6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Геронтология_in_polemico_Мушкабаров_Н_Н_

330

-во-первых, из-за своей ограниченности (маломощности),

-а во-вторых, из-за отсутствия транспортных путей для новых клеток, каковыми (путями) считают радиальную глию.

б) С этим можно, в принципе, согласиться. Хотя и остаются сомнения: не преувеличена ли роль радиальной глии в перемещении созревающих нейробластов?

3. Почему радиальная глия исчезает?

а) Следующий вопрос: почему Природа решила так наказать млекопитающих и отобрала у них радиальную глию, дарующую, по мнению г. Бойко, потенциальное бессмертие?

б) Скорее всего, эта глия уж очень мешала созданию мощного мозга.

в) I. Может быть, к тому же, она оказалась бы и бесполезной: новые нейробласты вряд ли могли бы адекватно вписаться в сложнейшую систему связей с несколькими тысячами «корреспондентов».

II. Конечно, можно было бы возразить, а почему туда вписываются (если вписываются) запасные нейроны при замещении погибающих клеток?

Но, видимо, это другая ситуация: запасные нейроны находятся уже in situ (на нужном месте) – и им встроиться в систему проще.

г) I. Хотя, с другой стороны, появляются бодрые сообщения о трансплантации в мозг млекопитающих нервных клеток и успешном внедрении последних в межнейронные взаимодействия.

II. Конечно, сомнительно, но, как обычно, посмотрим, насколько всё это подтвердится.

д) А пока позволю себе оставаться при высказанном мнении. – Радиальной глии

взрелом мозгу млекопитающих нет оттого, что её сохранение

-препятствовало бы образованию столь высокоорганизованной структуры

-и (или) не повышало бы способность такой структуры к замещению своих погибающих элементов.

4,А. Почему разные отделы мозга стареют с разной скоростью?

а) Далее. Радиальная глия исчезает практически во всех отделах мозга. Но стареют последние с разной скоростью! Почему?

б) Выше мы отмечали определённую закономерность:

-в более молодых в эволюционном отношении отделах мозга (например, в лобной коре) нейронные сети наиболее сложны и, соответственно, нейроны менее жизнеспособны,

-чем в более древних отделах (например, в стволе мозга).

в) I. Возможно, дело объясняется именно сложностью: нейроны лобной коры

-образуют больше контактов с другими нейронами

-и находятся в функционально более напряжённом состоянии, чем прочие нейроны.

II. И это повышает вероятность того, что поток повреждений превысит способности защитных систем противодействовать им.

4,Б. Почему разные отделы мозга стареют с разной скоростью? Сосуды.

а) Можно допустить и другое: наиболее «современные» отделы мозга оказыва-

ется слабым звеном оттого, что эволюция не успела или не сочла нужным повысить жизнеспособность новых отделов мозга.

б) Как пример можно привести надёжность питающих сосудов.

I. В лобной и височной долях при старении кровоток снижается сильней, чем в теменных и затылочных. В остальных отделах головного мозга изменения кровотока не очень значительны.

331

II. Таким образом, пожалуй, с некоторой натяжкой можно сформулировать: в наиболее молодых, наиболее сложных и наиболее активных долях головного мозга

-питающие сосуды оказываются наименее надёжными,

-в связи с чем, вероятно, именно они ответственны за наиболее быстрое старе-

5. А если бы всё было бы, как грезится?..

а) Да, если бы всё было в порядке: радиальная глия не исчезала бы, нейроны с её помощью благополучно бы замещались, – можно ли было бы тогда говорить о потенциальном бессмертии организма?

б) Я полагаю: нет, нельзя. Ведь, согласно концепции «АНЕРЕМ», старение свойственно всем митотическим клеткам (п. 1.3.6.3) – в т.ч. стволовым клеткам нерв-

ной системы. Так что, с теломеразой или без неё, эти деления не могли бы продолжаться неопределённо долго.

в) Поэтому старение не отменялось бы, но, возможно, начинало бы проявляться позже. Хотя этому могло бы существенно помешать возрастное ухудшение кровотока.

