5 курс / Госпитальная педиатрия / 3 том Респираторная медицина

При лечении ЛАГ у пациентов с ВИЧ-ин- фекцией необходимо учитывать возможные межлекарственные взаимодействия с применяемой ВААРТ.

Пневмонии бактериальной этиологии

Бактериальные пневмонии возникают даже при относительно высоких показателях иммунного статуса, когда количество CD4+-лимфоцитов составляет более 200 клеток в 1 мкл. Связь бактериальных пневмоний с иммунодефицитом четко не выражена, поэтому снижение частоты пневмоний на фоне ВААРТ характеризуется средней степенью выраженности, в отличие от других оппортунистических инфекций. К СПИД-индикаторным заболеваниям относят исключительно повторные острые пневмонии, подтвержденные рентгенологическим и бактериологическим методами, когда за последние 12 мес наблюдается более одного случая бактериальной пневмонии. Как и в случае с ВИЧ-отрицательными пациентами, необходима дифференциальная диагностика между вне- и внутрибольничной пневмонией.

Наиболее частыми возбудителями внебольничных пневмоний у ВИЧ-инфицированных пациентов являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Микоплазмы играют важную роль преимущественно у молодых пациентов. Частыми возбудителями также являются клебсиеллы, Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeroginosa, легионеллы встречаются реже. Среди лиц, зависимых от инъекционных наркотиков, внебольничные пневмонии регистрируются достоверно чаще, чем в других группах пациентов. К дополнительным факторам риска относятся никотиновая и алкогольная зависимость, а также заболевания легких в анамнезе (Grau, 2005; De, 2013; Gordin, 2008). Установлено, что отказ от курения достоверно снижает риск бактериальных пневмоний у ВИЧ-инфицированных пациентов (Bénard, 2010). Низкий уровень CD4+-лимфоцитов в периферической крови и цирроз печени являются значимыми факторами риска тяжелого течения бактериальных пневмоний (Manno, 2009). Внутрибольничные пневмонии часто вызываются типичными госпитальными штаммами (клебсиеллы, стафилококки, псевдомонады) (Franzetti, 2006). Коррекция терапии должна проводиться с учетом профиля антибиотикорезистентности.

Клиническая картина и диагностика

Типичными проявлениями бактериальной пневмонии являются острое начало с подъемом температуры тела до высоких значений и кашель с отхождением мокроты. Сопутствующий плеврит вызывает боль при дыхании, однако одышка наблюдается редко. Для уточнения диагноза применяется рентгенография органов грудной клетки; также характерно значительное повы-

шение уровня С-реактивного белка. С целью выявления возбудителя используют посев крови на гемокультуру, анализ мокроты, обнаружение пневмококкового антигена в моче, а также другие методики.

Лечение

Лечение бактериальных пневмоний у ВИЧинфицированных пациентов аналогично лечению у пациентов без ВИЧ-инфекции. Стартовую антибактериальную терапию следует назначать эмпирически, не дожидаясь получения результатов бактериологического исследования. В большинстве случаев возможно амбулаторное лечение. Пациенты с низким иммунным статусом при уровне CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл должны быть госпитализированы (Madeddu, 2010). Это также касается пациентов с высокой температурой тела (выше 39,5 °С), низкой комплаентностью, признаками органной недостаточности, нарушениями со стороны ЦНС (спутанность сознания) или патологическими изменениями показателей жизненно важных функций (тахипноэ, тахикардия, гипотония), а также пациентов пожилого и старческого возраста (старше 65 лет).

При адекватной терапии улучшение состояния следует ожидать в течение 48–72 ч. У пациентов со стойкой лихорадкой, особенно при выраженной иммуносупрессии, адекватность предшествующей терапии следует оценивать не позднее 72 ч от начала лечения. Следует обратить внимание на то, что существующие схемы терапии первой линии не действуют на Pseudomonas aeruginosa.

Пневмоцистная пневмония

Это интерстициальная пневмония, смертность от которой в первые годы эпидемии ВИЧинфекции была очень высокой. Возбудителем данного заболевания являются пневмоцисты. В последние годы в изучении данного возбудителя наметился значительный прогресс, что прежде всего обусловлено появлением методов ДНКдиагностики (Thomas, 2004). Вид Pneumocystis carinii, который в 1910 г. был впервые описан итальянским ученым Антонио Карини, у человека практически не встречается, он характерен только для крыс. В связи с этим виды, вызывающие заболевание у человека, были переименованы из P. carinii в P. jiroveci (по имени чешского паразитолога Отто Йиоровеца). Однако для пневмонии сохранилось название «пневмоцистная пневмония», что соответствовало термину «carinii» (Stringer, 2002).

ПЦП сегодня заболевают преимущественно пациенты, которые не знали о том, что они ВИЧ-инфицированы (Mussini, 2008; Denis, 2014). ПЦП — это опасное заболевание, лечение которого требует обязательного участия специалистов по ВИЧ-инфекции; несмотря на это, даже сегодня летальность ВИЧ-инфицированных пациентов со-

ставляет около 10% (Walzer, 2008). Повышенный риск летального исхода наблюдается у пожилых пациентов, а также у лиц с плохими показателями газового состава крови и низким уровнем гемоглобина (Walzer, 2008, Miller, 2010). Отмечавшиеся ранее частые случаи рецидивирования данного заболевания в настоящее время стали редкостью благодаря ВААРТ и медикаментозной профилактике.

