6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Геронтология_in_polemico_Мушкабаров_Н_Н_

360

4. Контроль качества в митотическом цикле.

а) Таким образом, в отсутствие репарации всей ДНК митоз неминуемо ведёт к появлению в геноме множества мутаций (с учётом того, что в случае с В-лимфоцитами отключалась репарация генов лишь одного белка – Ig).

б) I. Однако в нормальном клеточном цикле имеются четыре сверочные точки, достигнув которые, клетка оценивает состояние своих систем (прежде всего – ДНК и хромосом в целом).

II. И по результатам проверки принимает соответствующее решение:

-продолжать перемещение по циклу,

-приостановиться, чтобы исправить повреждения,

-или (при неудаче «ремонта») включить программу апоптоза.

в) Но давно известно, что 100%-й гарантии никакая защитная система не даёт.

И тогда

-репарирующие системы какую-то часть (скажем 1%) повреждений не исправят,

-а контролирующие системы какую-то часть (пусть, тоже 1%) клеток с неисправленными повреждениями не направят в апоптоз.

г) Поэтому и в стволовых, и в дифференцирующихся клетках митотических тканей с той или иной скоростью накапливаются «собственные» возрастные изменения.

Хотя скорость их может быть, конечно, небольшой.

В случае же кишечного эпителия, где стволовые клетки делятся особенно интен-

ладом внешних

«фронтов» старения.

5. Питание: первую «ложку» – себе!

а) Питание кишечных эпителиоцитов, в отличие от многих других эпителиальных клеток, происходит, видимо, не только (или не столько) через базальную мембрану, но и со стороны просвета кишечника, через апикальную поверхность.

б) Действительно, вся переваренная пища переносится через столбчатые клетки из просвета кишки в капилляры (кровеносные и лимфатические), и что-то из этого потока может использоваться эпителием кишки для его собственных нужд.

в) Не случайно клетки, подвергающиеся экструзии, нередко переполнены продуктами переваривания. (После чего сами становятся объектом переваривания.)

6. И всё равно эти клетки зависят от «подложки».

а) Но доступность питательных субстратов вряд ли делает кишечный эпителий независимым от состояния т.н. «подложки» – базальной мембраны и подлежащей соединительной ткани.

I. По крайней мере, кислород поступает из крови.

II. Да и, кроме столбчатых клеток, в кишечном эпителии имеются и другие клетки, которые, в отличие от первых, не участвуют во всасывании.

III. И, наконец, те же столбчатые клетки нуждаются в питательных веществах (хотя бы лишь для поддержания жизнеспособности) не только после приёма и переваривания пищи, но и в иные времена.

б) Так что в периодах между приёмами пищи поток веществ через базальную мембрану кишечного эпителия, видимо, направлен от крови к эпителиоцитам.

в) И поэтому состояние подлежащей соединительной ткани, её сосудов и содержимого этих сосудов (а это зависит от моторики кишечника, от нервных и гуморальных воздействий) – всё это тоже будет влиять на состояние кишечного эпителия.

И старение организма в целом будет вносить свою составляющую в старение кишечного эпителия.

362

зернистый, блестящий (в толстой коже) и, наконец, роговой.

3. Роговой слой.

а) I. Соответственно, меняется и морфология кератиноцитов. В то время, как

-базальные кератиноциты имеют типичную клеточную структуру,

-роговые чешуйки (или корнеоциты) лишены таковой и, по существу, клетками уже не являются.

б) I. Причём, каждая чешуйка со всех сторон окружена пластами из нескольких липидных бислоёв. – Примерно так, как каждый кирпич в кирпичной кладке окружён слоями цемента.

II. Состав липидных бислоёв – церамиды (разновидность сфинголипидов), свободные жирные кислоты и холестеринсульфат в соотношении 3:1:1.

III. Организованный таким образом роговой слой¸ помимо механической защиты подлежащих тканей, играет важную роль гидрофобного барьера.