2.5.3. НЕРВНАЯ СИСТЕМА В ОНТОГЕНЕЗЕ (физиология и биохимия)

2.5.3.1. Два слова – о функциональных особенностях стареющей нервной системы

1. Кратко – о долгом.

а) Тщательные, крайне многочисленные, выполненные с использованием самых современных методов, исследования функциональной активности нервной системы привело, насколько я понимаю, к следующим основным выводам:

-вообще-то, функциональные возможности нейронов, а также системы в целом,

свозрастом, конечно, падают,

-но долгое время всё ещё не так плохо (если не подкосит «Паркинсон» или «Альцгеймер»),

-тем не менее, в старости почти не избежать и каких-либо типичных стариковских проявлений – от простой забывчивости и занудства до глубокого слабоумия.

б) Всё это, так сказать, на виду, и я не буду ломиться в открытую дверь и говорить об очевидном, как бы красиво оно ни называлось (когнитивным, вербальным, мнестическим и т.д.).

2. Первое дополнение к краткому.

Однако поясню, что имеется в виду под снижением функциональных возможностей нейронов:

-во-первых, понижение лабильности, т.е. замедление реакций, к чему приводят

•удлинение латентного (скрытого) периода перед реакцией на раздражение

•и увеличение рефрактерного (невосприимчивого) периода после ответа на

раздражения;

-а во-вторых, ухудшение работоспособности, что проявляется

•понижением амплитуды отдельных реакций, а также

•более быстрым развитием утомления при серии раздражений.

3. Второе дополнение к краткому.

а) Стоит добавить также, что реакции торможения проявляют эти признаки раньше, чем реакции возбуждения.

б) Классический пример – болезнь Паркинсона, которую расценивают как проявление старения, но затрагивающее прежде всего тормозные дофаминергические

332

нейроны чёрной субстанции – одного из парных ядер среднего мозга.

I. Вначале появляется тремор – дрожание одной или нескольких конечностей (следствие ограничения тормозных влияний чёрной субстанции на базальные ядра).

II. Затем присоединяются признаки затруднения начала движений и их общего замедления (что, видимо, связано с вовлечением в процесс ускоренного старения возбуждающих нейронов каких-то из подкорковых ядер).

2.5.3.2. Передача нервных сигналов в норме и при старении. Контакты и медиаторы

1. Введение.

а) Самое узкое звено в функционировании нервной системы, которое первым затрагивается при старении, – это, видимо, передача сигнала от нейрона на другую клетку – тоже нервную или эффекторную (чаще всего – мышечную или миосимпласт).

В данной паре первая клетка – передатчик сигнала, а вторая – приёмник.

б) Причём, контакты между нейронами-передатчиками и клетками-приёмниками, как теперь выясняется, бывают не только синаптическими, но и несинаптическими.

в) Надо сказать, сообщения о возрастных изменениях в работе тех и других контактов весьма противоречивы. Но попробую изложить что-нибудь внятное.

Вначале – несколько общих сведений.

2. Синаптические и несинаптические контакты.

а) В синапсах соответствующие части контактирующих клеток (аксон нейронапередатчика и тело либо отросток клетки-приёмника) сближены на очень близкое расстояние – синаптическую щель, через которую диффундирует медиатор.

б) I. В несинаптических контактах нейрон-передатчик находится довольно далеко от клеток-приёмников, и выделяемый им медиатор диффундирует, естественно, дольше и действует сразу на несколько таких клеток, но более слабо, чем в синапсе.

II. По сути дела, здесь происходит не возбуждение (или торможение) клеткиприёмника, а модуляция (ограниченное изменение) её активности.

3. Два вида медиаторов.

а) В соответствии с вышесказанным, химические посредники между нейрономпередатчиком и клеткой-приёмником подразделяют на

-нейромедиаторы, или истинные медиаторы (они же – нейротрансмиттеры) – функционируют в мозгу и в периферической НС

-и нейромодуляторы – в пределах нервной системы используются, видимо, лишь в центральных её отделах (головном и спинном мозгу).