Фиброзирование на фоне ПЦП может приводить к рецидивирующему пневмотораксу. Для ПЦП характерна редкая встречаемость внелегочных проявлений; тем не менее возможны поражения печени, почек, брюшной полости, селезенки, мозговых оболочек, костей, среднего уха, щитовидной железы. Возможна диссеминированная инфекция, которая, однако, в большинстве случаев диагностируется только на вскрытии.

Клинические проявления

Классическими симптомами ПЦП является триада симптомов: сухой кашель, субфебрильная температура и медленно прогрессирующая одышка при физической нагрузке, которые должны выявляться при целенаправленном опросе пациента. Также особое внимание следует обращать на частоту дыхательных движений. Типичным является подострое течение. Эти симптомы зачастую позволяют провести дифференциальную диагностику с бактериальной пневмонией, для которой характерны продуктивный кашель без выраженной одышки, резкий подъем температуры тела до высоких значений, боль в грудной клетке. Часто наблюдаются кандидоз полости рта и потеря массы тела на несколько килограммов в течение нескольких недель до заболевания. До установления диагноза ПЦП часто проходит несколько недель, иногда даже месяцев. Важно отметить, что декомпенсация чаще всего наступает быстрее, чем можно было бы ожидать, как и при любой интерстициальной пневмонии. Нередко после нескольких недель антибиотикотерапии в амбулаторных условиях состояние пациента резко ухудшается, и возникает потребность в ИВЛ. В связи с этим пациент, имеющий четко выраженную одышку в покое или при физической нагрузке, должен быть немедленно госпитализирован.

Диагностика

При клиническом подозрении на ПЦП должно быть проведено физикальное обследование, после чего следует немедленно выполнить рентгенографию органов грудной клетки, а также, по возможности, КТВР легких. Рентгенологическая картина ПЦП типична: затемнение в форме бабочки (расширение корней с обеих сторон), соответствующее инфильтрации интерстициальной ткани. На ранних стадиях поражаются преимущественно средние и нижние легочные поля. Инфильтрация имеет нечеткие границы, изменения носят диффузный характер, в связи с чем их лучше видно

при КТ, чем на рентгенограмме органов грудной клетки. Кроме того, КТ также позволяет относительно достоверно отличить ПЦП от других легочных инфекций (Hidalgo, 2003).

При наличии патологических изменений при КТ необходимо быстро начать лечение даже без подтверждения диагноза — это решение должно быть основано, прежде всего, на наличии классической триады симптомов, низкого уровня CD4+-лимфоцитов в периферической крови

иотсутствии предшествующей медикаментозной профилактики. Часто повышается уровень лактатдегидрогеназы, который условно является одним из показателей течения заболевания. Высокий уровень лактатдегидрогеназы — неблагоприятный показатель, который отражает тяжесть ПЦП; уровень С-реактивного белка при отсутствии сопутствующих инфекций, напротив, чаще всего остается нормальным.

Анализ мокроты на наличие возбудителя (Cruciani, 2002) чаще всего не помогает с постановкой диагноза, в связи с чем практически всегда требуется проведение БАЛ. Немедленное выполнение анализа БАЛ также позволяет своевременно диагностировать такие коинфекции, как ЦМВ

ипневмококковая инфекция. Выполнение БАЛ может усугубить имеющуюся ДН. Сегодня для выявления возбудителя чаще всего используется метод иммунофлуоресценции. Вскоре этот метод будет заменен высокочувствительной полимеразной цепной реакцией, которая в настоящее время в рутинной клинической практике не применяется (Fillaux, 2008). При направлении материала в лабораторию необходимо предупреждать врача о наличии клинического подозрения на ПЦП, поскольку пневмоцисты легко не заметить.

Существует новый диагностический метод — оценка уровня S-аденозилметионина в крови. Данное вещество необходимо для метаболизма пневмоцист, однако они не способны производить его самостоятельно. Метод основан на снижении концентрации S-аденозилметионина в крови при ПЦП, что, по-видимому, позволяет достоверно поставить данный диагноз (Skelly, 2008). Тем не менее вопрос о включении данного метода в рутинную диагностику пока рассматривается. Это относится и к другим сывороточным маркерам, таким как бета-D-глюкан (Desmnet, 2009; Watanabe, 2009; Sax, 2011).

Лечение

При клиническом подозрении на ПЦП следует немедленно начать лечение. При легком течении заболевания (PO2 >70–80 мм рт.ст.) возможно амбулаторное лечение, в крайне легких случаях можно обойтись пероральным приемом препаратов, однако для этого необходимо налаженное сотрудничество с компетентными сотрудниками, осуществляющими уход за ВИЧ-инфицированными больными. Если наблюдение на дому невозможно,

то при ДН при ПЦП следует рекомендовать немедленную госпитализацию в стационар. В случае возникновения потребности в ИВЛ даже сегодня прогноз является неблагоприятным (Crothers, 2005; Walzer, 2008). Улучшение исхода потенциально возможно при раннем использовании неинвазивных методик. Одновременно с лечением ПЦП необходимо немедленное начало проведения ВААРТ (Zolopa, 2009).

Терапия острого эпизода ПЦП должна продолжаться 21 день. Препаратом выбора является ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]. В легких случаях имеет смысл прием препарата в дозе 3 раза по 3 таблетки по 960 мг. Тем не менее прием столь высоких доз перорально часто характеризуется плохой переносимостью со стороны ЖКТ.