в) I. В наружных слоях рогового слоя связь между роговыми чешуйками ослабевает – как считают, под влиянием фермента стероидсульфатазы, который выделяется присутствующими в эпидермисе клетками Лангерганса – многоотросчатыми макрофагами.

II. Поэтому незначительное механическое воздействие приводит к десквамации поверхностных чешуек.

4. Время обновления эпидермиса.

а) Общая продолжительность процесса от начала дифференцировки кератиноцита до десквамации – по разным данным и для разных отделов кожи, 26–42 суток.

За такое же время происходит обновление состава эпидермиса.

б) Действительно, на любом участке эпидермиса одновременно созревают клетки нескольких генераций, находящихся на разных стадиях развития. Лишь поэтому мы видим сразу и шиповатые, и зернистые, и роговые кератиноциты, да ещё по несколько слоёв в каждом из них.

И вот за время развития одной генерации происходит вытеснение из эпидермиса всех предыдущих генераций, что и означает полную смену клеточного состава.

5. Вариабельность продолжительности.

а) Вместе с тем, процесс кератинизации весьма вариабелен и совершается за разное время, отчего так широк указанный выше диапазон его продолжительности.

б) Например, очевидно, что разное время требуется для перехода от стволовой клетки до отщепляющейся роговой чешуйки в двух ситуациях:

-в тонкой коже, где в эпидермисе нет блестящего слоя, а роговые чешуйки образуют лишь 4-6 слоёв,

-и в толстой коже, где выражен и блестящий слой, а роговой слой в 10 раз толще такового в предыдущем случае.

в) С разной скоростью проходит кератинизация также в соседних областях волоса: в корковом веществе – быстрей, чем в мозговом.

6. Роговые чешуйки – это, конечно, не сперматозоидыСледствие.

а) Отсюда вытекает, что скорость кератинизации может регулироваться теми или иными факторами.

б) Это совершенно отлично от того, что характерно для сперматогенного «эпителия» в семенных извитых канальцах яичек.

Продолжительность сперматогенеза у человека – 72–75 суток (п. 1.3.3.1). Напомню: здесь действует принцип «всё или ничего». Это значит, что никакие

воздействия, никакие факторы – от самых необходимых до самых неблагоприятных –

363

не могут изменить ход и скорость процесса на любой его стадии. – Процесс либо идёт со своей обычной скоростью, либо полностью останавливается, причём развивающиеся клетки тут же погибают.

в) В отношении эпидермиса всё, как видно, не так категорично. И то: по своей роли роговые чешуйки не чета сперматозоидам, выполняющим особо важную и ответственную миссию.

2.6.3.2.Старение эпидермиса

1.Ключевое событие – атрофия стволовых клеток.

а) Стареет ли эпидермис? – Конечно, стареет! Это видно и невооружённым глазом, стоит лишь посмотреть на кожу старых людей. Она суха, морщиниста и тонка, как пергамент.

б) Специальные же исследования выявляют различные признаки атрофии эпидермиса. Вначале развивается постепенно прогрессирующая атрофия стволовых клеток базального слоя:

-в некоторых клетках появляются вакуоли возле ядра,

-и, как следствие, количество стволовых клеток уменьшается.

в) В свою очередь, этот факт тоже имеет ряд следствий.

I. Во-первых, пропорционально уменьшается и площадь базальной поверхности

эпидермиса; потому граница с дермой становится менее извилистой. (Это аналогично тому, что в тонкой кишке из-за уменьшения числа эпитеоцитов снижается высота ворсинок и глубина крипт.)

II. Во-вторых, всё меньшее количество стволовых клеток вступает в дифференцировку. Поэтому меньше и генераций кератиноцитов, развивающихся одновременно.

Витоге,

-срединные слои эпидермиса – шиповатый и зернистый – истончаются;

-уменьшается и общая толщина эпидермиса.

г) Эти явления нередко имеют очаговый характер, так что в эпидермисе могут наблюдаться протяжённые очаги атрофии.

д) И, напротив, встречаются в нём также очаги гиперплазии (увеличения числа) малодифференцированных клеток. Это проявление опасной (ввиду возможного злокачественного перерождения) попытки эпидермиса компенсировать убыль клеток. Нередко в подобных очагах повышено содержание меланина.