б) Тех и других вместе будем называть просто медиаторами.

4. Химическая природа медиаторов.

а) Нейромедиаторы по структуре своей – это, в основном, аминокислоты и их производные:

-либо сами аминокислоты (глутаминовая и аспарагиновая к-ты, глицин),

-либо продукты модификации аминокислот – тирозина (дофамин, норадреналин), триптофана (серотонин), серина (ацетилхолин) и т.д.,

-либо пептиды (цепочки из нескольких аминокислот) – либерины, статины и пр. б) Что же касается нейромодуляторов, то они все являются пептидами.

в) I. В связи с этим, часто используют термин «нейропептиды». Как видно, он

объединяет некоторые нейромедиаторы и все нейромодуляторы.

II. Замечу, что пептиды, идентичные многим нейропептидам (а значит, и нейромодуляторам), образуются также в эндокриноцитах желудка и кишечника в качестве гистогормонов – гормонов местного действия (хотя не все гистогормоны – пептиды).

334

и много, как о рецепторах, находящихся в окончаниях периферической нервной системы.

б) По существу, это рецепторы различных мышечных тканей (органов):

-скелетных мышц, иннервируемых соматической нервной системой,

-сердечной мышцы и гладкомышечных элементов внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей и др.), с которыми образуют синапсы окончания обоих отделов (симпатического и парасимпатического) вегетативной нервной системы.

3. Повышение чувствительности тканей к медиаторам и гормонам.

а) Ещё с середины прошлого века было замечено (Cannon и Rosenblueth, 1951; цит. по ссылке 1), что вышеперечисленные ткани после денервации становятся более чувствительными к гуморальным (химическим) воздействиям.

В первую очередь, имеется в виду чувствительность к медиаторам и гормонам. б) Позже эту тему, но в связи со старением, активно развивал В.В.Фролькис (см.

ссылки 1 и 52), о чём уже упоминалось в п. 2.5.1. I. С возрастом, как известно, ослабевают

-и импульсация, идущая по нервам,

-и сократительная способность соответствующих мышц.

II. Так вот, механизмом, частично компенсирующим эти изменения, является, по Фролькису, повышение чувствительности мышечных структур к медиаторам и гормонам.

4. Примеры.

а) I. Вот один из примеров (ссылка 1, стр. 317): минимальная пороговая доза адреналина, вызывающая повышение артериального давления,

-у взрослых нестарых кроликов составляет, в среднем, 114 нг/кг,

-а у старых кроликов – в 7 раз ниже: 16 нг/кг.

II. То же – для норадреналина: соответственно 183 и 33 нг/кг.

б) Правда, в другой книге (ссылка 52, стр. 465) В.В.Фролькис приводит те же данные, но там уже первая пара цифр (114 и 16) относится к норадреналину, а вторая

(183 и 33) – к адреналину.

Но не будем слишком придирчивыми: не так уж трудно тут и слегка перепутать. в) I. Конечно, разница пороговых доз для взрослых и старых животных в этих

примерах неправдоподобно велика.

II. Однако автор приводит много других результатов с пусть иногда менее эффектными, но всё равно значительными различиями.

5. Как это можно объяснить?

а) Если приведённые сведения справедливы, то как может достигаться такое разительное повышение чувствительности мышечных тканей к нейромедиаторам?

б) Вряд ли меняется структура рецепторов и их сродство к медиатору.

в) Остаётся допустить, что дело – в значительном увеличении числа рецепторных молекул в нейромышечных синапсах.

6. Конечный эффект.

а) Я уже говорил (в п. 2.5.1), что не нахожу в современной литературе какихлибо данных за или против представлений В.В.Фролькиса.

Разумеется, это никак не дискредитирует данные представления: проблема может быть во мне или в литературе.

б) Но, даже если чувствительность рецепторов к нейромедиаторам, действительно, повышается, то всё равно это не компенсирует таких явлений, как снижение мозгового кровотока, гибель нейронов, дегенерация нервных волокон и т.п.

