6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Геронтология_in_polemico_Мушкабаров_Н_Н_

340

в) Поэтому, предполагая, что при старении имеет место гиперпродукция NO в гипоталамусе, можно объяснить любое возрастное изменение любого гормона аденогипофиза:

-увеличение образования гормона (что нередко наблюдается) – благодаря повреждению оксидом азота клеток, продуцирующих статины,

-и уменьшение образования – благодаря такому же воздействию на клетки, вырабатывающие либерины.

г) Сам я не очень верю (даже совсем не верю) в гипоталамическую природу старения, но рад подарить высказанное предположение любому стороннику такой точки зрения.

2. NO в качестве нейромедиатора в ЦНС. Механизм действия.

Считают, что в мелкоклеточных ядрах гипоталамуса – нейроны двух типов.

а) Первые воспринимают адренергические сигналы от других отделов мозга и в ответ вырабатывают (внутриклеточно) NO.

б) NO

-легко диффундирует через плазмолемму во внеклеточное пространство,

-отсюда проникает в нейроны второго типа

-и здесь запускает длинную сигнальную цепочку, которая в конечном счёте вызывает стимуляцию синтеза определённого статина или либерина.

3. NO в регуляции сократительной активности гладких миоцитов.

Наконец, для полноты картины скажем несколько слов о роли NO в регуляции состояния внутренних органов и сосудов.

а) I. Во-первых, NO – компонент сигнальной цепочки, связанной с теми холинергическими синапсами, которые образуются между постганглионарными парасимпатическими волокнами и миоцитами внутренних органов (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеполовой сферы).

II. Рецепторы в данных синапсах (м-холинорецепторы) являются метаботроп-

ными (см. п. 2.5.3.2), т.е.

-связывание с ними ацетилхолина запускает цепочку событий (в т.ч. активацию

NO-синтазы) внутри миоцита,

-и лишь последнее из событий этой цепочки знаменуется возбуждением (а в данном случае, и сокращением) клетки.

б) I. Во-вторых, NO – компонент сигнальной цепочки, обеспечивающей воздействие гормона адреналина на просвет сосудов.

II. На обращённой к просвету сосуда стороне эндотелиоцитов имеются (помимо прочих рецепторов) 2-адренорецепторы.

III. Их стимуляция вызывает усиленную продукцию NO, который диффундирует из эндотелиоцитов в миоциты и инициирует их расслабление. – Просвет сосуда увеличивается.

IV. Правда, этот феномен относится уже не к нервной, а к эндокринной регуля-

ции.

в) I. Как уже отмечалось (п. 2.5.3.3), согласно В.В. Фролькису, с возрастом чувствительность тканей к медиаторам и гормонам повышается.

II. Не исключено, что в рамках этого эффекта повышается чувствительность клеток и к токсическому действию NO, и это является одним из факторов старения миоцитов.

г) Впрочем, пришла пора поговорить о мышечных тканях не между прочим, а более основательно.

341

2.5.4.МЫШЕЧНЫЕ ТКАНИ И СТАРЕНИЕ

2.5.4.1.Основные структурные элементы МТ

и«фронты старения»

1.Виды мышечных тканей.

Имеются три основных типа мышечных тканей (МТ). –

а) Поперечнополосатая скелетная МТ: состоит из мышечных волокон, это ос-

нова скелетных мышц,

б) Поперечнополосатая сердечная МТ: образована клетками – кардиомиоци-

тами, – объединёнными не в истинные, а в функциональные волокна (т.е. границы между клетками в таком волокне, в отличие от истинного волокна, сохраняются). Эта МТ формирует миокард.

в) Гладкая (т.е. не имеющая поперечной исчерченности) МТ: состоит из клеток

– гладких миоцитов, которые часто объединены в пучки. Содержится в стенках полых внутренних органов – сосудов, эндокарда, желудочно-кишечного тракта, трахеи и бронхов, мочевыводящих органов, цилиарном теле и радужке глаз и пр.