2. Атрофируются и другие клетки эпидермиса.

а) Итак, в эпидермисе почти все возрастные изменения обусловлены старением его стволовых клеток.

Но всё же в отдельных случаях, видимо, играет роль старение иных клеток эпидермиса (и, что важно, иного происхождения); а таковых – 3 вида: меланоциты, внутриэпителиальные макрофаги – клетки Лангерганса, а также осязательные клетки Меркеля.

б) I. Пример: у стариков затруднена десквамация роговых чешуек, отчего роговой слой утолщается (на фоне истончения срединных слоёв).

II. Но лёгкость десквамации зависит от многих факторов, и в том числе – от активности стероидсульфатазы, продуцируемой, как уже упоминалось, клетками Лангерганса. Если всё дело состоит, действительно, в этом ферменте, то недостаток последнего свидетельствует об атрофии, или старении указанных клеток.

3. Старение может влиять и на продолжительность кератинизации.

Только что приведённый пример иллюстрирует ещё одно обстоятельство: то, что старение может увеличивать продолжительность кератинизации (если под окончанием этого процесса понимать десквамацию роговых чешуек).

364

В примере это было связано со старением клеток Лангерганса. Но нетрудно представить, что сходное воздействие на кератинизацию оказывают возрастные изменения и стволовых клеток эпидермиса – при условии, конечно, что эти изменения не препятствуют вступлению клеток в процесс кератинизации,.

4. О главнейшем.

Итак, эпидермис стареет. Но возникает всё тот же главнейший вопрос: это первично или вторично?

а) С одной стороны, можно, как и в случае кишечного эпителия, указать на вероятное негативное влияние частых митозов на состояние клеточных генераций.

б) А с другой стороны, этот эпителий в гораздо большей степени зависит от состояния «подложки» (базальной мембраны и дермы), чем кишечный эпителий.

I. Тот изначально находится на пути потоков питательных веществ в кровь и лимфу, так что ресурсами практически всегда обеспечен.

II. Эпидермис же должен получать всё через «подложку», и старение последней сильнее сказывается на состоянии эпидермиса.

в) Впрочем, не будем гадать, чтó важнее; скорее всего, имеет значение и то, и другое. Лучше рассмотрим, что происходит с дермой.

2.6.3.3. Дерма как типичный представитель соединительных тканей

1. Слои дермы и их состав.

Дерма содержит два слоя:

-сосочковый, из рыхлой соединительной ткани, находится сразу под эпидермисом и весьма узкий;

-сетчатый слой, из плотной неоформленной соединительной ткани, гораздо толще предыдущего; содержит

•в толстой коже – концевые отделы потовых желёз,

•а в тонкой коже – ещё и сальные железы возле внутрикожных частей волос

(луковицы и корня).

2. Поясню смысл терминов в названиях тканей.

а) Обе они относятся к волокнистым соединительным тканям; поэтому включают относительно малочисленные клетки (фибробласты и фиброциты) и обширное межклеточное пространство, заполненное аморфным веществом и волокнами – коллагеновыми и эластическими.

б) Так вот, в рыхлой соединительной ткани волокон мало, по сравнению с аморфным веществом, а в плотной соединительной ткани они (волокна) образуют плотные пучки, заполняющие почти весь объём и межклеточного вещества, и ткани в целом.

в) I. Ткань сетчатого слоя дермы является не просто плотной, но и неоформленной. Это значит, что пучки волокон идут во многих направлениях – в отличие от плотных оформленных соединительных тканей (связок, сухожилий, фасций).

II. Рыхлая соединительная ткань тоже фактически неоформленная (волокна не имеют единого направления), но это обычно не указывается, поскольку рыхлой оформленной ткани нет.

3. Тканеобразующие клетки.

а) Роль стволовых (камбиальных) клеток, видимо, выполняют малодифференцированные фибробласты, способные к делениям и распределённые по всему пространству ткани – без определённой локализации.

