6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Геронтология_in_polemico_Мушкабаров_Н_Н_

370

нейронов и кардиомиоцитов (см. главу 2.5).

4. Остальные компоненты стенки крупного сосуда при старении.

а) При любом типе старения эндотелий снижает свои функциональные возможности, и прежде всего это может сказаться на остальных компонентах стенки сосуда.

б) Возрастные изменения в крупных артериях, как представляется, таковы.

I. Нарушение избирательности транспортной функции эндотелия приводит к перенасыщению субэндотелиального слоя компонентами плазмы крови – липидами, белками, ионами Са2+.

II. Это ещё больше затрудняет снабжение подлежащих слоёв стенки сосуда. Поэтому функционально более активные элементы – миоциты и эластические волокна (мембраны), – постепенно атрофируются и замещаются менее привередливыми компонентами – фибробластами (фиброцитами) и коллагеновыми волокнами.

в) В результате, стенка становится плотной и ригидной.

А это нарушает кровоснабжение и тканей, питаемых данной артерией.

5. Вывод. Таким образом, вполне возможно и, казалось бы, логично представить эндотелий сосудов в качестве исходного субстрата старения организма.

И всё-таки делать это не следует.

2.6.4.4. Почему не следует считать эндотелий единственным исходным субстратом старения

1. Связь между старением сосудов и старением органа.

а) Да, возрастные изменения сосудов почти всегда коррелируют с возрастными изменениями ткани или органа: в истинно старом органе долгожителя – истинно старые сосуды. (Про внезапные сосудистые катастрофы я сейчас не говорю.)

б) Да, представить противоположное: чтобы в старом органе была богатая и активно функционирующая капиллярная сеть, – невозможно. Как и ситуацию, когда бы свеженький, как огурчик, орган имел плотные и ригидные сосуды.

в) Да, в сосудах самое важное звено – эндотелий. И, действительно, из бесспорного старения эндотелия можно вывести старение всего организма.

2. Не будем однобокими!

а) Но это было бы столь же однобоко, как и прочие попытки вывести всё старение из чего-то примитивно-единственного:

-из наличия толстой кишки (И.И.Мечников),

-из отсутствия радиальной глии (А.Г.Бойко),

-из необновляемости нейронов (широкие народные массы),

-из лимита делений (Л.Хейфлик),

-из отсутствия теломеразы (А.М.Оловников),

-из повышения порога чувствительности гипоталамуса к тормозным сигналам (В.М.Дильман).

б) Ну, про радиальную глию и нейроны мы уже говорили, а о теломеразе, лимите делений, гипоталамусе и даже толстой кишке поподробней скажем немного позже.

А пока вернёмся к сосудам.

3. От старения органа – к старению сосудов.

а) Итак, первичное старение сосудов могло бы объяснить старение почти любого органа.

б) Но ведь возможно и обратное: считать старение основных клеток органа (например, фибробластов дермы) первичным, а постепенную инволюцию капиллярной сети – вторичной.

371

I. Действительно, при своём развитии ткань посылает сигналы о недостатке питания и стимулирует развитие капиллярной сети.

II. Последующее стационарное состояние этой сети поддерживается определённым стационарным уровнем тех же сигналов.

III. А при первичной атрофии сигналы становятся меньше, что вызывает атрофию (редукцию) и капиллярной сети.

в) Правда, таким образом трудно объяснить старение более крупных сосудов, а именно, их уплотнение и появление ригидности.

Поэтому эти изменения, если они возникают, имеют, конечно, не местное происхождение.

4. Ещё одно соображение.

а) Но настаивать на том, что всегда и всюду первичным является старение сосудов, – это значит поставить под сомнение способность к самостоятельному старению,

-во-первых, всех прочих тканей организма человека и всех животных с замкнутой сердечно-сосудистой системой,

-а во-вторых, всех примитивных животных, не имеющих эндотелия и сосудов. б) Я лично к такому сомнению не готов.

5. Что же в итоге?

В итоге, я полагаю, старение органа и питающих его сосудов – это единый процесс, имеющий ряд вариантов.

I, В иных случаях ведущим событием является старение подходящих к органу сосудов, усиливающее собственные возрастные изменения тканей и капилляров органа.