2. Четыре «фронта» старения.

а) I. Все названные выше мышечные элементы сокращаются под влиянием при-

ходящих к ним нервных импульсов.

Поэтому возрастные изменения функционирования этих элементов прежде всего могут быть обусловлены старением управляющих ими отделов ЦНС.

А за ослаблением функции рано или поздно следует редуцирование структуры. II. Кроме того, имеет огромное значение (как и в головном мозгу) ухудшение

кровотока в мышечной ткани. Это тоже способствует старению ткани.

III. Наконец, с возрастом меняется и эндокринная регуляция активности гладких миоцитов, кардиомиоцитов и мышечных волокон.

б) И лишь после учёта всех этих влияний можно судить, стареет ли данная мышечная ткань сама по себе или нет.

в) Таким образом, для большинства (не только мышечных) тканей возрастные

изменения – результат «наступления» на ткань четырёх «фронтов» старения – нервного, эндокринного, сосудистого и внутреннего.

3. Замечания.

а) Это, к сожалению, очень похоже по звучанию на «четыре эшелона старения» г. Бойко. Но по сути ничего общего нет. Да и потом, ни на что принципиально новое эти «четыре фронта» не претендуют.

б) И ещё замечу: под внутренним «фронтом» я понимаю все факторы старения как эндогенной, так и экзогенной природы, действующих (в последнем случае) не через нервную, эндокринную или сосудистую системы, а непосредственно на рассматриваемую ткань.

в) Далее в отношении МТ мы, в основном, будем говорить лишь о нервном факторе («фронте») и о результирующей картине старения.

А говоря о нервном факторе, надо предварительно уточнить, чем иннервируются разные виды МТ.

2.5.4.2. Роль нервной системы в управлении мышечных сокращений

1. Сокращения скелетных мышц: принцип ансамбля.

Можно сказать просто и коротко: произвольные сокращения скелетных мышц

342

управляются соматической нервной системой.

Но мне представляется полезным несколько детализировать картину.

а) Мы лишь заказываем «музыку» движений.

I. Во-первых, это не совсем правильно – считать, что мы можем произвольно управлять сокращением скелетных мышц.

Мы лишь «заказываем» своему нервно-мышечному аппарату определённое движение и, как правило, не заботимся о составе «ансамбля», т.е. о том, сколько и каких мышц должно при этом сократиться, а сколько – расслабиться.

II. И даже культуристы развивают определённые мышцы

-не за счёт того, что посылают из коры сигналы целенаправленно на эти мышцы, - а путём многократного совершения движений, в которых участвует обычно не

одна мышца, но развиваемая мышца – более других.

б) Как формируется ансамбль.

I. Установление же связи между комплексом (ансамблем) мышц, сокращающимися и расслабляющимися в каждом привычном движении,

-отчасти закладывается генетически – подобно инстинктам (пример – сосательный рефлекс),

-отчасти происходит уже во время жизни в процессе обучения ребёнка держанию игрушки, ходьбе, бегу, речи, письму и т.д.

II. Понятно, что подобные связи могут формироваться лишь через нервную систему – даже самую примитивную.

Нервных ганглиев, которые есть у бабочки, вполне достаточно для координации сокращений двух пар её летательных мышц.

III. Но чем сложней движения, тем больше требования к нервной системе.

В результате, у приматов и человека в инициации и координации движений участвуют многие структуры мозга: от коры и базальных ганглиев в больших полуша-

риях до черной субстанции в стволе мозга и мозжечка.

2. Управление сокращением скелетных мышц: распределение ролей.

а) «Руководители» и «продюссеры» ансамбля.

I. Непосредственно импульсы к мотонейронам спинного или (и) ствола головного мозга, иннервирующим соответствующие скелетные мышцы, приходят из коры передней центральной извилины головного мозга по пирамидному тракту.