Во всех случаях тяжелого течения заболевания лечение должно осуществляться в стационаре и включать внутривенное введение препаратов. Ввиду опасности потенциального ухудшения, которое, вероятно, обусловлено пенистым разрушением пневмоцист в альвеолах, одновременно с основным лечением ПЦП всегда должна осуществляться адъювантная терапия преднизолоном в суточной дозе 1 мг/кг (в 1–2 введения) в течение 5–10 дней. При тяжелой ПЦП это вдвое снижает риск смерти, а также значительно уменьшает потребность в ИВЛ (Briel, 2006). Варианты коррекции первичной терапии следует рассмотреть не ранее чем через неделю после начала лечения и только после исключения коинфекций, к примеру, ЦМВ-инфекции.

На фоне приема высоких доз ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] как минимум 3 раза в неделю должен выполняться контроль общего анализа крови, уровня электролитов, почечных показателей и трансаминаз. Существенной проблемой, наряду с миелотоксичностью, а также нарушением функции печени и почек, является лекарственная экзантема, которая чаще всего возникает на 2-й неделе лечения и нередко сопровождается лекарственной лихорадкой. Частота данного явления достигает 30% (Fisk, 2009), поэтому необходимо ежедневно осматривать кожу пациента на предмет подобных изменений. При выявлении экзантемы можно попытаться прервать лечение на 1–2 дня, после чего снова начать терапию в половинной дозе на фоне приема антигистаминных препаратов и стероидов. При повторном появлении экзантемы необходимо отменить ко-тримок- сазол [сульфаметоксазол + триметоприм] и назначить альтернативную терапию.

Все альтернативные препараты менее эффективны, чем ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]. При непереносимости или известной аллергии на сульфаниламиды в качестве терапии второго выбора рекомендуется внутривенное введение пентамидина, который сначала применяется в течение нескольких дней по схеме

индукционной терапии (200–300 мг в 500 мл 5% раствора декстрозы (Глюкозы♠) или 0,9% раствора натрия хлорида), а с 6-го дня — в половинной дозе. Эта схема терапии характеризуется крайне высокой токсичностью. Возможны выраженные изменения содержания электролитов и глюкозы в крови, панкреатит, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность. На начальных этапах лечения контроль уровня гликемии, электролитов и почечных показателей должен проводиться ежедневно.

Согласно данным метаанализа, после неудачи на фоне приема ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] максимальные шансы на успех имеет комбинация клиндамицина и примахина (Benfield, 2008). По-видимому, она более эффективна, чем пентамидин (Helweg-Larsen, 2009). Тем не менее на фоне подобного лечения существует опасность возникновения гемолитической анемии.

Медикаментозная профилактика

Пациенты с уровнем CD4+-лимфоцитов в периферической крови менее 200 клеток/мкл (или <14% от общего количества лимфоцитов) находятся в группе риска и нуждаются в медикаментозной профилактике. В идеале, она должна проводиться ко-тримоксазолом [сульфаметоксазолом + триметопримом]. Ежедневный прием препарата несколько более эффективен, чем прием 3 раза в неделю (El Sadr, 1999). При умеренно выраженной аллергии на ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] возможна десенсибилизирующая терапия (Leoung, 2001), которую обязательно следует назначать. Важно отметить, что ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] надежно защищает от токсоплазмоза. У детей с целью десенсибилизации доза суспензии ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] может постепенно повышаться в течение 6 дней по следующей схеме: 12,5, 25, 37,5, 50 и 75% от 100% дозировки, равной 480 мг в таблетированной форме. На фоне ВААРТ медикаментозную профилактику ПЦП можно прекратить, если уровень CD4+-лимфоцитов в периферической крови составляет не менее 200 клеток/мкл и сохраняется в течение как минимум 3 мес (Costiniuk, 2011).

Прекращение медикаментозной профилактики приводит не только к снижению частоты нежелательных явлений, но и к уменьшению риска развития резистентности, поскольку у ВИЧ-инфицированных пациентов постоянно увеличивается количество ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]-резистентных бактерий (Martin, 1999).

Рак легкого

В структуре смертности от онкологических заболеваний рак легкого в популяции лиц без ВИЧинфекции является наиболее частой причиной

смерти мужчин. У женщин также наблюдается тенденция к повышению доли данного заболевания. Для ВИЧ-инфицированных пациентов характерно повышение риска (Bonnet, 2009). Относительный риск является относительно стабильным, он 3–10 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных лиц (Engels, 2006; Cadranel, 2006; Dal Maso, 2009). Риск в целом возрастает с увеличением тяжести иммунодефицитного состояния (Reekie, 2010; Хоффман К., 2014).

Причина подобного подъема заболеваемости,

содной стороны, объясняется тем, что ВИЧинфицированные пациенты стали дольше жить, поэтому имеют больше времени на развитие рака легкого; с другой стороны, ВИЧ-инфицированные пациенты очень много курят. Безусловно, курение является одним из основных факторов риска (Hoffmann, 2013; Clifford, 2012) развития рака легкого. Таким образом, с пациентом обязательно следует проводить беседы о вреде курения: сегодня у него достаточно времени для отказа от этой привычки (Niaura, 2000).

Вероятно, существуют и другие факторы (кроме пожилого возраста и табакокурения), способствующие повышению риска возникновения рака легкого (Kirk, 2007; Chaturvedi, 2007). На это указывает тот факт, что максимальное повышение частоты характерно для тех подтипов аденокарциномы, которые в минимальной степени ассоциированы с табакокурением (Cadranel, 2006).

Поскольку в современных условиях у пациентов

сВИЧ-инфекцией часто отсутствует тяжелое иммунодефицитное состояние, следует предполагать влияние других факторов, таких как специфические инфекционные заболевания легких, повышенный уровень провоспалительных цитокинов в легких или снижение уровня глутатиона, которое можно выявить у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Эти факторы могли бы способствовать формированию поражений, обусловленных курением, или усиливать их. Установлено, что ВИЧ-инфицированные пациенты в целом более чувствительны к канцерогенам, чем люди без ВИЧ-инфекции (Engels, 2006; Kirk, 2007; Chaturvedi, 2007; Sigel, 2012). Также играет роль наследственная предрасположенность. Риск особенно высок у субъектов, чьи родители страдали раком легкого (Engsing, 2011).

