5 курс / Госпитальная педиатрия / 3 том Респираторная медицина

ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и также может быть показанием для включения

влист ожидания трансплантации легких);

•снижение DLCO более чем на 15% в течение 6 мес наблюдения;

•десатурация менее 88% или дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой менее 250 м или уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой

втечение 6 мес наблюдения более чем на 50 м;

•ЛГ по данным катетеризации правых отделов или по данным эхокардиографии;

•госпитализация, связанная с ухудшением респираторной функции, пневмотораксом или обострением.

Интерстициальные легочные заболевания, в частности ИЛФ, имеют наименее благоприятный прогноз среди заболеваний в листе ожидания трансплантации легких.

Многочисленные исследования демонстрируют медиану выживаемости при ИЛФ от момента постановки диагноза от 2 до 3 лет, и только 20– 30% пациентов имеют продолжительность жизни более 5 лет после постановки диагноза [2, 3].

Этот крайне неблагоприятный прогноз подчеркивает необходимость раннего направления пациентов с ИЛФ в трансплантационный центр.

Кроме того, ИЗЛ могут быть ассоциированы с СЗСТ такими заболеваниями как склеродермия и ревматоидный артрит.

При отсутствии экстралегочных противопоказаний к трансплантации при включении в лист ожидания используются те же критерии, что и при идиопатических ИЗЛ.

ХОБЛ:

•BODE индекс ≥7;

•ОФВ1 менее 20%;

•3 или более тяжелых обострения в течение последнего года;

•одно тяжелое обострение с острой гиперкапнической дыхательной недостаточностью;

•средняя или тяжелая ЛГ.

Унекоторых пациентов с ХОБЛ, перед тем как направить их в трансплантационный центр, необходимо обсудить возможность редукции объема легких, оставив трансплантацию на случай, когда редукция объема легких не привела к улучшению [4, 5].

Муковисцидоз:

•хроническая ДН:

○с гипоксемией (pO2 менее 60 мм рт.ст.);

○с гиперкапнией (pCO2 более 50 мм рт.ст.);

•пролонгированная НВЛ;

•ЛГ;

•частые госпитализации;

•быстрое снижение легочной функции;

•IV функциональный класс по классификации ВОЗ.

К сожалению, наблюдается увеличение количества пациентов с муковисцидозом, у которых высеваются нетуберкулезные микобактерии.

Все пациенты, которые направляются в трансплантационный центр, должны быть протестированы в том числе на предмет нетуберкулезной микобактериальной инфекции.

Необходимо начать лечение нетуберкулезного микобактериоза как можно раньше перед включением в трансплантационный лист.

Прогрессирование легочного или внелегочного нетуберкулезного микобактериального заболевания, несмотря на оптимальную терапию или неспособность переносить оптимальную терапию, является противопоказанием для включения в лист ожидания.

Пациенты с муковисцидозом, инфицированные B. cepacia complex, демонстрируют более быстрое прогрессирование респираторного заболевания, ассоциированного с более быстрым снижением ОФВ1. Пациенты с сепацией, к сожалению, имеют и менее благоприятный исход после трансплантации, хотя в основном это касается пациентов с Burkholderia cenocepacia [6–8].

Легочные сосудистые заболевания:

•III–IV функциональные классы по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, несмотря на попытку по крайней мере 3-месячной комбинированной терапии, включая простаноиды;

•сердечный индекс менее 2 л/мин/м2;

•среднее давление в правом предсердии >15 мм рт.ст.;

•дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой менее 350 м;

•выраженное кровохарканье, перикардиальный выпот или признаки прогрессирующей

правожелудочковой недостаточности (почечная недостаточность, повышение билирубина, мозгового натрийуретического пептида или рецидивирующий асцит).

Аденокарцинома in situ и минимальная инвазивная аденокарцинома. Существуют следующие особенности обследования и ведения данной группы пациентов.

•Прежде чем включать пациента в лист ожидания, ему должна быть выполнена биопсия и гистологический материал должен быть тщательно обследован для исключения более инвазивного заболевания.

•Пациенты должны подвергнуться тщательному стадированию с КТ органов грудной клетки и брюшной полости, МРТ головного мозга, сцинтиграфией костей и позитронно-эмисси- онной томографией. Эти тесты должны повторяться регулярно (каждые 3 мес) для выявления метастазирования, что приведет к удалению пациента из листа ожидания трансплантации легких.

•Во время трансплантации должен быть дублирующий реципиент, так как при выявлении поражения медиастинальных лимфоузлов или распространения процесса за пределы плев-

ры операция у пациента с аденокарциномой должна быть остановлена и дублирующий реципиент должен будет занять его место на операционном столе.

Основное беспокойство при данном виде трансплантации легких вызывает рецидив опухоли.

В отчете De Perrot и соавт. [9] выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию легких и сердечно-легочного комплекса при аденокарциноме in situ и минимальной инвазивной аденокарциноме была 39% в течение 5 лет и 31% в течение 10 лет по сравнению с выживаемостью среди других нозологий в течение 5 лет 53% и в течение 10 лет 31%, по данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких от 2013 г.