II. В других же случаях, когда подходящие артерии поражены мало, возрастные изменения тканей органа и его капилляров

-возникают самостоятельно (неважно, где изначально)

-и дальше развиваются практически параллельно за счёт того, что взаимно индуцируют друг друга:

•атрофия тканей способствует «атрофизации» капилляров,

•а атрофия капилляров способствует «атрофизации» тканей.

2.6.4.5. Выводы и обобщения

1. Без экстремизма.

а) Таким образом, мы обошлись без экстремизма, без нерассуждающей категоричности и безаппеляционности. Жизнь многообразна и часто не утруждает себя соблюдением каких-то удобных для нас правил.

б) Что, по существу, вобрало в себя сделанное выше заключение?

I. Во-первых, то, что старение универсально и в пределах организма: свойственно всем тканям и структурам. (Кажется, это единственное правило, которое всё же соблюдается жизнью.)

II. Во-вторых, то, что собственные скорости старения у сосудов и питаемых ими тканей могут быть различными, причём отличаться они могут как в одну, так и в другую сторону.

III. В-третьих, то, что многое взаимосвязано: старение одних структур может ускорять старение других:

-иногда это влияние – одностороннее (старение приносящих артерий ускоряет старение соответствующих тканей, но не наоборот);

-иногда влияние – двустороннее (взаимодействие капилляров и окружающей

ткани).

в) Отсюда и получается, что состояние приносящих артерий может влиять, а

372

может и не влиять на старение питаемых тканей.

2. Обобщение, но с оговоркой.

а) В принципе, подобный подход может быть распространён на остальные два «фронта» старения (п. 2.5.4.1) – нервный и эндокринный.

б) Но имеются и особенности.

I. Так, денервация миокарда не означает его скорой гибели: сердце может сокращаться и за счёт собственных водителей ритма. С коронарными же артериями такой трюк уже не пройдёт: если перекрыть в них кровоток, то сердце, даже переполненное кровью, от недостатка крови и погибнет.

II. Иными словами, ткани и органы могут зависеть от нервных (и эндокринных) влияний не так жёстко, как от кровоснабжения.

3. И ещё большее обобщение.

а) А вообще, пусть не всегда очень жёсткая, но тем не менее часто наблюдаемая связь между старением органа, с одной стороны, и его сосудов и нервов, с другой, – лишь частный случай достаточно общей ситуации.

б) Например, сходными, хотя и противоположными по направлению, являлись и являются разнообразные феномены развития жизни вообще и жизни отдельного организма:

-саморазвитие связи между нуклеиновыми кислотами и белками (когда эффективной репликации ДНК способствуют белки-ферменты, а эффективному синтезу белков способствуют нуклеиновые кислоты);

-сопряжённый рост плаценты и плода или (после рождения) желудка и организма в целом.

в) I. Во всех подобных случаях события А способствуют событиям В, а события

Вспособствуют событиям А.

II. Причём, не обязательно, чтобы между этими влияниями была полная симметрия. Её нет, например, между влиянием старения органа на сосуды и влиянием старения сосудов на орган. Её нет также и между влиянием белков на синтез нуклеиновых кислот и влиянием последних на синтез белков.

III. Но во всех случаях возникает сакраментальный вопрос о том, чтó первично: события А или события В?

IV. И почти всегда оказывается, что дать внятный ответ не удаётся и приходится допускать одновременное взаимозависимое развитие и тех, и других событий.

2.6.5.КРАСНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ, КРОВЬ И ИХ СТАРЕНИЕ

2.6.5.1.Общие сведения о ККМ

Как уже отмечалось в п. 2.6.1.3, высокой митотической активностью, наряду с покровными эпителиями, отличаются кроветворные ткани – и в том числе миелоидная ткань красного костного мозга. Коротко остановимся на этом объекте.

1. Что образуется в красном костном мозгу (ККМ)?

а) I. Миелоидная ткань – это ретикулярная (т.е. сетчатая) строма, в ячейках которой находятся миелоидные клетки – гемопоэтические клетки миелоидного ряда.

II. К продуктам созревания миелоидных клеток относятся эритроциты, тромбоциты, все гранулоцитарные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и один вид агранулоцитарных лейкоцитов – моноциты.

III, Таким образом, все эти форменные элементы крови образуются в красном костном мозгу (ККМ).

373

б) Но и это не всё. Клетки лимфоидного ряда тоже во многом связаны с ККМ.