II. Видимо,

-спектр вовлечённых мышц определяется корой больших полушарий, что концентрируется в возбуждении и торможении определённых нейронов передней извилины,

-тогда как дополнительная (и зачастую необходимая) модуляция и координация идущих от этих нейронов сигналов, а также определение тонуса мышц осуществляется всеми прочими названными (и некоторыми неназванными) структурами ЦНС.

б) «Массовка».

На скелетные мышцы действуют и гормоны – инсулин, андрогены, глюкокортикоиды и др.

Но это – влияние на метаболизм, а не непосредственный стимул к сокращению. Гормоны здесь как бы формируют среду, в которой происходит «действо», т.е.

играют роль «массовки».

3. Опорно-двигательный аппарат: изменения, обусловленные старением НС.

Теперь мы можем в общих чертах и во многом предположительно представить роль нервного фактора в старении скелетных мышц.

343

а) С возрастом, при старении, связи между соответствующими структурами мозга по тем или иным причинам (в т.ч. и из-за невосполняемой гибели нейронов), видимо, ослабевают.

б) Более прочего затронутыми старением обычно оказываются функции базальных ядер и чёрной субстанции. Почему не коры, где гибель нейронов наиболее велика (п. 2.5.2.6)? – Возможно, в коре нейроны более взаимозаменяемы.

в) Как бы то ни было, развивается целый ряд признаков старости, характерных для опорно-двигательного аппарата:

- снижение тонуса мышц, уменьшение мышечной массы и силы, дрожание конечностей, мелкая семенящая походка, сильная сутулость и т.д.

г) Всё то же, но в более раннем возрасте, развивается и при болезни Паркинсона. Последняя, конечно, уже навязла в зубах, но она представляет собой удобную и

наглядную модель старения соматической нервной системы.

д) Замечу: конечно, в отношении той же мышечной массы трудно разделить, чья «заслуга» в её снижении выше – нервного «фронта» или внутреннего.

Кроме того, имеются и другие проявления старения опорно-двигательного аппарата, не упомянутые выше, и в некоторых из них – например, в остеопорозе костей – роль нервного фактора почти не прослеживается.

4. Управление сокращениями миокарда и гладких миоцитов.

а) Кто «рулит» здесь?

Сократительная активность сердечной мышцы и гладкомышечных элементов находится под управлением и контролем совсем других «инстанций»:

-симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы,

-а также эндокринной системы, точнее, тех её компонентов, которые выделяют адреналин (мозговое вещество надпочечников) и многочисленные гистогормоны (эндокриноциты слизистых оболочек органов).

б) Где находятся «рулевые»?

I. Центральный отдел симпатической нервной системы целиком расположен в спинном мозгу; у парасимпатической системы – два центра: в стволе головного мозга и

внижних сегментах спинного мозга.

II. Отсюда идут (с переключением в ганглиях) вегетативные нервные волокна к сердцу, а также к миоцитам сосудов и внутренних органов.

в) А можем ли мы приказывать «рулевым»?

I. Прямой связи передней центральной (двигательной) извилины со всеми этими структурами, видимо, нет. Поэтому мы не можем непосредственно влиять на сокращения миокарда, просвет сосудов и бронхов или на перистальтику ЖКТ.

II. Но опосредованно – например, совершая физическую работу, принимая пищу или испытывая чисто эмоциональный стресс, – мы, разумеется, влияем (порой даже – роковым образом) и на сердечную деятельность, и на состояние гладких миоцитов различных органов.

5. Мышечные внутренние органы: изменения, обусловленные старением НС.

а) Самые очевидные примеры нейрогенных возрастных изменений мышечных внутренних органов – это комплекс сердечно-сосудистых состояний и заболеваний:

- гипертония, гипертрофия левого желудочка, блокады, экстрасистолии, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и т.д.

б) В литературе (ссылки 1, 52) много говорится о том, что при старении ослабевает (в целом) влияние вегетативной нервной системы на органы и ткани.

Это имеет, конечно, множество локальных последствий. Укажу одно из них – сокращения сердца становятся более ригидными: они

345

клеток.