Особенности

Существует ряд факторов, которые могут увеличить риски трансплантации легких или уменьшить ожидаемые сроки выживания. Эти факторы включают возраст, зависимость для ИВЛ, предыдущие кардиоторакальные операции, питательный статус, длительное использование системных ГК, аллогенную сенсибилизацию и психосоциальные проблемы.

Возрастные ограничения

Возраст более 65 лет считается относительным противопоказанием к трансплантации легких. Но возраст сам по себе не является ограничением, и его имеет смысл рассматривать в контексте сопутствующих заболеваний, общего состояния и ожидаемого результата.

Число пациентов — кандидатов на трансплантацию — старше 65 лет ежегодно увеличивается во всем мире; например, в США эта возрастная

группа составила 29% от всех пациентов после трансплантации легких в 2014 г.

Как и следовало ожидать, пациенты старше 60 лет имеют более короткий период послеоперационной выживаемости в сравнении с более молодыми реципиентами (рис. 19.22).

Механическая вентиляция легких и экстракорпоральная поддержка

Механическая вентиляция легких и экстракорпоральная поддержка (ЭКМО) рассматриваются как относительные противопоказания к трансплантации легких, но иногда используются в качестве «мостика» для кандидатов на трансплантацию легких, у которых в ожидании трансплантации развивается тяжелая ДН.

В итоге инвазивная механическая вентиляция остается существенным фактором риска смертности после трансплантации, и, соответственно, нестабильные пациенты, требующие механической вентиляции легких перед трансплантацией, имеют значительно худшую выживаемость в послеоперационном периоде.

ЭКМО все чаще используется в качестве моста к трансплантации легких у пациентов с прогрессирующей легочной или сердечно-легочной недостаточностью.

Пациенты могут находиться на вено-венозном ЭКМО без седации и без инвазивной вентиляции легких. Такой подход позволяет пациентам поддерживать адекватный физический статус.

Если есть возможность выбора, неинвазивная вентиляция предпочтительнее инвазивной вентиляции, поскольку устраняет необходимость в седации, пациент может находиться на амбулаторном наблюдении и заниматься легочной реабилитаци-

Выживаемость, %

100

80

60

40

20

0

Медиана выживаемости

18–34: 6,5 года; 35–49: 6,7 года; 50–59: 5,3 года; 60–65: 4,5 года; >65: 3,6 года

Все парные сравнения статистически значимы при р <0,05 кроме 18–34 против 35–49

18–34 (n=6937) 35–49 (n=9477) 50–59 (n=13,812) 60–65 (n=7342) >65 (n=2014)

Годы

ей. Многочисленные исследования подтвердили удовлетворительные результаты после использования неинвазивной вентиляции в качестве «моста» к трансплантации.

Предыдущие кардиоторакальные операции

Предыдущие кардиоторакальные вмешательства, плевродез или плеврэктомия увеличивают техническую сложность хирургического этапа трансплантации легких, но не являются противопоказанием.

Питательный статус пациента

Состояние питания кандидатов на трансплантацию легких может отрицательно повлиять на выживаемость после трансплантации. Таким образом, ожирение I степени (ИМТ от 30 до 34,9 кг/ м2) является относительным противопоказанием для трансплантации легких, в то время как ожирение II или III степени (ИМТ ≥35 кг/м2) — абсолютным противопоказанием.

Многочисленные исследования выявили предтрансплантационное ожирение как существенный риск смертности после трансплантации, не зависящий от других факторов риска.

Низкий ИМТ не является фактором риска смертности после трансплантации в реестре Международного общества трансплантации сердца и легких; тем не менее, несколько исследований показали, что недоедание является угрожающим, особенно у пациентов с муковисцидозом и ХОБЛ. Агрессивные попытки улучшить состояние питания, в том числе с помощью гастростомы, являются оправданными. Но для пациентов с низким ИМТ как единственным ограничивающим фактором не должна исключаться возможность включения их в лист ожидания трансплантации легких.

Использование системных глюкокортикостероидов

Использование системных ГК, назначенных по поводу основного заболевания легких, не является противопоказанием к трансплантации, и применение ГК перед трансплантацией не было значимым фактором риска ранней смертности после трансплантации в реестре Международного общества трансплантации сердца и легких.

Применение высоких доз системных ГК в течение относительно коротких периодов времени также не считается противопоказанием.

Аллогенная сенсибилизация

Высоко сенсибилизированный пациент представляет собой особую проблему, и аллогенная сенсибилизация остается серьезным препятствием для трансплантации для некоторых пациентов, увеличивая время ожидания и риск смерти в листе ожидания. Антитела к антигенам лейкоцитов человека (HLA) наиболее часто индуцируются переливанием крови, беременностью и предыдущей трансплантацией. Если HLA антитела присутствуют (так называемые предсуществующие антитела),

существует риск гиперострого отторжения. Кроме того, даже если донорские специфические ан- ти-HLA антитела присутствуют в низком титре, увеличивается риск хронического отторжения и смерти после трансплантации.