I. Так, антигеннезависимое созревание В-лимфоцитов (точнее, 80% от их числа) полностью происходит в ККМ.

II. И даже начальные стадии такого же созревания Т-лимфоцитов протекают здесь же; и лишь потом предшественники Т-клеток перемещаются в тимус.

III. Так что в ККМ имеет место не только миелопоэз, но и изрядная часть лимфопоэза.

2. Локализация.

а) И такой стратегически важный орган не имеет постоянной прописки и ютится, как может, в костях!

Помаленьку, дозами меньше напёрстка, ККМ рассеян по ячейкам губчатого костного вещества, содержащегося в плоских (кости черепа и таза, лопатки) и губчатых (позвонки, грудина, рёбра) костях, а также в эпифизах трубчатых костей.

б) Как известно, у новорождённых детей задействованы и центральные полости диафизов трубчатых костей, но к 14–15 годам ККМ здесь замещается на жир, который торжественно именуется жёлтым костным мозгом.

в) Общая масса костного мозга (и красного, и жёлтого) у взрослых достигает 3– 3,5 кг, и на ККМ приходится примерно половина этой массы.74,75

3. Гемопоэтические клетки. Промежуточные клетки гемопоэза в ККМ.

а) Все форменные элементы крови образуются из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), о которых мы уже упоминали в п. 2.5.4.5.

Таким образом, у каждой ГСК имеется около 10, по числу видов форменных элементов крови, направлений возможного развития. (Гипотезу о том, что ГСК могут развиваться в клетки и других тканей, мы сейчас не учитываем.)

б) В каждом из этих направлений гемопоэза различают 6 классов клеток (см. ссылку 12).

I. Исходные полипотентные ГСК.

II-III. В ходе митотических делений происходит сужение числа возможных направлений развития – до 2-4 (II класс – олигопотентные клетки) и затем до 1 (III класс – унипотентные клетки).

Следовательно, из одного вида n-потентных ГСК образуется n видов унипотентных клеток (где n – около 10). И далее каждое направление развивается независимо от других.

IV-VI. Добившись «независимости», клетки размножаются (IV класс – бласты) и вскоре, не прекращая делений, начинают изменяться чисто внешне (V класс – созревающие клетки), постепенно преобразуясь в соответствующий форменный элемент (VI класс – зрелые элементы крови).

в) Способность митотически делиться сохраняется до тех пор, пока не начинаются необратимые изменения ядра.

2.6.5.2.Расхождение клеток по разным направлениям

1.Постановка вопроса.

Немного задержимся на митотических делениях клеток I и II классов.

а) В ходе этих делений происходит не просто образование новых клеток, а обра-

зование двух разных видов клеток.

74Е.В.Трифонов, Психофизиология человека. Костный мозг. http://www.tryphonov.ru/tryphonov2/terms2/bmar.htm http://www.tryphonov.ru/tryphonov2/terms2/bmar.htm

75Костный мозг и гемопоэз. Характеристика костномозгового кроветворения. http://www.madlove.ru/health.php?item=2078.

374

I. Например, исходные полипотентные ГСК (класс I) должны и вступать в гемопоэз, и поддерживать свою численность. Это значит, что их деления приводят к образованию и точно такие же, как они сами, клетки, и чуть более дифференцированных клеток.

II. А эти чуть более дифференцированные клетки уже способностью к самоподдержанию, видимо, не обладают, но их деления должны в конце концов привести к двум типам олигопотентных клеток класса II.

III. И так далее – вплоть до образования n видов унипотентных клеток.

б) I. Встаёт вопрос: каким образом делящиеся клетки способны дифференцироваться в клетки, развивающиеся по разным направлениям?

II. В принципе, этот вопрос относится не только к кроветворным клеткам, но к другим случаям, когда стволовые клетки дают начало клеткам нескольких типов (как, в частности, происходит в эпителии тонкой кишки; см. п. 2.6.2.1).

III. Но вот сейчас мы его рассмотрим. Точнее, попытаемся формализовать те варианты, которые при этом возможны.

2. Невозможный вариант.

а) I. Иногда предполагают такую схему дифференцировки:

-все деления – симметричные, т.е. дают пары идентичных клеток,

-но сами деления одних и тех же клеток различны.