II. Т.е. это тоже, как нейроны и кардиомиоциты, постмитотические элементы, практически не возобновляемые до конца жизни.

III. Обновление происходит только на уровне молекул и ряда органелл.

б) А при увеличении нагрузки происходит гипертрофия мышечных волокон.

в) Тем не менее, некоторая способность к гиперплазии всё же сохраняется. Она выявляется при повреждении мышцы:

-миосателлиты начинают делиться, сливаться в т.н. мышечные трубочки,

-а те затем накапливают сократительные структуры и прочие органеллы, превращаясь в мышечные волокна.

г) Однако эта замечательная картина наблюдается лишь при небольших повреждениях мышцы. При более масштабных повреждениях дефект мышцы просто заполняется рубцовой соединительной тканью.

4. Гладкая МТ.

а) Гладкая мышечная ткань, пожалуй, более прочих МТ способна к гиперплазии

–увеличению числа своих элементов. В то время, как

-в сердечной МТ гиперплазия, хотя и возможна, но играет второстепенную роль при увеличении нагрузки и при регенерации,

-а в скелетной МТ у взрослых гиперплазия наблюдается лишь при регенерации,

-в гладкой МТ гиперплазия миоцитов имеет место и при увеличении нагрузки, и при небольших повреждениях.

б) Так, во время беременности масса миометрия (мышечной оболочки матки) резко увеличивается. Используются при этом оба способа:

-гипертрофия (увеличение длины гладких миоцитов примерно в 10 раз, увеличение их толщины и объёма),

-а также гиперплазия (увеличение числа миоцитов) за счёт образования новых миоцитов

•из малодифференцированных (например, адвентициальных) клеток

•или (и) путём деления самих миоцитов, приобретающих такую способность при стимулирующих воздействиях.

в) Видимо, те же механизмы задействованы при регенерации сравнительно небольших повреждений гладкой МТ.

Далее поговорим о сердечной мышечной ткани, как наиболее важной, подроб-

ней.

2.5.4.4. Сердечная МТ и сердце в целом: развитие и структура

1. Развитие сердца.

а) I. Эндокард (внутренняя оболочка сердца) формируется как часть артериального русла и поэтому содержит фактически те же элементы, что и стенка крупной артерии: эндотелий, два слоя соединительной ткани и между ними

- мышечно-эластический слой (гладкие миоциты и эластические волокна).

II. И так же, как у других сосудов, всё это происходит из мезенхимы – эмбриональной соединительной ткани.

б) I. Миокард же и покрывающий его эпикард развиваются из т.н. миоэпикардиальной пластинки, которая со временем, подобно муфте, окружает эндокард.

II. В этой пластинке, в частности, появляются кардиомиобласты; в них накапливаются сократительные структуры (миофибриллы) и прочие органеллы.

III.Одновременно клетки приобретают цилиндрическую форму и, прилегая друг

кдругу основаниями этих «цилиндров», объединяются (но не сливаются!) в цепочки –

347

а) Итак, бегло завершаю школьную программу. Но прежде обращу внимание на то, что не следует путать три понятия:

-мышечное волокно (истинное или функциональное) – элемент ткани,

-миофибриллы – сократительные органеллы внутри волокна или кардиомиоцита

-и миофиламенты – нити, входящие в саркомер – структурную единицу миофибрилл.

б) I. Чтобы почувствовать разницу масштабов этих структур, заметим: один кардиомиоцит (сам по себе – малая часть функционального мышечного волокна) содержит,

-как мы уже сказали, несколько сотен – допустим, 500 – миофибрилл и

-порядка

(5600 + 1400) миофиламентов на саркомер

40 саркомеров на миофибриллу

500 миофибрилл на клетку = 140 миллионов миофиламентов.

II. Конечно, эти цифры могут быть не вполне точны, но порядок величин они передают.

7. Расположение миофиламентов в саркомере.

а) В саркомере примерно по 2800 тонких миофиламентов идут от каждой его торцевой стороны навстречу друг другу по направлению к центру саркомера, но в покое не доходят до него.