Для протокола десенсибилизации используется плазмаферез и внутривенные иммуноглобулины.

Психосоциальные вопросы

Пациенты оцениваются на наличие в анамнезе психических расстройств, наркомании (например, алкоголь, табак, наркотики), а также других аспектов, которые могут привести к несоблюдению медицинского режима. Надежная система социальной поддержки имеет важное значение для успеха трансплантации.

Сопутствующие заболевания

Наличие определенных коморбидных заболеваний может увеличить вероятность интраоперационных осложнений или отрицательно повлиять на ожидаемый исход трансплантации легких. Таким образом, важным компонентом оценки кандидата на трансплантацию является оценка потенциального «вклада» каких-либо сопутствующих заболеваний в возможные осложнения и долгосрочное выживание.

•Ишемическая болезнь сердца. Все пациенты старше 50 лет подвергаются коронарографии. Пациенты с поздними стадиями ишемической болезни сердца и дисфункцией левого желудочка могут быть кандидатами для трансплантации сердца и легких. В качестве альтернативы у пациентов с сохраненной функцией левого желудочка может быть применена рева-

скуляризация.

•СД часто встречается у пациентов с терминальной стадией заболевания легких и не является противопоказанием для включения в лист ожидания трансплантации легких. Тем не менее, необходимо, чтобы уровень сахара в крови находился под постоянным контролем.

•Эзофагеальная дисфункция при склеродермии. Трансплантация легких при ССД остается спорной, многие центры продолжают считать ССД относительным противопоказанием изза опасений по поводу нарушений моторики пищевода и гастропареза и повышения риска аспирации. При тщательной селекции и контроле за эзофагеальной дисфункцией пациентов с ССД можно подвергать трансплантации легких.

Легочная ретрансплантация

Пациенты, которым была выполнена ретрансплантация по поводу синдрома облитерирующего бронхиолита, демонстрируют лучшую выживаемость, чем пациенты, которым была выполнена ретрансплантация по поводу первичной дисфункции аллографта или осложнений со стороны дыхательных путей. Как правило, пациенты, которые

были подвергнуты ретрансплантации более чем через 2 года после первоначальной трансплантации, живут дольше, чем пациенты, подвергшиеся ретрансплантации ранее.

Трансплантация сердца и легких

Пациенты с далеко зашедшими стадиями заболеваний легких и сердца, не поддающихся трансплантации сердца либо легких, могут быть кандидатами на комбинированную трансплантацию сердечно-легочного комплекса. Чаще всего это больные с необратимой миокардиальной дисфункцией или врожденными некоррегируемыми дефектами клапанов или камер в сочетании с легочными заболеваниями или тяжелой ЛАГ.

У большинства пациентов с изолированной ЛГ, в том числе осложненной правожелудочковой недостаточностью, двусторонняя трансплантация легких ассоциирована с лучшим результатом, чем трансплантация комплекса сердце–легкие.

Комбинация легочной и почечной трансплантации

Статистика показывает, что почечная трансплантация вскоре после трансплантации легких — это редкость, и в основном потребность возникает от побочных эффектов ингибиторов кальциневрина.

Комбинированная легочная и печеночная трансплантация

Направление на трансплантацию легких кандидатов с терминальными стадиями заболеваний печени и легких увеличивается. В некоторых случаях патология печени и легких является проявлением одного заболевания, такого как муковисцидоз или дефицит α-1-антитрипсина, но, бывает, патология поражает каждый орган в отдельности.

Кандидаты на сочетанную трансплантацию легких и печени должны соответствовать специфическим критериям для трансплантационного листа по легочному заболеванию и иметь тяжелое заболевание печени. Комбинированную печеночно-легочную трансплантацию не стоит обсуждать у пациентов с выраженной гипоальбуминемией, международным нормализованным отношением >1,8 или наличием тяжелого асцита или энцефалопатии.

Удаление из листа ожидания

Удаление из листа ожидания — это одно из наиболее неприятных клинических решений, касающееся пациента, находящегося в листе ожидания трансплантации легких, у которого клинические обстоятельства изменились настолько, что появились опасения по поводу целесообразности продолжения нахождения пациента в числе кандидатов на трансплантацию.

Крайне важно, чтобы все пациенты в листе ожидания трансплантации легких были регулярно оценены как субъективно, так и объективно, гарантируя, что селекция кандидатов — не однократное статическое определение, а непрерывный процесс.

В большинстве случаев причинами удаления из трансплантационного листа являются серьезные изменения в весовом или реабилитационном статусе, почечная недостаточность, новые высоковирулентные микроорганизмы, не отвечающие на антимикробную терапию, отсутствие медицинского комплаенса, или наличие у пациента амбивалентности по отношению к трансплантации.

Типы трансплантации легких. Выбор процедуры

На этапе становления трансплантации легких предпочтение отдавали трансплантации сердеч- но-легочного комплекса, в последующем односторонняя трансплантация стала наиболее часто проводимой процедурой, и лишь после 2000 г. стала неуклонно расти доля двусторонних трансплантаций (см. рис. 19.20).