Cчитается, как и в случае с ВИЧ-отрица- тельными пациентами, что шанс имеется лишь у тех больных, у которых рак легкого был выявлен на ранней стадии. Симптомы носят неспецифический характер, и, когда они возникают, чаще всего время уже упущено. У ВИЧ-инфицированных пациентов своевременная диагностика является редкостью. При выявлении опухоли на ранних стадиях лечение по возможности должно включать в себя оперативное вмешательство, что потенциально может обеспечить излечение.

Если показана только химиотерапия, то у ВИЧ-инфицированных пациентов с немелко-

клеточным раком легкого и удовлетворительным общим состоянием стандартная терапия на начальном этапе должна включать в себя цисили карбоплатин + таксан (паклитаксел), или гемцитабин, или навельбин. Эти комбинации позволяют достичь частоты ответа на лечение, сравнимой с наблюдаемой у ВИЧ-отрицательных пациентов. Отдельных исследований по лечению ВИЧинфицированных пациентов практически не проводилось. Комбинация карбоплатин/гемцитабин характеризовалась хорошей общей переносимостью (Bridges, 2008). В рамках второй линии терапии следует рассматривать возможность назначения пеметрекседа или эрлотиниба, являющихся ингибиторами тирозинкиназы EGFR.

Результаты новых исследований свидетельствуют о том, что шансы ВИЧ-инфицированных пациентов с раком легкого на благоприятный исход как минимум не ниже, чем у ВИЧ-отри- цательных пациентов (Rengan, 2012). Поэтому врач, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, всегда должен пытаться убедить своего колле- гу-онколога, часто скептически настроенного в отношении лечения пациента из-за сопутствующей ВИЧ-инфекции, в том, что в данном случае ВИЧ–инфекция — не самая большая проблема. ВИЧ-инфекция не является противопоказанием для назначения медикаментозной терапии, а в процессе лечения следует ориентироваться на рекомендации по лечению рака легкого для ВИЧотрицательных пациентов. При плохом общем состоянии пациента можно применить хорошо переносимую комбинацию гемцитабин и навельбин, которая у некоторых пациентов может задержать прогрессирование заболевания хотя бы на короткое время.

Список литературы

См.

18.3. Поражение легких при заболеваниях желудочнокишечного тракта

З.Ф. Михайлова

Проблема взаимосвязи любых патологических процессов, протекающих в различных системах человеческого организма, является одной из наиболее актуальных и сложных в медицине. Одно из самых ранних высказываний о взаимосвязи между патологией органов дыхания и пищеварения было сделано еще во времена античности, упоминание об этом содержится в Талмуде, письменное изложение которого датируется II–IV вв. н.э.

С позиций современной медицинской науки отдельные аспекты взаимного влияния патологических изменений пищеварительной и дыха-

тельной систем объясняются их тесными анатомической и функциональной связями вследствие общности иннервации, крово- и лимфообращения. Кроме того, бронхолегочная система имеет общие морфологические признаки с ЖКТ вследствие их эмбрионального родства [1], так как обе системы формируются из одного зародышевого листка — энтодермы, а легкие являются выростом

первичной кишечной трубки [2]. Схемы формирования дыхательной системы из пищеварительной трубки представлены на рис. 18.15, 18.16 [3].

Сегодня медицина располагает многочисленными примерами, свидетельствующими о вовлечении бронхолегочной системы в патологический процесс при различных заболеваниях и патологических состояниях ЖКТ.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и патология бронхолегочной системы

В последние десятилетия внимание медицинского сообщества привлекает проблема гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), под которой понимают комплекс клинических симптомов и/или морфологических изменений, возникающих в результате рефлюкса желудочного содержимого в пищевод. Повышенный интерес к ГЭРБ определяется не только ее высокой распространенностью, продолжающимся ростом заболеваемости, но и весьма существенной проблемой — негативным влиянием на другие органы и системы, усугубляющим течение сопутствующих заболеваний и приводящим к удлинению сроков госпитализации, увеличению затрат на медицинское обслуживание и ухудшению качества жизни самих больных.

Значительное количество работ, посвященных изучению взаимосвязи патологии дыхательной системы с ГЭРБ, появилось в последние 30–35 лет, когда стали применять метод 24-часовой рН-ме- трии, позволяющий достоверно подтвердить или опровергнуть наличие кислого рефлюкса. Появляется все больше свидетельств, что гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), т.е. обратный заброс содержимого желудка в пищевод, отвечает за развитие таких респираторных симптомов, как кашель, одышка, хрипы, приступы затрудненного дыхания, повторяющиеся бронхопневмопатии (в том числе рецидивирующие пневмонии). В клинической практике данный симптомокомплекс обозначают как внепищеводный бронхолегочный синдром, ассоциированный с ГЭРБ. Кроме того, появляются данные, что ГЭР может способствовать развитию ИЗЛ или ухудшать его течение и приводить к дисфункции легочного трансплантата.