б) Толстые миофиламенты крепятся, напротив, в срединной части саркомера, а их периферические части расположены между тонкими миофиламентами, но в покое не достигают торцевых сторон саркомера.

8. Суть сокращения.

а) Суть сокращения – в присутствии ионов Са2+ и АТФ (универсального источника энергии) между толстыми миофиламентами и обеими группами тонких миофиламентов возникает взаимодействие, которое заставляет тонкие миофиламенты, как бы цепляясь за толстые миофиламенты и перемещаясь относительно них, подтягиваться ближе к центру саркомера.

б) Длина саркомеров, а с ним и всех более высоких ( в плане иерархии) структур

– миофибрилл, кардиомиоцитов, мышечных волокон (функциональных или истинных), мышцы, – длина всего этого уменьшается.

в) При снижении концентрации ионов Са2+, которые энергично откачиваются из омывающей миофибриллы среды внутрь мембранных цистерн, взаимодействие миофиламентов прекращается – и они возвращаются в исходное состояние

г) Такова, в самых общих чертах, суть одного из процессов, обеспечивающих жизнь. Ибо жизнь, как уже было сказано, существует лишь до тех пор, пока в клет-

ках миокарда толстые и тонкие миофиламенты исправно перемещаются друг относительно друга то в одну, то в обратную сторону.

9. Сердце новорождённого: две главные анатомические особенности.

а) К моменту рождения сердце имеет две анатомические особенности, связанные со спецификой кровообращения у плода:

-овальное окно в межпредсердной перегородке и

-боталлов проток, связывающий лёгочный ствол и нисходящую часть дуги

аорты.

б) Оба они играют роль шунтов, сбрасывающих кровь из ещё нефункционирующего малого круга кровообращения в большой.

в) Но сразу после рождения ребёнка, с первым его вскриком и вздохом, лёгкие расправляются и малый круг начинает функционировать. Так что газообмен, особенно

348

после перевязки пуповины, происходит теперь не в плаценте, а в лёгких.

г) В связи с этим, оба шунта должны закрыться. Вначале это достигается чисто функциональным способом, затем шунты исчезают анатомически.

2.5.4.5. Сердечная МТ и сердце в целом: стволовые клетки и старение

1. Кардиомиоциты после рождения ребёнка. Прежняя парадигма.

а) Как я уже говорил, обычно считается (ссылка 53, стр. 177), что

-после рождения также прекращается новообразование кардиомиоцитов;

-сами же они являются постмитотическими клетками.

б) Отсюда следует, что увеличение сердца до взрослых размеров происходит только путём возрастания объёма имеющихся кардиомиоцитов.

2. И всё-таки они есть!

а) Общие признаки стволовых клеток.

Как уже тоже было сказано, вопреки предыдущему, в последние годы в сердце обнаружены стволовые клетки69. Это значит, что данные клетки обладают тремя основными признаками: способностью

-к поддержанию своей общей численности (несмотря на то, что часть клеток вступает в дифференцировку),

-к образованию каждой клеткой клона (колонии) и

-к дифференцировке по нескольким направлениям.

б) Виды стволовых клеток.

I. Впервые перечисленные свойства были сформулированы для гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), а затем распространены на стволовые клетки вообще.

II. Единой систематизации стволовых клеток нет.

Так, в красном костном мозгу одни авторы выделяют 2 типа СК – кроме упомянутых ГСК, ещё мезенхимные СК (МСК), из которых развиваются клетки костей, хрящей, соединительных тканей, жира, гладкой мышечной ткани и эндотелия.70

Другие авторы СК эндотелия выделяют в отдельный тип.

3. Что можно сказать хорошего о стволовых клетках сердца (СКС).

а) Так на чтó способны СКС?

I. Вышесказанное можно отнести и к стволовым клеткам сердца (СКС). По виду поверхностных антигенов СКС подразделяются на 3 типа, и клетки одного или двух из них совпадают с теми, что выявляются в красном костном мозгу.