Согласно отчету Регистра Международного общества трансплантации легких и сердца от 2015 г., медиана выживаемости пациентов после трансплантации легких равна 5,7 года, но если разделить отдельно продолжительность жизни при разных видах трансплантации, то более продолжительная медиана выживаемости приходится на двустороннюю трансплантацию легких в сравнении с односторонней (7 против 4,5 года, соответственно).

В настоящее время существует несколько разновидностей оперативного вмешательства при трансплантации легких.

Двусторонняя трансплантация легких

Двусторонняя трансплантация легких связана

случшими показателями долгосрочной выживаемости в послеоперационном периоде в сравнении

содносторонней трансплантацией. Кроме того, при двусторонней трансплантации легких — более широкие возможности по использованию маргинальных доноров.

Односторонняя трансплантация легких

Односторонняя трансплантация легких расширяет ограниченное предоставление донорских органов большему количеству реципиентов, но, к сожалению, обеспечивает худшую функцию легких в качестве буфера для осложнений в послеоперационном периоде. Данный вид трансплантации легких может выполняться при легочном фиброзе, ХОБЛ. Но в последние годы большинство центров отдают предпочтение двусторонним трансплантациям.

Двусторонняя лобарная сплит-трансплантация легких

Двусторонняя лобарная сплит-трансплантация легких проводится от донора с большим размером грудной клетки реципиенту со значительно меньшими размерами грудной клетки или ребенку путем разделения левого донорского легкого на

две доли, когда верхняя доля имплантируется в один гемиторакс, а нижняя в другой. При этом оставшееся правое донорское легкое отдается еще одному реципиенту. Данная операция имеет свои технические сложности и ограничения.

Лобарная трансплантация от живого донора

Данный вид трансплантации требует забора доли легкого от двух разных доноров, и, соответственно, правая доля от одного донора имплантируется в правую половину грудной клетки, а левая доля от другого донора — в левую половину грудной клетки реципиента. Такая операция проводится чаще всего детям, когда в качестве донора выступают родители.

Трансплантация сердечно-легочного комплекса

Трансплантация сердечно-легочного комплекса выполняется при наличии необратимого заболевания сердца, которое возникает параллельно или вследствие заболевания легких. Кроме того, показанием к трансплантации комплекса является синдром Эйзенменгера, при невозможности или нецелесообразности трансплантации легких с параллельным ушиванием внутрисердечного дефекта.

На первоначальном этапе трансплантация сердечно-легочного комплекса была стандартной процедурой при идиопатической ЛАГ, но с 1990-х годов была заменена на изолированную трансплантацию легких, так как правожелудочковая дисфункция быстро регрессировала при снижении сосудистого сопротивления, что и объясняло нецелесообразность трансплантации комплекса.

Критерии донора легких

Трансплантация легких — операция высокого риска неблагоприятного исхода в раннем послеоперационном периоде. Еще одним фактором, нередко определяющим исход операции, является фактор донора. К легочному трансплантату предъявляются довольно жесткие критерии пригодности, что связано с ранним травмированием легких в организме донора, который всегда находится в критическом состоянии, когда функция газообмена поддерживается с помощью ИВЛ.

Кроме первичного повреждения легких вследствие травмы груди, аспирации желудочным содержимым или кровью, баротравмы, нередко выявляются признаки вторичного повреждения — ОРДС, отек вследствие гипергидратации, нейрогенный отек и прочее. На команду специалистов по оценке донора ложится трудная задача не только определения настоящего состояния донорских легких, но и прогноза обратимости выявленных нарушений. Так же, как и в случае с реципиентом, окончательное решение о пригодности легких для трансплантации принимается коллегиально.

Объем обследования донора ограничен временны́м фактором, трудностями транспортировки для

исследований, поскольку патологический процесс смерти головного мозга сопровождается повреждением сосудодвигательного и дыхательного центров, что проявляется гемодинамической нестабильностью и необходимостью проведения ИВЛ.

Обследование проводится у постели донора. Обязательным спектром исследований являются оценка анамнеза и физикальных данных, рентгенография груди, фибробронхоскопия, лабораторные исследования. На основании полученных данных определяется категория донора применимо к легочной трансплантации: «идеальный», «субоптимальный» или «маргинальный».

Критерии «идеального» донора

Критериями «идеального» донора являются:

1)возраст менее 55 лет;

2)отсутствие патологических изменений на рентгенограмме груди;

3) нормальные показатели газообмена (paO2 >300 мм рт.ст. при FiO2=1,0, PEEP=5 см вод.ст.);

4)отсутствие травмы груди;

5)отсутствие признаков аспирации или сепсиса;

6)отсутствие гнойного секрета при бронхоскопии;

7)отсутствие грамотрицательных бактерий в мокроте;

8)отсутствие в анамнезе заболеваний легких или активной легочной инфекции;

9)анамнез курения табака <20 пачка-лет;

10)совместимость с потенциальным реципиентом по группе крови;

11)отсутствие в анамнезе операций на легких и сердце;

12)антропометрические показатели, сопоставимые с таковыми у потенциального реципиента.