б) Дифференцированные же фибробласты уже не делятся, но зато обеспечивают обновление состава межтканевой среды.

366

III. При этом указывается предельное количество делений – 50-60 – лимит Хэйфлика для фибробластов человека.

3. Сосудистый «фронт».

а) Но соединительная ткань дермы (равно как мозг и сердце) может быть также заложником и затем жертвой своих сосудов.

б) Действительно, сосуды кожи претерпевают с возрастом следующие изменения:

-их сеть становится более редкой,

-стенки же склерозируются, т.е. уплотняются и утолщаются, что уменьшает просвет сосуда и проницаемость его стенки.

в) Как при таких сосудах сохраниться дерме?! Изменения сосудов, несмотря на краткость списка, столь важны, что легко представить: их влияние может доминировать над факторами «собственного», или внутреннего старения.

г) Таким образом, старение эпидермиса, видимо, во многом обусловлено старением дермы, а старение дермы – старением сосудов.

2.6.4.СТАРЕНИЕ СОСУДОВ

2.6.4.1.Сосуды: основные компоненты

Ивот мы уже в который раз упираемся в сосуды. Ну что ж, рассмотрим их поподробнее. Чтó же такое содержится в их стенках, что могло бы придавать сосудам особую склонность к старению?

1. Компоненты сосудистой стенки.

Казалось бы, ничего особенного: обычные элементы.

а) Эндотелий на базальной мембране – фактически это однослойный плоский эпителий (хотя многие гистологи не признают его таковым), выстилающий внутреннюю поверхность всех кровеносных и лимфатических сосудов, а также камер сердца.

б) Рыхлая соединительная ткань – образует в сосуде

-тонкий подэндотелиальный слой (составляющий с эндотелием внутреннюю оболочку),

-а также всю наружную оболочку.

в) I. Гладкие миоциты – в артериях обычно расположены циркулярно в средней оболочке. При этом, кроме исполнения сократительной функции, синтезируют и выделяют в межклеточное пространство белки и углеводы – те, из которых формируются эластические структуры (волокна или мембраны) и основное аморфное вещество данной оболочки.

II. Вены могут быть вообще лишены миоцитов (тогда в их стенке подэндотелиальный слой незаметно переходит в наружную оболочку), а могут (в зависимости от своего размера и локализации) содержать их в одной (средней), в двух или во всех трёх оболочках. В последних двух случаях соседние оболочки различаются по ориентации гладких миоцитов.

г) I. Перициты. В стенке капилляров – не три оболочки, а три вида клеток, из которых сплошной слой образуют лишь эндотелиоциты.

II. Вместо миоцитов здесь присутствуют перициты – клетки, промежуточные по свойствам между фибробластами и гладкими миоцитами

III. Третий вид клеток капилляров – адвентициальные: это малодифференцированные соединительнотканные клетки.

Так какие же клетки из всех перечисленных могли бы содержать в себе секрет старения – ну пусть не самый важный секрет, но ранга тоже весьма высокого?

367

2. Стихотворение в прозе: «Золотое звено».

а) И вот, если присмотреться к ряду возможных ответов, то на общем спокойносером фоне можно заметить одно чуть более светлое звено. А если глядеть на него достаточно долго, то оно – это звено – будет разгораться всё ярче и ярче – и вскоре станет совсем ослепительным.

б) На какое-то время возникнет ощущение найденной истины, и нечаянно отведёшь утомлённый взгляд в сторону – ну, например, на другие звенья, другие ответы. Глядишь задумчиво в тихой удовлетворённости от своей находки.

в) Но постепенно начинаешь испытывать какое-то неясное беспокойство. Что такое? Очнёшься и видишь: другие-то звенья, на которые невольно смотрел, тоже начинают мерцать и светиться. И тоже всё ярче и ярче. А давешнее звено, которое так ослепило, уже и не светит вообще – посерело и в тень отошло.

г) Тогда понимаешь и причину беспокойства: истина же не может быть столь

3. Сияние эндотелия.