II. Например, часть ГСК регулярно уходит в дифференцировочные деления, а другая часть ГСК недифференцировочными делениями восстанавливает свою исходную численность:

б) Однако представить такое в том виде, как здесь написано, вряд ли кто будет в состоянии. Поясню это вначале на простейших геометрических примерах.

I. Квадрат, например, легко поделить на одинаковые части (В+В или А+А) двумя способами – так, чтобы результаты (параметры частей А и В) отличались друг от друга.

-Диагональю квадрат разделяется на два одинаковых треугольника,

-а средней линией – на два одинаковых прямоугольника.

II. А если взять круг? Здесь, как его ни крути, при любом делении на две одинаковые части образующиеся пары полукругов будут неотличимы друг от друга.

III. То же самое – в случае шара, к которому ближе всего по форме клетка.

в) Таким образом, невозможно, резюмирую я, представить, чтобы, в соответствии с (2.72,а-б), клетки А могли бы делиться как на две клетки В, так и на две другие клетки С (в данном случае, клетки А),

3. Варианты 1 и 2 – с симметричными митозами.

И, чтобы деления всё же оказывались симметричными, необходимо одно из двух условий.

Вариант 1 – перед делением материнские клетки (А) дифференцируются на две популяции (АВ и АС):

n (Кл. А → кл. АВ → кл. В + кл. В); m (Кл. А → кл. АС → кл. С + кл. С). (2.73, а-б)

Вариант 2 – после деления дочерние клетки, изначально идентичные, опятьтаки подразделяются (под влиянием разных стимуляторов) на две популяции:

Если речь идёт о делениях непосредственно ГСК, то в качестве клеток С, как и прежде, следует понимать те же клетки А (они же – ГСК).

375

4. Вариант 3 – с асимметричными митозами.

а) I. В данном же варианте предполагается, что возможны асимметричные митозы: дочерние клетки сразу не идентичны и далее развиваются в разных направлениях:

Вновь, если клетка А – это ГСК, то и клетка С – тоже ГСК.

б) I. Можно ли представить такое деление? – В принципе, можно: ещё в зародыше на стадии дробления происходят, как полагают, именно асимметричные деления с образованием клеток разного размера и разных потенций.

II, А определяется способ разделения клетки цитоплазматическим содержимым в соответствующих её частях. Напомню: то же предполагается для стволовых клеток головного мозга – глиальных клеток-предшественников (ГКП; п. 2.52.4).

5. Сравнение вариантов.

а) I. Заметим, что, согласно вариантам 2 и 3, в ходе делений образуется равное количество клеток обоего типа. Между тем, в разных направлениях гемопоэза порой требуются просто несопоставимые количества клеток.

II. Казалось бы, это серьёзный недостаток данных вариантов – по сравнению с вариантом 1, где всё определяется соотношением коэффициентов (n и m), характеризующих долю каждого из двух способов деления.

б) Но на самом деле проблема не столь велика: её, в принципе, можно решить в ходе последующих симметричных делений унипотентных, бластных и созревающих клеток. Именно на этих стадиях можно достичь необходимого соотношения численности разных форменных элементов крови.

в) Какой из трёх вариантов реализуется на деле, сказать не берусь.

Обычно á prióri события описывают по 3-му варианту – через асимметричные деления. Чтобы привлечь внимание к другим возможностям (и «невозможностям»), я и обсудил здесь этот вопрос.

2.6.5.3. Сколько раз делятся ГСК? Постановка проблемы

1. Введение.

а) И ещё задержимся на гемопоэтических стволовых клетках (ГСК). Сколько раз делятся они в течение жизни человека?

б) Интерес состоит в том, что существует несколько представлений на этот счёт, которые непосредственно отражают взгляды авторов на лимит Хейфлика (п. 1.3.6.3) и природу старения.

в) И вновь мы переходим к перебору вариантов! Но что ещё остаётся нам иного, как почтительно признавать за Природой возможность свободного выбора в процессе вдохновенного созидания ею нашей жизни?!

2. Деления лимитированы?

По Хейфлику (точнее, по тому, как его часто толкуют), у человека любые соматические клетки, а значит и ГСК вместе с последующими делящимися клетками, могут делиться только 50–60 раз, и это определяет максимальную продолжительность жизни. Здесь есть два подварианта.

а) В одном предполагается, что в течение жизни человека ГСК расходуют пролиферативный потенциал равномерно, т.е. делятся все, но каждая ГСК – очень редко.