Несоответствие хотя бы одного из указанных критериев позволяет отнести донора к «субоптимальной» категории, а использование таких легких для трансплантации может ухудшить результат операции. Ответственность при этом ложится на коллектив специалистов, принимающих такое решение. Однако расширение показаний для изъятия легких позволяет увеличить количество трансплантаций и снизить летальность в листе ожидания, что является основным движущим фактором развития этого направления.

Отклонения в трех и более вышеуказанных критериях, либо выраженные нарушения одного из них (например, отношение paO2/FiO2 <150) позволяют отнести донора к «маргинальной» категории. Использование легких от такого донора с высокой вероятностью ухудшит результат трансплантации.

Особенности операции

Трансплантация легких — это комплекс хирургических вмешательств, выполняемых одновременно или последовательно на доноре и реципиенте.

Донорский этап включает в себя операцию по извлечению двулегочного комплекса. Регламент изъятия в условиях мультиорганного забора согласовывается с хирургическими командами, занимающимися забором сердца и органов живота. Доступ осуществляется путем полной продольной стернотомии. Широко вскрывают обе плевральные полости и производят ревизию донорских легких — в этом состоит окончательный этап оценки пригодности трансплантата.

При удовлетворительном результате производят продольное рассечение перикарда, выделяют легочный ствол, в который устанавливают канюлю, соединенную с магистралью консервирующего раствора. После остановки кровообращения производят пневмоплегию нагнетанием охлажденного до –4 °С консервирующего раствора в сосудистое русло малого круга кровообращения, а также наружное охлаждение легких охлажденным раствором. Вслед за изъятием сердца с оставлением площадки левого предсердия с устьями легочных вен выполняют извлечение двулегочного комплекса путем аккуратного постепенного отсечения от окружающих тканей. При этом с особой осторожностью отделяют комплекс от пищевода, поскольку вскрытие его просвета опасно микробной контаминацией легких. В последнюю очередь в легкие нагнетают 50% воздушно-кислородную смесь, пережимают и пересекают трахею, трансплантат извлекают и погружают его в холодный консервирующий раствор (рис. 19.23). Современные препараты для фармако-холодовой консервации (Перфадекс, Цельсиор) отличаются низким содержанием калия, что позволяет предотвратить клеточный отек и повреждение альвеоло-капил- лярной мембраны.

Вторым этапом подготовки трансплантата является его препарирование, которое выполняют, как правило, параллельно с началом операции

на реципиенте. При этом легкие разделяют, иссекают лишние ткани — жировую клетчатку, лимфоузлы, остатки перикарда, оптимизируют размеры сосудов для последующего наложения анастомозов.

Методика операции на реципиенте претерпела значительные изменения от одномоментной пересадки двулегочного комплекса до поочередной двусторонней трансплантации легких, являющейся в настоящее время «золотым стандартом».

Операцию выполняют в положении реципиента на спине. Доступ осуществляют путем двусторонней переднебоковой торакотомии в 4-м межреберье с поперечным пересечением грудины (рис. 19.24).

Выбор первичной стороны пересадки основывается на данных предоперационного обследования — по результатам распределения в легких радиофармпрепарата при перфузионной сцинтиграфии. Первым подлежит удалению легкое, имеющее худшие перфузионные показатели. Производят пневмонэктомию, при этом сохраняют максимально длинные культи главного бронха и легочных сосудов, которые в последующем будут использованы для наложения анастомозов. Рассекают перикард вокруг легочных вен для мобилизации участка левого предсердия, с которым будет наложен анастомоз соответствующего участка трансплантата.

Трансплантат легкого переносят в свободную плевральную полость, где продолжают локальное его охлаждение аппликацией салфеток, смоченных холодным раствором. Наложение анастомозов производят в следующем порядке: главный бронх, легочные вены, легочная артерия (рис. 19.25).

Реперфузия трансплантата — один из важных этапов операции. В этот момент иммунная система реципиента впервые сталкивается с антигенами донора. В то же время, структура донорских легких, только что подвергнутых ишемии, особенно восприимчива к воздействию повреждающих

Рис. 19.25. Схема трансплантации легкого

факторов, таких как повышение давления в легочной артерии, оксиданты, циркулирующие в крови медиаторы системной воспалительной реакции, гипергидратация и прочее. Кроме того сама сосудистая система трансплантата может служить источником для системной воздушной эмболии.