А пока нам сияет ответ: «ЭНДОТЕЛИЙ». И основания к этому есть.

а) I. Ну, прежде всего, только он из всех перечисленных клеток присутствует во всех сосудах, в т.ч. в лимфатических капиллярах, где других клеток просто нет.

II. Общее количество всех эндотелиоцитов – 1012 – 1013, а общую массу оценивают в 1–2 кг.

б) Во-вторых, получается, что это – сравнимый по массе с печенью паракринный орган, распределённый по всему организму. Дело в том, что эндотелиоциты выделяют большое количество разных факторов с преимущественно местным действием.

в) В-третьих, находясь в таком стратегическом месте, где происходит, пафосно говоря, сопряжение частного и общего, взаимодействие и борьба интересов местных клеток и всего сообщества клеток – организма,– эндотелий, особенно в капиллярах, просто должен выполнять и ряд других важнейших функций.

Попробуем представить масштаб этих функций71,72,73 (см. также ссылку 12,

с.291).

2.6.4.2. Эндотелий как объект стратегического значения

1. Барьерная и транспортная функции.

а) I. Эпителий с базальной мембраной – это барьер между,

-с одной стороны, кровеносным руслом и,

-с другой стороны, тканями самого сосуда и соответствующего органа.

б) I. Любое вещество и любая клетка должны быть рано или поздно выведены из русла. Но фокус в том, что у разных веществ и клеток – разные «станции назначения».

II. Заметим, речь идёт об эндотелии только тех сосудов, через стенку которых может осуществляться реальный транспорт; это капилляры и, в меньшей степени, венулы.

III. Таким образом, в указанных сосудах барьерные и транспортные функции эндотелия ткане- и органоспецифичны.

Проще говоря, в любом органе эндотелий капилляров должен создавать усло-

71Сердечно-сосудистая система. Энциклопедия врача. – http://idoktor.info/gistologiya/serdechno- sosudistaya-sistema/serdechno-sosudistaya-sistema.html.

72Дисфункция эндотелия. Медицинский справочник. – http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=919

73М.В.Шестакова. Дисфункция эндотелия: причина или следствие метаболического синдрома? – http://www.rmj.ru/articles_1216.htm

368

вия для того, чтобы через него могли пройти определённые вещества и клетки.

IV. Это относится не только к выведению из русла, но и к поступлению в него веществ и клеток.

в) Достигается же такая специфичность двумя способами:

-выведением на поверхность эндотелиоцитов соответствующих рецепторов или ферментов,

-а также особой структурой эндотелиоцитов – например, наличием в их и без того тонком слое ещё более тонких участков (фенестр) или даже пор.

2. Регуляторные функции эндотелия.

Эндотелий – чуткий участник таких важных процессов как регуляция свёрты-

вания крови и регуляция сосудистого тонуса.

а) «Чуткость» в отношении свёртывания крови состоит в том, что - в интактном состоянии эндотелий предупреждает этот процесс – отрица-

тельным зарядом (препятствующим прилипанию тромбоцитов) и гепарином на своей поверхности, а также путём выделения другого антикоагулянта – простациклина;

- но, будучи повреждённым, он, наоборот, стимулирует, свёртывание, выделяя тромбопластин, – для закупоривания тромбом имеющегося дефекта.

б) Реагирует эндотелий, как это ни удивительно, и на давление крови в сосуде (в основном, в артериях), образуя обширное рецепторное поле.

При повышении давления в артерии её эндотелиоциты образуют NO (оксид азота), который диффундирует в миоциты сосудистой стенки и стимулирует их расслабление.

3. Участие в сосудообразовании.

а) Помимо всего прочего, эндотелий отвечает и на такие вызовы времени, как увеличение или снижение потребностей органа в кровоснабжении.

б) В первом случае эндотелиоциты капилляров играют в развивающемся действе заглавную роль: они

-частично разрушают под собой базальную мембрану,

-интенсивно делятся сами и координируют деления перицитов, образуя петлеобразные тяжи клеток, растущие по направлению к страждущему участку.