Неблагоприятное взаимодействие между ГЭР и бронхолегочной патологией со временем превращается в порочный круг: сначала ГЭР может вызывать и поддерживать хроническое рецидивирующее бронхолегочное воспаление и нарушение бронхиальной проходимости. Обструктивные заболевания легких, в свою очередь, способствуют развитию ГЭР посредством функциональных, анатомических и физиологических факторов (изменение механики дыхания, увеличение легочной гиперинфляции, нарушение антирефлюксного барьера и пр.), а также вследствие применения для лечения обструктивных заболеваний легких лекарственных препаратов, снижающих тонус гладкой мускулатуры желудка и пищеводного сфинктера (теофиллина, β2-адреноагонистов, ГК).

Установить частоту ассоциаций ГЭР и респираторных симптомов бывает трудно из-за разнообразия методов диагностики, применявшихся в

прошлом, и неоднородности исследуемой популяции. Вполне обоснованно мнение специалистов о том, что для объективной оценки роли ГЭР в развитии легочной патологии и для определения мероприятий, наиболее эффективных в предупреждении респираторных последствий ГЭР, необходимы дальнейшие клинические исследования с использованием всех диагностических процедур, указывающих на возможность аспирации желудочного рефлюктата: внутрипищеводной рН-им- педансометрии, сцинтиграфии, определения биомаркеров рефлюкса (например, концентрации пепсина и желчных кислот в БАЛ) [4].

Обнаружению взаимосвязи между ГЭР и хроническими заболеваниями дыхательных путей способствует наличие в анамнезе у пациентов с клиническими проявлениями рефлюкса кашля, ночных респираторных симптомов, периодически возникающей осиплости голоса.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ибронхиальная астма

В1802 г. Heberten описал случаи резкого затруднения дыхания у больных БА после обильного приема пищи. Позднее предположение о взаимосвязи бронхоспазма с ГЭР высказал и выдающийся английский клиницист Уильям Ослер, описавший в 1892 г. приступ удушья, возникший после еды, и первым указавший на роль стимуляции вагусных рецепторов дистальной части пищевода в развитии бронхоспазма. В 1946 г. Мендельсоном был описан случай развития бронхоспазма на фоне аспирации желудочного содержимого. Данные наблюдения легли в основу двух главенствующих теорий возникновения приступов астмы при ГЭРБ: рефлекторной и аспирационной [5].

Согласно рефлекторной теории, при невысоком дистальном рефлюксе заброс кислого желудочного содержимого в нижнюю часть пищевода вызывает раздражение расположенных в данной зоне вагусных рецепторов и стимулирует опосредуемый парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы бронхоспазм. Согласно второй теории, высокий проксимальный заброс желудочного содержимого из пищевода в просвет бронхиального дерева (микроаспирация) является мощным триггером для бронхоконстрикции вследствие активации афферентных волокон, ядер и эфферентных волокон блуждающего нерва

иразвития в дальнейшем хронического кашля,

бронхита, химического пневмонита или рецидивирующих бактериальных пневмоний.

К факторам, провоцирующим ГЭР, относятся любые состояния, приводящие к повышению внутрибрюшного давления и/или снижающие тонус нижнего пищеводного сфинктера. К ним относятся метеоризм и запоры, дуоденостаз и пилороспазм, беременность, наклоны туловища и горизонтальное положение тела после приема пищи, ожирение, табакокурение, чрезмерное упо-

требление алкоголя и некоторых пищевых продуктов (кофе, шоколада, цитрусовых, томатов, перца, острых приправ и блюд, жиров и пр.), отдельные лекарственные препараты (нитраты, антагонисты кальция, м-холиномиметики, ксантины и пр.).

Ведущая роль в антирефлюксном барьере принадлежит нижнему пищеводному сфинктеру, снижение тонуса и дисфункция которого являются основными факторами в патофизиологии ГЭРБ. Развитию патологического ГЭР способствует также замедление пищеводного клиренса, связанное

сослаблением перистальтики пищевода. Одним из факторов, нарушающих тонус нижнего пищеводного сфинктера, моторику и клиренс пищевода, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Важную роль при ГЭРБ играет и состояние верхнего пищеводного сфинктера, который наряду с перистальтикой пищевода является важным защитным механизмом, препятствующим аспирации желудочного содержимого в респираторный тракт.

Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что сочетание БА и ГЭРБ встречается в 34–89% случаев. Последние данные подтвердили высокую распространенность ГЭРБ среди пациентов с астмой [6]. Симптомы ГЭРБ испытывают 33–90% больных БА [7, 8] по сравнению с 5–10% в общей популяции [9]. У данной категории лиц чаще всего выявляются следующие симптомы: изжога (90%), отрыжка воздухом (75%), боль за грудиной (20%), тяжесть в эпигастральной области (65%), избыточная саливация во время сна (70%), кашель на фоне диспепсии (80%) [10].

С.Ozcan и соавт. [11] установили, что среди пациентов детского возраста с сочетанием ГЭРБ и респираторных симптомов количество астматиков встречается примерно в 7 раз чаще, чем среди больных ГЭРБ без бронхолегочных проявлений — у 35,3% против 5,3%, соответственно. Данное обстоятельство диктует необходимость тщательного обследования детей, имеющих респираторные симптомы и ГЭРБ, на наличие скрытой астмы.

ГЭР, как известно, не всегда сопровождается появлением симптомов ГЭРБ, тогда речь идет о так называемом немом рефлюксе, выявляемом с помощью 24-часовой рН-метрии. Бессимптомное течение ГЭРБ имеет место, по разным данным, у 24–30% больных БА [7, 12].

Среди больных, страдающих сочетанием БА и ГЭРБ, отмечена высокая распространенность грыж пищеводного отверстия диафрагмы (до 60%), рефлюкс-эзофагитов (до 42%). О.В. Иванова и соавт. [13] выявили наличие патологического ГЭР у 65% таких пациентов. Только в горизонтальном положении тела ГЭР имел место в 20% случаев, только в вертикальном — в 10%, в обоих положениях — у 35% пациентов.