Вследствие этого ряд профилактических мероприятий позволяет снизить риски, связанные с реперфузией трансплантата. Перед реперфузией производят стабилизацию гемодинамических показателей реципиента, устранение гипергидратации при ее наличии (мочегонная терапия), пульс-тера- пию метилпреднизолоном. Реперфузию осуществляют в следующем порядке: сначала снимают зажим с легочных вен; производят ретроградную реперфузию с профилактикой воздушной эмболии — завязывание последнего шва после пуска кровотока. Заполнение сосудистого русла через вены позволяет снизить интенсивность гемодинамического удара при артериальной реперфузии, которая производится по тем же правилам. Реаэрацию выполняют медленным нагнетанием атмосферного воздуха через бронх трансплантированного легкого. Соблюдение указанных этапов позволяет значительно снизить риск первичной дисфункции легочного трансплантата после трансплантации.

По окончании основных этапов операции операционную рану ушивают послойно с оставлением дренажей в плевральных полостях.

Осложнения после трансплантации легких

Ранние осложнения:

•первичная дисфункция трансплантата;

•острое отторжение;

•инфекционные осложнения;

•бронхиальные осложнения (некроз слизистой оболочки, несостоятельность анастомоза и т.д.);

•сосудистые осложнения (несостоятельность анастомозов, тромбоз легочной артерии и др.);

•геморрагический синдром.

Поздние осложнения:

•инфекционные осложнения;

•хроническое отторжение;

•бронхиальные осложнения (рубцовые стенозы бронхов и др.);

•лимфопролиферативные заболевания;

•онкологические заболевания.

Первичная дисфункция трансплантата

Развивается в течение первых 72 ч после трансплантации и называется по-разному: ишемия — реперфузия, реперфузионный отек, ранняя дисфункция трансплантата и т.д. Первичная дисфункция трансплантата характеризуется гипоксией, отеком легких и появлением диффузных изменений по данным рентгенографии органов грудной клетки.

Типичной морфологической картиной первичной дисфункции трансплантата является диффузное альвеолярное повреждение.

Частота первичной дисфункции трансплантата составляет около 10–25% и является наиболее частой причиной ранней смерти после трансплантации легких [10–15].

Существует ряд факторов, предрасполагающих к развитию первичной дисфункции трансплантата как со стороны донора, так и со стороны реципиента.

К предтрансплантационным факторам со стороны донора относятся: смерть головного мозга, ассоциированная с изменением гомеостатической

регуляции, нарушением эндокринной функции и высвобождением воспалительных цитокинов [16]; гипотония у донора [17–18]; вентилятор-ассоции- рованное повреждение легких и др.

К факторам риска можно отнести следующие: возраст донора, стаж курения, африканскую расу, женский пол, тромбоэмболию или жировую эмболию у донора, повышение фракции вдыхаемого кислорода (FiO2) во время реперфузии, наличие у реципиента фиброза или ЛАГ, использование ЭКМО, одностороннюю трансплантацию легких, большие объемы трансфузии крови, а также избыточный вес или ожирение у реципиента [19–22].

Ряд посттрансплантационных факторов так же могут способствовать развитию первичной дисфункции трансплантата. К таким факторам относятся: аспирация, перегрузка объемом, гипотония, ИВЛ (в частности, использование высоких объемов), пневмония. Выделяют стадии первичной дисфункции трансплантата (табл. 19.32).

Таблица 19.32. Рекомендации по стадированию первичной дисфункции трансплантата

2200– Представлены 300

3<200 Представлены

Дифференциальный диагноз первичной дисфункции трансплантата включает в себя отек легких в результате гиперволемии или дисфункции миокарда, пневмонию, гуморальное отторжение, аспирацию, тромбоэмболию легочной артерии, а также такие хирургические осложнения как окклюзия венозного анастомоза.

Основной стратегией ведения пациентов с первичной дисфункцией трансплантата является поддерживающее лечение. Кроме того, возможно использование NO, которое улучшает вентиля- ционно-перфузионное несоответствие и снижает давление в легочной артерии, не оказывая влияния на системное давление. NO показано при тяжелой первичной дисфункции трансплантата с рефрактерной гипоксемией и повышением давления в легочной артерии [23–24].

Показанием для ЭКМО является тяжелая жизнеугрожающая первичная дисфункция трансплантата, которая не отвечает на обычное лечение и ингаляцию NO. В этих условиях ЭКМО может являться единственным способом поддержания адекватной оксигенации в ожидании восстановления функции легких [25–28].

Кроме вышеперечисленного, обсуждается использование при первичной дисфункции трансплантата простагландинов, сурфактанта, ингибитора комплемента и т.д.

Отторжение

Острое клеточное отторжение

Острое клеточное отторжение является преобладающим типом отторжения и опосредуется T-лимфоцитами, распознаваемыми основным комплексом гистосовместимости, также известным как HLA.

Гуморальное отторжение

Гуморальное отторжение встречается реже, чем клеточное отторжение, опосредуется антителами, направленными против эпитопов HLA доноров или других антигенов. Эти антитела в низком титре могут присутствовать у реципиента до трансплантации (так называемые предсуществующие антитела) или появиться вновь (так называемые de novo HLA-антитела) после трансплантации. В первом случае необходимо избегать данной пары донор–реципиент.

Гиперострое отторжение является редкой формой и случается в первые 24 ч после трансплантации у реципиентов с предварительно сформированными анти-HLA-антителами.