335

в) В итоге, как подчёркивает сам В.В.Фролькис, нервное влияние на клетки и ор-

ганы с возрастом ослабевает.

2.5.3.4.Неспецифические биохимические изменения

встареющей нервной системе

По другим вопросам биохимии мозга (помимо биохимии медиаторов) – также множество исследований по самым разным вопросам. Остановлюсь лишь на некоторых аспектах. Какие-то из них касаются не только мозга, но и прочих органов; другие характерны только для него. Начну с первых.

1. Свободные радикалы и повреждения ДНК.

Вполне естественными (даже чересчур гладкими и благостными) являются сообщения (см. ссылку 62, с. 101) о том, что с возрастом в мозгу

I. усиливается образование свободных радикалов (возможно, из-за снижения активности антиоксидантной системы),

II. одновременно ослабевает эффективность работы системы репарации ДНК; III. в результате повышается количество повреждений в ядерной и в митохон-

дриальной ДНК.

2. Метилирование ДНК.

Изменяется и модификация ДНК, обеспечиваемая внутриядерными ферментами

– в частности, ДНК-метилазой.

а) I. Так, в пп. 1.3.2.3 и 1.4.2.7 отмечалось, что при старении

-в мозгу (и в других органах) снижается ДНК-метилазная активность

-и уменьшается содержание в ядерной ДНК 5-метилцитозина (5-МЦ).

II. Замечу: второе есть непосредственное следствие первого только в том случае, если метилирование ДНК обратимо.

По-видимому, у животных существует несколько типов метилирования ДНК, и какой-то из них, действительно, обратим.

б) А в п. 1.4.2.9 была высказана гипотеза, по которой,

-метилирование ДНК происходит в интронных областях генов,

-вместе с деацетилированием соседних гистонов сиртуинами, это приводит к выключению генов,

-а в результате снижения степени метилированности ДНК при старении, какието гены выходят из «молчащего» состояния, вызывая сбои в работе клетки.

3. Особая уязвимость митохондрий.

а) I. Повреждения митохондрий усугубляются тем, что последние – не только объекты действия свободных радикалов, но и одни из эпицентров их (радикалов) обра-

зования.

II. Имеются в виду АФК (активные формы кислорода; п.1.3.2.2), которые

-представляют собой последовательные промежуточные продукты поэлектронного восстановления кислорода, образующиеся в конце цепи переноса электронов,

-причём, лишь те из них, что «несанкционированно» покинули данную цепь и стали представлять опасность для внутримитохондриальных структур – мт-ДНК, мембран оболочки и т.д.

б) I. Поэтому многие авторы рассматривают митохондрии чуть не как ведущий субстрат старения клетки – особенно нейрона (о чём мы тоже говорили в п. 1.3.2.2).

II. И, естественно, тут же – гипотеза о болезни Паркинсона: в нейронах чёрной субстанции первыми поражаются именно митохондрии. Что и ведёт к гибели клетки.

337

ацетил-КоА – субстрат цикла Кребса.

3. Основные потребители энергии в мозгу.

Разумеется, в мозгу происходит множество метаболических процессов, требующих энергию. Но наибольший расход энергии, пожалуй, связан со следующими двумя из них.

а) Первый – это мембранный фермент Na+,K+-АТФаза, который перемещает ионы Na+ из нейрона, а ионы К+ – в нейрон. Тем самым поддерживается трансмембранный потенциал, с изменением которого связаны процессы возбуждения и торможения клетки, а также проведение сигнала по дендритам и аксонам.

Поскольку в нейроне эти процессы протекают практически непрерывно, то постоянно нужно восстанавливать трансмембранный потенциал. Отсюда – очень высокое энергопотребление.

б) Велики также затраты энергии на синтез всевозможных нейромедиаторов и нейромодуляторов (п. 2.5.3.2), причём многие из этих веществ имеют пептидную природу и образуются на рибосомах гранулярной ЭПС.

А последняя (под псевдонимом «базальная субстанция», или «тигроидное вещество») формируется только в процессе синтеза мембранных и экспортных белков и, как отмечалось в п. 2.5.2.5, очень хорошо представлена в нейронах.