Взаимосвязь ГЭР с одними проявлениями бронхолегочной патологии считается доказанной,

сдругими — не совсем определенной. Согласно

Монреальской классификации ГЭРБ [14], БА и хронический кашель относятся к внепищеводным проявлениям ГЭРБ, связь которых с рефлюксом установлена.

В1977 г. Irwin и соавт. опубликовали обзор, посвященный вопросам установления причин хронического кашля с помощью анатомического диагностического протокола [15], согласно которому знание анатомического строения кашлевого рефлекса позволяет выявлять причины кашля, находящиеся за пределами бронхолегочной системы. Использование этого системного протокола позволяет установить причину возникновения кашля у обследуемых, а применение специфической терапии приводит к разрешению кашля

в50–60% случаев. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что у некурящих пациентов с хроническим кашлем прежде всего должны быть исключены три его возможные причины: постназальный затек, астма и ГЭРБ, на долю которых приходится до 90% случаев хронического кашля, при этом ГЭРБ является его причиной в 10–70% случаев [16–18].

Всвязи с вышесказанным исследователи закономерно задаются вопросом: могут ли изменение образа жизни и подавление выработки соляной кислоты предотвратить неблагоприятные последствия ГЭР на дыхательную систему? Вопрос до настоящего времени остается открытым. Существует мнение, что тщательное консервативное лечение или хирургическая коррекция ГЭР приводит к снижению респираторных симптомов в большинстве случаев [19], поэтому в клинической практике для своевременного и эффективного лечения рекомендовано регулярно рассматривать возможную связь между легочными заболеваниями и ГЭР.

Вто же время анализ последних данных показывает несколько противоречивые результаты, касающиеся улучшения контроля астмы на фоне лечения ГЭРБ. Некоторые зарубежные национальные руководства рекомендуют пробное лечение ГЭРБ для симптоматических больных астмой даже без симптомов ГЭРБ. Однако недавно проведенное крупное многоцентровое исследование продемонстрировало, что лечение бессимптомной ГЭРБ ингибиторами протонной помпы не улучшает контроль астмы по оценкам легочной функции, не влияет на частоту возникновения симптомов и обострений астмы и на показатели качества жизни больных. Полученные результаты обосновывают вывод, что практика проведения антирефлюксной терапии пациентам с плохо контролируемой легкой и умеренной астмой как с симптомами ГЭРБ, так и без них не является полезной [20]. Специалисты по детской астме K. Blake и соавт. не только отмечают отсутствие эффекта от рутинного использования антирефлюксной терапии на течение плохо контролируемой астмы, но и сообщают о превалировании побочных эффектов в виде симптоматических респираторных инфекций на

фоне данного лечения [21]. При этом не исключается, что крупные контролируемые исследования в будущем, возможно, смогут продемонстрировать пользу от подобной терапии, превышающую описанные риски.

Проведение пробной эмпирической терапии ингибиторами протонной помпы рекомендуется пациентам с подозрением на ГЭРБ-ассоци- ированные внепищеводные проявления в качестве первоначальной их диагностики. В тех случаях, когда пациенты с предполагаемыми внепищеводными проявлениями ГЭРБ не дают положительного ответа на пробную терапию, дальнейшее ее проведение не показано, так как сопутствующие ГЭРБ симптомы, предположительно, имеют другую причину [22].

Имеются данные, что ГЭР может стать причиной обструктивного апноэ, которое отвечает за внезапную необъяснимую смерть у грудных детей. Эти выводы базируются на сходных эпидемиологических характеристиках обеих патологий и на подтверждении эпизодов рефлюкса, предшествующих началу обструктивного апноэ [19].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и идиопатический легочный фиброз

Работы последних лет свидетельствуют о возросшем интересе исследователей к проблеме возможного влияния патологического ГЭР на развитие ИЛФ. Хотя патогенез ИЛФ до сих пор неизвестен, появляется все больше свидетельств, что патологический рефлюкс и аспирация желудочного содержимого могут играть определенную роль в развитии данного заболевания, однако доказать подобную связь непросто. В связи с этим ИЛФ, в отличие от астмы и хронического кашля, в соответствии с вышеупомянутой Монреальской классификацией относится к внепищеводным проявлениям ГЭРБ, связь которого с ГЭР лишь предполагается.

Учитывая всю серьезность проблемы ИЛФ (медиана выживаемости больных после установления диагноза составляет 2–3 года), активно ведутся поиски возможных причин развития заболевания и факторов, усугубляющих его течение. ГЭР рассматривается как один из факторов, могущих негативно влиять не только на состояние легких у больных с легочным фиброзом, но и на состояние легочного трансплантата [23], о чем свидетельствуют результаты отдельных исследований. Так, M.G. Patti и соавт. [24] выявили ГЭРБ у 66% обследованных ими больных с ИЛФ. G. Ragha и соавт. [25] в своем исследовании 46 больным с ИЛФ провели 24-часовую рН-метрию, по результатам которой 68,6% обследованных имели риск микроаспирации. Об этом же свидетельствует обнаружение пепсина в бронхоальвеолярной жидкости больных с обострением ИЛФ [26].

В двух ретроспективных когортных исследованиях, включивших 204 [27] и 242 [28] больных

ИЛФ, установлено, что в случаях подтвержденного диагноза ГЭРБ подавляющая кислоту терапия ингибиторами протонной помпы или блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов замедляет прогрессирование легочного фиброза и значительно увеличивает продолжительность жизни.