Хроническое отторжение

Хроническое отторжение трансплантата является основной причиной смертности в отдаленные сроки и чаще всего проявляется в виде облитерирующего бронхиолита.

Облитерирующий бронхиолит характеризуется формированием патологической плотной фиброзной ткани в мелких дыхательных путях. Клинически проявляется прогрессирующим снижением ОФВ1.

Менее часто встречается хроническое сосудистое отторжение, которое представлено атеросклеротическим поражением сосудистой системы легких.

Рестриктивный аллографт синдром характеризуется фиброзными изменениями, преобладающими в верхних отделах легких и рестриктивными нарушениями по ФВД.

Острое клеточное отторжение

Острое отторжение является серьезной проблемой при трансплантации легких. Несмотря на успехи в индукционной иммуносупрессии и использовании агрессивных схем поддерживающей иммуносупрессии, более трети пациентов после трансплантации легких переносят острое отторжение в течение первого года после трансплантации [29–31]. Острое отторжение является причиной примерно 4% смертей в течение первых 30 дней после трансплантации.

Международное общество трансплантации сердца и легких разработало рабочую версию стандартизации в диагностике острого отторжения (Working Formulation of the Standardization of the Nomenclature in the Diagnosis of Lung Rejection), которая была пересмотрена в 2007 г. [32–34].

Основными гистологическими признаками острого отторжения являются:

•сосудистый компонент: периваскулярные мононуклеарные инфильтраты, которые могут распространяться до субэндотелия, при выраженной степени отторжения могут вовлекаться и альвеолярные стенки. Степень выраженности отторжения варьируется от А0 (нет отторжения) до А4 (тяжелая степень) (табл. 19.33);

•бронхиальный компонент: лимфоцитарная инфильтрация в подслизистом слое с расширением через базальную мембрану с нарастанием тяжести. Бронхиальное воспаление может существовать как одновременно с сосудистым, так и изолированно. Степень выраженности отторжения варьируется от В0 (нет отторжения) до В2 (тяжелая степень) [34] (табл. 19.33).

Таблица 19.33. Классификация острого клеточного отторжения

А. Острое сосудистое отторжение: периваскулярная инфильтрация мононуклеарами

0Отсутствие отторжения

IМинимальная

II Умеренная

IV Тяжелая

В. Лимфоцитарный бронхиолит: мононуклеарная инфильтрация подслизистой бронхиол

0Отсутствие отторжения

1Низкая

2Высокая

XНе подлежит градации по степени тяжести

Редкие эозинофилы могут присутствовать при любом виде острого отторжения.

Риск острого отторжения является наиболее высоким в течение первых месяцев после трансплантации и уменьшается со временем.

К факторам риска острого отторжения относятся: несовпадение по системе HLA, генетические факторы, режимы иммуносупрессии, возраст, дефицит витамина D и др.

Острое отторжение может протекать как бессимптомно и выявляться только на основании трансбронхиальной биопсии, так и с яркими клиническими проявлениями в виде одышки, кашля, субфебрилитета.

Лабораторные изменения, как правило, неспецифичны, может присутствовать периферическая эозинофилия.

На КТ органов грудной клетки при остром отторжении визуализируются изменения типа «матового стекла», септальные утолщения, уменьшение объема и плевральный выпот. Данные изменения не являются специфичными и требуют дополнительной диагностики [35].

Плевральный выпот — это распространенное явление в течение 2 нед после трансплантации и не требует дополнительной оценки, если только выпот не является большим или не присутствуют признаки инфекции. Если плеврит появляется в более поздние сроки, требуется дополнительное обследование. Для плеврита, ассоциированного с острым отторжением, характерен лимфоцитарный тип воспаления.

При появлении изменений на КТ органов грудной клетки для уточнения диагноза необходимо выполнение фибробронхоскопии с трансбронхиальной биопсией и исследованием БАЛ. Полученный материал отправляют на морфологическое исследование, микробиологию, цитологию, вирусологическое исследование.

Диагноз острого клеточного отторжения ставится на основании характерных морфологических изменений (см. табл. 19.33) в образцах, полученных при трансбронхиальной биопсии, и исключения инфекции.

Для клеточного отторжения характерен лимфоцитарный лаваж (от 10 до 60% лимфоцитов), что, к сожалению, не является специфичным, так как лимфоцитарный лаваж может наблюдаться и при вирусных пневмониях, облитерирующем бронхиолите.

Дифференциально диагностический ряд включает инфекцию, гуморальное отторжение, осложнения со стороны дыхательных путей (стеноз и др.), хроническое отторжение, тромбоэмболию.

Кстати, клеточное и гуморальное отторжение может происходить одновременно; кроме того, возможно сочетание с инфекционным процессом, что значительно затрудняет диагностику.

Острое отторжение является одним из основных факторов риска развития хронического отторжения в виде облитерирующего бронхиолита.

