ядер,

-разделение хромосом на хроматиды и перетаскивание их к полюсам делящейся

клетки.

в) В ходе всех этих, часто повторяемых, преобразований неминуемо возникают те или иные нарушения структуры – от нуклеотидных замен до хромосомных перестроек. Разумеется, это относится не только к кишечному эпителию, а к любым митотически делящимся клеткам.

3. Воистину так!

а) I. Подтверждением указанного свойства митоза может служить феномен мутагенеза в ходе гуморальной иммунной реакции, наблюдаемый в тёмной зоне реактивного центра лимфатических фолликулов (см. ссылку 12, стр. 344).

II. Суть в том, что для улучшения сродства иммуноглобулина (Ig) к антигену, в стимулированных им (антигеном) В-лимфоцитах временно выключается репарация генов этого Ig,

III. Тогда-то и проявляется истинное «лицо» митоза: в серии последующих делений накапливаются разнообразные мутации в данных генах.

б) I. Другое дело, что у какой-то небольшой доли мутантов сродство Ig к антигену оказывается выше, чем у исходных В-лимфоцитов.

II. Дальше идёт отбор этих немногочисленных счастливчикам и безжалостный запуск апоптоза во всех менее удачливых клетках.