в) Затем эти тяжи реорганизуются в полые структуры – сосуды артериального типа (начальные участки петлей), капиллярного (средние участки) и венозного (конечные участки) типов.

4. Эндотелий как паракринный орган.

Ну и, как уже отмечалось, эндотелий представляет собой паракринный орган. Некоторые из его паракринных секретов мы упоминали: NO, простациклин,

тромбопластин, регуляторы деления миоцитов.

Приводимые в литературе списки включают ещё много других веществ. Но я не буду их перечислять, потому как всё уже ясно.

5. И что же ясно?

а) I. Ясно, что стенка сосудов, и особенно её главный компонент – эндотелий,– это не просто механическое ограждение кровеносного русла в обычных сосудах и не просто фильтр на капиллярном уровне.

II. Впрочем, даже если бы было так, то и в этом случае нарушение, например, работы фильтра представляло бы серьёзную опасность для организма.

б) Но на самом деле здесь – гораздо более сложное устройство – можно сказать, «с программным управлением»:

I. фильтр имеет строгую пространственную специфичность (т.е. его свойства зависят от локализации капилляров),

369

II.а стенка русла

-нивелирует перепады давления (путём изменения своего тонуса),

-предупреждает закупорку русла

-и при необходимости может удлинить русло и вообще изменить его кон-

фигурацию.

2.6.4.3. Обновление эндотелия и старение сосудов

1. Эндотелий капилляров обновляется быстрей.

а) Вышеперечисленное показывает, сколь важно для всего организма состояние эндотелия сосудов. Но мы ещё ничего не сказали о его (эндотелия) обновлении.

б) Вероятно, способность к обновлению эндотелия зависит от калибра сосуда. Высказывается мнение (см. ссылку 71), что

-в капиллярах эндотелиоциты менее дифференцированы и более склонны к митотическим делениям (однако об этом судят по способности к регенерации),

-а эндотелиоциты более крупных сосудов дифференцированы сильнее и обновляются медленно.

в) Вероятно, обновление и, в самом деле, происходит; делящиеся клетки, как полагают, распределены по всей длине сосуда.

Но, похоже, это вовсе не такой случай, как с кишечным эпителием, который полностью обновляется каждые 5–6 дней.

2. Два типа старения эндотелия.

а) Как бы то ни было, кровеносная система подвержена старению, с чем мы уже сталкивались при рассмотрении других тканей. Естественно, стареет и эндотелий.

Причём, в соответствии с вышесказанным о скорости обновления, можно выделить два типа старения эндотелия и сосудов в целом.

б) I. Так, капилляры стареют по типу быстро обновляющихся тканей.

II. А это, как мы видели на примере кишечного эпителия и эпидермиса, подра-

зумевает снижение количества и скорости деления камбиальных (стволовых) клеток,

отчего уменьшается количество и зрелых элементов.

III.Проще говоря, старение капилляров приводит к уменьшению их числа, т.е.

кобеднению микроциркуляторной сети.

в) I. Эндотелий же крупных и относительно крупных сосудов стареет, скорее, по типу плохо обновляющихся клеток.

II. И это нам уже знакомо по рассмотрению нервной и мышечных тканей: главный результат старения – изменение морфологии клеток, наряду, конечно, с уменьшением их количества.

III. В данном случае это выражается в появлении в структуре эндотелиоцитов большого числа относительно мелких изменений.

3. Детализация старения эндотелия крупных и относительно крупных сосу-

дов.

а) Вот неполный список наблюдаемых изменеиий:

I. на поверхности эндотелиоцитов – увеличение складок и микровыростов, появление кратероподобных углублений, уменьшение остатков сиаловои кислоты (отчего снижается и отрицательный заряд, отталкивающий тромбоциты);

II. у ядер – изрезанный контур, причём эндотелиоцит может содержать два и более ядер;

III. в цитоплазме – уменьшение количества митохондрий и появление их гигантских форм; а также увеличение содержания везикул, лизосом и остаточных телец.

б) Всё это, действительно, напоминает аналогичные описания для стареющих