4. Энергообеспечение мозга при старении.

а) Из вышеизложенного ясно, что мозг (в первую очередь, конечно, нейроны) крайне чувствителен

-к снижению в крови концентрации глюкозы и кислорода,

-а следовательно, и к уменьшению притока самой крови.

б) По этой ли причине (т.е. из-за снижения кровотока в мозгу) или из-за первичного повреждения митохондрий, с возрастом расход глюкозы в мозгу и, соответственно, энергообразование (особенно при функциональной нагрузке), становятся всё более ограниченными.

Чего и следовало ожидать.

2.5.3.6. NO в нервной системе

как мессенджер и как фактор старения

Относительно хорошо изучены в нервной системе также различные аспекты образования, функционирования и токсического действия оксида азота, NO (см. ссылку 11, раздел 5.3.3). И это тоже может иметь отношение к проблеме старения.

1. Токсичность NO.

а) Действительно, «оксид азота – сильный яд, оказывающий влияние на ЦНС, а также вызывающий поражение крови за счёт связывания гемоглобина».

Так характеризуют воздействие NO на организм многие справочники. б) Сюда можно добавить следующее.

I.NO имеет высокое сродство к железо- и к серусодержащим веществам – в т.ч.

кряду белков-ферментов цикла Кребса и синтеза ДНК, так что соответствующие пути

блокируются.

II.NO может окисляться до нитритов и нитратов, которые при избыточном образовании превращаются в опасные нитрозосоединения, способные повреждать ДНК (дезаминировать азотистые основания, сшивать цепи).

III. Наконец, реагируя с супероксидным радикалом (О2- ), если тот оказывается в

среде, NO образует ещё более опасный пероксинитрит (O=N-O-O-) – мощный окислитель.

в) Понятно, что всё это долгожительству не способствует и позволяет уверенно

338

поставить NO в ряд стохастических факторов старения.

2. Тем не менее, он (NO) образуется!

а) Тем не менее и как это ни удивительно, NO образуется в организме человека (и животных) – причём, не как некий побочный продукт, а как вполне необходимое ве-

щество – в ходе специальной ферментативной реакции.

б) Субстратом реакции служит аминокислота аргинин: его иминная группа (Н– N=) окисляется кислородом и отщепляется в виде NO.

в) Фермент этой реаккции – NO-синтаза. Имеются три её изоформы: эндотелиальная, нейрональная и индуцибельная (появляется в активированных макрофагах). Таким образом, образование NO происходит в клетках лишь трёх видов.

Возможно, сюда следует добавить также миоциты внутренних органов.

3. Польза и вред от NO.

а) I. В эндотелии и в нервной системе NO включён в некоторые регуляторные цепочки, служа одним из низкомолекулярных мессенджеров.

II. Разумеется, в норме концентрация NO в клетках эндотелия и нервной системы весьма мала и недостаточна для проявления цитотоксичности.

б) I. Но это – в норме. А бывают и патологии... Так что NO представляет собой весьма опасный инструмент!

II. И с превышением концентрацией NO этой нормы связывают, в частности,

нейродегенеративные заболевания нервной системы – болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и даже ишемический инсульт.

в) Однако, если подобным же образом покопаться во многом другом, то и заду-

маешься: а чтó не опасно, когда его слишком много?!

г) I. Что же касается макрофагов, то в них оксиду азоту на законных основаниях разрешается проявлять свой «дикий нрав».

II. Здесь в ходе воспалительных и иммунных реакций индуцибельная NOсинтаза резко увеличивает выработку NO, и вся мощь токсических эффектов NO обрушивается на фагоцитированные объекты.

Р

86

Конкретизируем роль NO в центральной и в периферической нервной системе.

2.5.3.7.NO в качестве внутриклеточного мессенджера в ЦНС

1.Сигнальная цепочка, включающая NO.