M.E. Allaix и соавт. [29] обследовали 80 пациентов с изолированной ГЭРБ и 22 пациента с сочетанием ГЭРБ и ИЛФ. В результате выявлены достоверное снижение тонуса верхнего пищеводного сфинктера, более частый проксимальный рефлюкс и замедление клиренса кислоты у пациентов с сочетанием ГЭРБ и ИЛФ по сравнению с пациентами с изолированной ГЭРБ. Авторы приходят к выводу, что на ранних стадиях диагностики ИЛФ в сочетании с ГЭРБ у пациентов с риском аспирации должен рассматриваться вопрос о хирургическом лечении ГЭРБ, которое может оказаться более эффективным в предотвращении прогрессирования болезни легких.

Этот вопрос особенно актуален в контексте проблемы легочной трансплантации. Последние данные показали потенциальную роль ГЭРБ в развитии легочного фиброза и облитерирующего бронхиолита у больных с легочным трансплантатом [30]. Отмечено, что антирефлюксные операции могут быть эффективными для реципиентов, если есть доказательства дисфункции аллотрансплантата, связанной с ГЭР [4, 31]. Согласно другим данным, антирефлюксная хирургия в виде фундопликации по Ниссену у больных с легочным трансплантатом и ГЭРБ не оказывает существенного влияния на легочную функцию в течение 3 мес наблюдения после операции, однако может быть полезна для облегчения симптомов ГЭРБ [32].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией

Имеются отдельные примеры взаимосвязи ГЭР с облитерирующим бронхиолитом и организующейся пневмонией у взрослых. J.R. Liu и соавт. [33] впервые описали случаи развития облитерирующего бронхиолита и ОП, подтвержденные биопсией легких, у 2 пациентов детского возраста которым диагноз ГЭР был выставлен на основании 24-часовой рН-метрии. Учитывая, что других причин для развития облитерирующего бронхиолита и ОП у данных пациентов не имелось, сделан вывод о взаимосвязи между ГЭР и облитерирующим бронхиолитом и ОП. Косвенным подтверждением прямой связи между ними стало обратное развитие облитерирующего бронхиолита и ОП на фоне антирефлюксной и кортикостероидной терапии.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и хроническая обструктивная болезнь легких

Особое место в изучении роли ГЭРБ в развитии бронхолегочной патологии занимает проблема

взаимосвязи ГЭР и ХОБЛ. Механизмы, лежащие

воснове обострения ХОБЛ, до сих пор недостаточно изучены. Эти вопросы всегда были предметом клинических исследований, поскольку обострения ХОБЛ связаны с ухудшением качества жизни, ускоренным снижением функции легких, частыми госпитализациями, повышенным риском смерти и высоким уровнем использования ресурсов здравоохранения. Согласно имеющимся данным, определенная роль в развитии обострений ХОБЛ принадлежит сопутствующим заболеваниям, в том числе ГЭРБ.

Распространенность ГЭРБ при ХОБЛ, по разным сведениям, колеблется от 17 до 78% [34]. Имеются убедительные данные, что ГЭРБ может влиять на тяжесть легочного заболевания и может быть признана существенным предиктором обострений ХОБЛ, хотя конкретные причинно-след- ственные связи между ГЭРБ и ХОБЛ окончательно не выяснены [35].

Как было отмечено ранее, ГЭР является фактором, способствующим микроаспирации с последующим развитием нейтрофильного воспаления

вдыхательных путях. Данный тип воспаления характерен также для ХОБЛ, поэтому ассоциация ГЭРБ с ХОБЛ может способствовать усилению воспалительных изменений в респираторном тракте. Данное предположение подтверждается рядом работ, свидетельствующих об увеличении числа обострений ХОБЛ, связанных с ГЭР [36– 40], однако подтверждение их взаимосвязи требует дальнейших исследований с использованием адекватного многофакторного анализа.

Как свидетельствуют результаты метаанализа, проведенного T.M. Sakae и соавт. [41], объективное суждение о роли ГЭРБ в ухудшении течения ХОБЛ затруднено в связи с отсутствием в различных исследованиях «золотого стандарта» диагностики ГЭРБ. Это обстоятельство затрудняет обеспечение однородности полученных данных, так как возможна недооценка или переоценка имеющихся симптомов. Согласно исследованию M.P. Sweet и соавт. [42], типичные симптомы ГЭР (изжога, регургитация и дисфагия), выявленные на основании анкетирования, имеют ограниченную корреляцию с объективно подтвержденным рефлюксом: чувствительность составляет 89,5%, а специфичность — только 47,1%. Эти данные делают результаты исследований на основе вопросников менее точными по сравнению с теми исследованиями, в которых используются более специфичные методы выявления ГЭР, такие как 24-часовая рН-метрия и сцинтиграфия пищевода. Данные, полученные с привлечением объективных критериев рефлюкса, демонстрируют тесную ассоциацию между симптомами ГЭР и обострением ХОБЛ [43]. Тем не менее, несмотря на различные методы диагностики ГЭР в ряде приводимых исследований [39, 40, 43–47], все они демонстрируют однородность данных о по-

вышенном риске обострений ХОБЛ у пациентов с ГЭР.

Результаты того же метаанализа T.M. Sakae и соавт. подтвердили, что ГЭР является фактором, способствующим прогрессированию ХОБЛ. Как свидетельствуют его результаты, риск обострения ХОБЛ у больных с ГЭРБ в 7 раз превышал таковой

убольных, не имевших ГЭРБ в анамнезе (n=341). Больные с ГЭР демонстрировали большее число обострений в год (n=2418) по сравнению с больными, не имевшими ГЭР. Согласно данным I.E. Rascon-Aguilar, среди пациентов, получавших антирефлюксную терапию и не имевших симптомов ГЭРБ, число ежегодных обострений ХОБЛ имеет тенденцию к снижению [39]. Отмечена также большая распространенность ГЭР среди пациентов с ХОБЛ по сравнению с пациентами без ХОБЛ [41, 45].