Лечение острого отторжения обычно начинают с высоких доз парентеральных ГК; кроме того, возможно применение терапии антителами [иммуноглобулин антитимоцитарный (Атгам♠), алемтузумаб], ингибиторами mammalian target of rapamycin. При отсутствии эффекта применяется экстракорпоральный фотоферез [36–38]. В качестве альтернативной схемы лечения острого отторжения возможно применение ингаляционного циклоспорина [39–40].

Гуморальное отторжение

Гуморальное отторжение или антителоопосредованное отторжение опосредовано донорспецифическими антителами против антигенов лейкоцитов человека (HLA) и других донорских

антигенов. Эти антитела могут присутствовать у реципиента до трансплантации, а могут появляться и позже.

Гиперострое отторжение

Гиперострое отторжение является молниеносной формой отторжения, которое происходит в течение нескольких минут или часов после реперфузии и вызывается предварительно существующими антителами. Данная форма отторжения является крайне редкой, потому что перед планируемой трансплантацией всегда проводится виртуальный кросс-матч [41].

Патологические изменения, описанные при гиперостром отторжении включают в себя нейтрофильный васкулит с поражением мелких сосудов или «капиллярит», тромбоцитарные и фибриновые тромбы в альвеолярных перегородках, интраальвеолярное кровоизлияние и диффузное альвеолярное повреждение.

Склонность к нейтрофильной инфильтрации и фибриноидным некрозам сосудов в альвеолярных перегородках показывает, что альвеолярные капилляры являются основной целью опосредованного антителами гиперострого отторжения [42–47].

Клинические проявления характеризуются быстрым началом и выраженной гипоксемией, а также появлением диффузных изменений на рентгенографии органов грудной клетки. Все эти изменения появляются в течение первых 24 ч [48].

Для подтверждения диагноза необходимы следующие критерии: положительный прямой кроссматч между сывороткой реципиента и клетками донора, доказывающий иммунологическую несовместимость и присутствие предшествующих донорспецифических антител в крови реципиента, которые могут быть ориентированы не на HLAантиген [49].

Дифференциально-диагностический ряд гиперострого отторжения включает первичную дисфункцию трансплантата, отек легких от перегрузки объемом или дисфункции миокарда, бактериальную пневмонию, аспирацию и хирургические проблемы, такие как осложнения со стороны сосудистых анастомозов.

Лечение гиперострого отторжения включает в себя плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин, ритуксимаб, которые могут быть назначены одновременно [50–53].

Острое гуморальное отторжение

У небольшого процента пациентов (менее 5%) после трансплантации легких развивается острое гуморальное отторжение.

Острое гуморальное отторжение вызывается предсуществующими в низком титре или вновь образованными донорспецифическими антителами. Данный вид отторжения может развиться в течение недель или месяцев, следующих после трансплантации.

Донорспецифические антитела чаще всего направлены против антигенов системы HLA, но могут быть направлены и против донорской группы крови по системе AB0 или эндотелиальных антигенов.

Капиллярит, который чаще всего рассматривается как признак острого гуморального отторжения, не является специфическим проявлением данного вида отторжения. Кроме того, при остром гуморальном отторжении часто наблюдаются диффузное альвеолярное повреждение, отложение иммуноглобулинов в альвеолярных перегородках, септальный капиллярный некроз, субэндотелиальная C4d депозиция в альвеолярных капиллярах и т.д. [54, 55].

Но, в конечном счете, гистологические находки при остром гуморальном отторжении, как правило, неспецифичны, и диагноз требует мультидисциплинарной оценки, включая тестирование на донорспецифические антитела.

Клинические проявления неспецифичны и включают в себя острое начало респираторных симптомов, которые могут быть диагностированы в промежуток от 1 мес до 1 года и более. Симптомы, как правило, включают в себя одышку, кашель, лихорадку, кровохарканье, гипоксемию.

На КТ органов грудной клетки могут отмечаться диффузные септальные утолщения, участки «матового стекла» с распространением на апикальные и базальные отделы.

Диагностические критерии острого гуморального отторжения до конца еще не определены, в настоящее время пользуются следующими критериями [54, 55]:

•донорспецифические антитела в сыворотке крови реципиента;

•патология острого повреждения легких с капилляритом или без него;

•субэндотелиальная депозиция С4d в альвеолярных капиллярах;

•клинические признаки дисфункции аллографта. Дифференциальный диагноз острого гумораль-

ного отторжения включает в себя: острое и хроническое клеточное отторжение, вирусные инфекции, осложнения со стороны дыхательных путей, дисфункцию миокарда, легочную тромбоэмболию и рецидив первичного заболевания.

Лечение. Острое гуморальное отторжение, как правило, резистентно к системным ГК и реагирует положительно на лечение, направленное на снижение антител (внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез, ритуксимаб, бортезомиб) [49, 56–59].

Хроническое отторжение

Ранними изменениями при облитерирующем бронхиолите являются лимфоцитарное воспаление в подслизистом слое и нарушение целостности в мелких бронхах. Затем происходит врастание фибромиксоидной грануляционной ткани в просвет дыхательных путей, что приводит к частичной или полной обструкции [60].