а) I. Во многих областях мозга, и особенно в чёрной субстанции, содержатся нейроны с рецепторами к глутаминовой кислоте – т.н. NMDA-рецепторами – на по-

верхности клеточной мембраны.

II. В этих нейронах NO используется в качестве одного из внутриклеточных посредников, или мессенджеров (наряду с цикло-АМФ, цикло-ГМФ и т.л.).

б) После связывания глутаминовой кислоты (Глу) с данными рецепторами (R) события развиваются в библейском стиле («Авраам родил Исаака, Исаак родил Иакова,

Иаков родил Иуду и братьев его...»):

I. комплекс Глу-R активирует в клеточной мембране Са2+-каналы (способствует их открытию) – в нейрон поступают ионы Са2+ (из межклеточной среды),

II. ионы Са2+ активируют нейрональную NO-синтазу – образуется NO, III. NO активирует гуанилатциклазу (ГЦ) – образуется цикло-ГМФ,

IV. цикло-ГМФ активирует протеинкиназу G – происходит фосфорилирование определённых белков, в т.ч., видимо, Nа+-каналов, которые, в итоге, открываются.

в) В итоге, ионы Nа+ тоже поступают внутрь клетки, что означает деполяризацию мембраны и возбуждение нейрона-приёмника.

339

2. Почему так сложно?

а) I. Почему Природа избрала такой окольный путь, а не сопрягла NMDAрецепторы непосредственно с Nа+-каналами?

II. Для сравнения можно привести н-холинорецепторы, которые образуют единый комплекс с катионными каналами; так что внутриклеточные структуры в передаче сигнала не участвуют.

б) I. Однако замечу: большинство сигнальных цепочек – ещё намного сложней, чем вышеописанная цепь.

II. Тут, видимо, важно объединение сигнальных цепей в сеть – для многофакторной регуляции основных функций клетки.

III. А сеть можно образовать только с помощью внутриклеточных звеньев цепей.

3. Глутаматная гипертоксичность.

а) Итак, в нейронах с NMDA-рецепторами после связывания глутаминовой кислоты (Глу) на одной из стадий каскадного процесса образуется в небольших количествах NO.

б) Но при избытке Глу, в условиях длительной гиперактивности Глу-ергических синапсов, происходит дегенерация и гибель постсинаптических нейронов.

Это обозначают как глутаматную гипертоксичность.

в) Непосредственной причиной данного эффекта является, видимо, токсическое действие высоких концентраций NO.

г) В зависимости от локализации и интенсивности гибели при этом нейронов, и развивается то или иное нейродегенеративное заболевание либо просто возрастное изменение мозга.

4. Не глутаматом единым...

а) Однако надо понимать правильно: не глутаматом единым вызывается болезнь Паркинсона или просто старение мозга.

Это – только одна из общего множества причин, которая лишь в отдельных случаях оказывается ведущей.

б) Но надо понимать и то, что когда глутаматная интоксикация, действительно, имеет доминирующее значение, первопричина той же болезни Паркинсона, очевидно,

– не в чёрной субстанции, а в тех центрах, откуда на Глу-ергические синапсы поступают слишком частые и интенсивные импульсы.

в) I. Вообще говоря, таких центров достаточно много, причём большинство из них сосредоточено в вышележащих отделах мозга – в обонятельном мозгу, в больших полушариях и т.п.

II. Но точно указать, какие из них ответственны за дегенерацию нейроцитов, пока, к сожалению, трудно. Как и ответить на вопрос, что вызывает гиперактивацию этих центров.

2.5.3.8.Другие функции NO в нервной системе

ивозможная их связь со старением

1.NO в качестве нейромедиатора в ЦНС. Подарок.

а) А эта функция NO даёт прекрасную возможность добавить новые краски в свои теоретические построения тем, кто выводит старение «из гипофиза с гипоталамусом».

б) I. Дело в том, что в данном случае NO участвует в стимуляции выработки в мелкоклеточных ядрах гипоталамуса некоторых либеринов и некоторых статинов.

II. Эти гормоны, соответственно, стимулируют или тормозят выделение передней долей гипофиза тропных гормонов.