II. В сердце все эти типы СКС могут дифференцироваться в разные клетки:

-один тип СК – в клетки миокарда, т.е. кардиомиоциты,

-а ещё 1 или 2 типа СК – в клетки эндокарда – эндотелиоциты, фибробласты и гладкие миоциты.

б) Локализация СКС.

I. При этом стволовые клетки, каким бы ни было их происхождение, преимущественно концентрируются в наиболее спокойных участках сердца (где механические напряжения минимальны) – на верхушке и в предсердии.

II. Отсюда при необходимости они мигрируют в иные участки сердца.

в) Результаты. И напомню (п. 2.5.4.2): благодаря СКС, после рождения вплоть до юношеского периода продолжается увеличение количества кардиомиоцитов .

69M. Sussman, P. Anversa. Myocardial Aging and Senescence: Where Have the Stem Cells Gone? – Annu. Rev. Physiol. 2004. 66:29–48.

70И.В. Пыко, С.В. Корень, З.Б. Квачева, А.С. Федулов. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга: свойства, функции, возможность использования в регенеративной и восстановительной терапии.– Мед. журн. – 2007. – № 4. С. 18-22.

349

А кроме того, СКС участвуют в регенерации миокарда при его не очень значительных повреждениях.

4. СКС не отменяют старения!

а) Авторы, открывшие СКС (ссылка 69), прекрасно понимают, что роль СКС в жизнедеятельности сердца весьма ограничена:

-сердце всё-таки стареет – с возрастом уменьшается число кардиомиоцитов, снижаются их функциональные возможности и т.д.,

-а после инфаркта даже нестарого миокарда повреждённая зона отнюдь не замещается новообразованными кардиомиоцитами.

б) Таким образом, есть стволовые клетки, есть образование новых кардиомиоцитов – но миокард стареет!

Чем это объясняется?

5.«АНЕРЕМ»: это естественно!

Спозиций концепции «АНЕРЕМ», старение миокарда вполне естественно.

а) Я неоднократно говорил (см., в частности, п. 1.3.6.3), что, будь это даже са- мые-пресамые стволовые клетки,

-митотические деления не отменяют старения, т.е. дочерние клетки, получающиеся в результате митоза, не оказываются абсолютно новыми,

-и поэтому такие деления не могут протекать бесконечно (в том числе, и при постоянном присутствии теломеразы).

б) Так что миокард в любом случае должен стареть.

6. Любимцы публики говорят прямо противоположное!

а) Но многочисленные учёные мужи из раза в раз рассуждают на публике о том,

-что стволовые клетки не стареют, поскольку всё время делятся,

-что при митозе, естественно, образуются абсолютно новые клетки,

-что животные, у которых нейроциты в головном мозгу регулярно замещаются, потенциально бессмертны

-и что широкое использование стволовых клеток вот-вот обеспечат бессмертие

ивсем нам.

б) Конечно, им (учёным мужам) хотелось сделать публике приятно.

7. Заграница нам помогает.

а) И вот, кажется, впервые я вижу статью (всё та же ссылка 69), где чёрным по белому написано, как неправы все те – остальные.

б) Вот цитата (в переводе), где говорится то же, что утверждал в этой книге и я.

«Согласно догме, стволовые клетки обладают неограниченной способностью к самообновлению...

Стволовые клетки трактовались как источник молодости и рассматривались как бессмертные. Считалось, что они прекрасно защищены от всех возможных факторов старения.

Однако это не так в случае с костным мозгом и не так в случае с сердцем».

8. Стволовые клетки в потоке времени.

а) Авторы (M. Sussman, P. Anversa) этой знаменательной статьи считают, что, как и другие клетки миокарда, стволовые клетки сердца тоже стареют.

Это проявляется следующим образом:

-понижается чувствительность СКС к ростовым факторам,

-деления каждой СКС и случаи успешной дифференцировки становятся реже,

-количество СКС постепенно уменьшается – за счёт апоптоза или некроза всё большего их числа.