б) Другая возможность – ГСК расходуются по очереди; тогда каждая ГСК,

-пока не придёт её очередь, покоится (подобно ооцитам I на стадии диктиотены мейоза; п. 1.3.3.4),

-а потом, вместе с группой других ГСК, активируется и сравнительно быстро

377

2. Скорость образования (обновления) гемоглобина.

а) Далее. Из известного содержания в крови гемоглобина (Hb) сHb,m ≈ 150 г/л и объёма крови Vкр ≈ 5 л следует, что всего в крови –

б) Это количество Hb обновляется в крови за среднее время жизни эритроцитов

– Тэр ≈ 120 сут. Следовательно, за 1 сутки обновляется (т.е. синтезируется в ККМ и одновременно разрушается в селезёнке) столько Hb:

3. Скорость образования (обновления) эритроцитов.

а) Аналогичным способом пересчитаем концентрацию Hb в молекулах на литр

крови:

г) Итак, мы знаем, сколько в сутки образуется молекул Hb (2.80), и сколько молекул Hb содержится в одном эритроците (2.82).

Поэтому можно найти количество образующихся за сутки эритроцитов:

4. Условие стационарности эритропоэза.

а) А как теперь от скорости образования эритроцитов перейти к оценке числа ГСК, вступающих ежесуточно в эритропоэз?

Тут надо обговорить одно обстоятельство.

б) Нередко считают, что в обычных условиях эритроциты образуются за счёт интенсивных делений эритробластов – особенно полихроматофильных – последних клеток, способных к делениям в эритропоэтическом ряду.

в) Но эти клетки, как и прочие, не способны к самоподдержанию. Поэтому их деления слишком долго продолжаться не могут без пополнения их пула со стороны стволовых клеток.

г) Система будет стационарной только при условии, что в дифференцировку регулярно вступает какое-то количество стволовых клеток.

5. Количество делений в «вертикали» эритропоэза.

а) После асимметричного (или дифференцировочного) деления ГСК, на пути в эритроциты совершается ещё какое-то количество nдиф делений клеток (полустволовых,

379

для обеспечения нормальной скорости эритропоэза.

б) Так, при изменении nдиф от 10 до 24, т.е. всего в 2,4 раза и в довольно узком диапазоне в 14 делений, необходимые интервалы между делениями ГСК возраста-

ют в 214 ≈ 16400 раз.

Таблица 2.6. Влияние параметра nдиф на общее количество делений ГСК (начиная с рождения) и её потомков к моменту образования эритроцитов у 70-летнего человека

в) Более конкретно,

-если nдиф = 10, то ГСК должны были бы делиться каждые сутки и к 70 годам совершить более, чем по 25 тысяч делений, что представляется нереальным;

-а если nдиф = 24, то для достижения той же интенсивности эритропоэза ГСК должны делиться всего раз в 50 лет, т.е. за 70 лет поделиться не более 2 раз.

3. Хрупкая надежда на подчинение эритропоэза лимиту Хейфлика.

а) Отсюда следует, что количество дифференцировочных делений не может даже приблизиться к лимиту Хейфлика. Иными словами, сами по себе эти деления не способны исчерпать лимита Хейфлика.

б) Однако есть такое значение данного параметра

при котором к 70-му году жизни число делений ГСК, а также сумма этих делений и делений эритропоэза, становятся близкими к пределу Хейфлика.

в) I. В этом случае каждая ГСК неспешно делится примерно раз в 1,5 года, и клетки, направляющиеся в эритропоэз, совершают по 19 делений созревания.

II. При таких параметрах ежедневно должны делиться 400.000 ГСК и образовываться 2.1·1011 эритроцитов.

4. И всё же надежда чересчур хрупка.

а) Однако трудно представить, чтобы параметр nдиф был такой уж универсальной константой для всех людей. Скорее всего, он варьирует в тех или иных пределах.

б) Но тогда должна варьировать и периодичность делений ГСК, причём, как видно из табл. 2.6, на несколько порядков сильнее.

в) Так, отклонение nдиф от nдиф,Х = 19 буквально на 1 единицу требует двукратного увеличения или уменьшения ТГСК.

г) В этих условиях вряд ли следует рассчитывать на соблюдение лимита деле-

ний.