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что, объективно оценивая наличие ГЭР у больных с ХОБЛ, можно определить будущую стратегию для уменьшения или контроля симптомов рефлюкса с целью последующего снижения частоты обострений ХОБЛ.

Неменьший интерес вызывает вопрос о неблагоприятном влиянии ХОБЛ на состояние органов ЖКТ. Накапливаются факты корреляции легочной патологии с изменениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В ряде исследовательских работ показано, что примерно

учетверти больных хроническим бронхитом выявляется язвенная болезнь, в остальных случаях имеют место различные формы хронического гастрита и дуоденита. При этом морфологические признаки хронического гастрита диагностируются

увсех больных без исключения. Важное место в развитии патологии гастродуоденальной зоны у больных с длительно текущей ХОБЛ и дыхательной недостаточностью отводится респираторной гипоксии и системной гипоксемии, опосредованно и напрямую влияющим на слизистую оболочку ЖКТ с последующей активацией цитокинов и повышением проницаемости слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Кроме того, кислородное голодание приводит к расстройствам кровообращения вследствие агрегации тромбоцитов и тромбообразования в микроциркуляторном русле желудка [48]. Поэтому изучение состояния слизистой оболочки пищеварительного тракта у больных с хронической обструктивной легочной патологией является важным аспектом для разработки адекватных подходов к лечению ХОБЛ с сочетанной патологией верхних отделов ЖКТ.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

имуковисцидоз

Впоследние годы появился интерес к изучению влияния ГЭРБ на респираторную симптоматику у взрослых и детей, больных муковисцидозом. Имеется ряд работ, свидетельствующих о

том, что кашель у больных муковисцидозом не всегда связан с основным заболеванием, а может быть ассоциирован с кислым ГЭР. Последний выявляется значительно чаще у данной когорты пациентов по сравнению с общей популяцией. Предполагается, что раннее выявление бессимптомного патологического ГЭР и своевременно проведенная антирефлюксная терапия помогут защитить легочную функцию у больных муковисцидозом [49, 50].

Воспалительные заболевания кишечника и патология бронхолегочной системы

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — язвенный колит и болезнь Крона — являются одними из наиболее тяжелых соматических заболеваний пищеварительной системы из-за тяжести течения, частоты осложнений и уровня летальности. По тяжести течения, частоте осложнений и потере трудоспособности в молодом возрасте ВЗК занимают одно из первых мест в структуре болезней ЖКТ.

Установлено, что хронические неспецифические ВЗК сопровождаются повышенной циркуляцией цитокинов с различными функциональными свойствами. Продуцируемые Т-хелперами I и II типа цитокины стимулируют как клеточный, так и гуморальный иммунные ответы, регулируют межклеточные связи и развитие интегрированной реакции со стороны иммунной системы. Имеются данные об участии ИЛ (-1, -2, -4, -8), ФНО и интерферона в развитии не только локального патологического процесса, но и общих воспалительных реакций.

Причина внекишечных поражений при ВЗК точно не установлена. Считается, что все эти осложнения представляют собой аномальные реакции иммунной системы, проявляющиеся выработкой антител к собственным клеточным белкам,

втом числе антилимфоцитарных антител и циркулирующих иммунных комплексов. Активация иммунной системы приводит к развитию гранулематозного воспаления и васкулитов не только

вкишечнике, но и в других органах. Доказано, что у больных с внекишечными осложнениями значительно увеличена концентрация IgG, IgA и циркулирующих иммунных комплексов, что подтверждает активацию гуморального иммунитета. Кроме того, в формировании патологического воспалительного ответа участвуют чужеродные,

втом числе токсические, агенты, поступающие

ворганизм из просвета кишки. Не исключается также метастатическое поражение различных органов, влияние кишечных бактерий-комменсалов и генетических факторов на развитие системной патологии. Нарушения барьерной функции слизистой оболочки толстой кишки с повышенной

выработкой серотонина и гистамина и нарушением микроциркуляции могут не только являться причиной поддержания хронического воспаления в кишечнике, но и вызывать формирование различных внекишечных проявлений.

Поражение дыхательной системы при ВЗК является одной из малоизученных проблем современной гастроэнтерологии. До середины 1970-х годов поражения легких у больных ВЗК считались крайне редким явлением и не ассоциировались с основным заболеванием. Бронхолегочная патология была впервые внесена в список системных проявлений ВЗК благодаря появившейся в 1976 г. статье S.C. Kraft и соавт., в которой сообщалось

онеобъяснимых бронхолегочных поражениях у больных ВЗК [51].

Между тем еще представители античной медицины, объединив легкие и толстую кишку в пару связанных между собой органов, отметили, что патологические изменения в одном из них приводят к изменениям в другом органе. Помимо упомянутого ранее эмбрионального родства, обусловливающего общность морфологического строения бронхиального и кишечного эпителия, взаимосвязь пищеварительной и дыхательной систем сравнительно недавно была подтверждена на молекулярном уровне трудами иммунологов Канзасского университета. J.M. Luo и соавт. [52] обнаружили молекулы сурфактантного протеина А в резецированных сегментах кишки у больных язвенным колитом и болезнью Крона; причем, содержание сурфактантного протеина А в пораженных участках слизистой оболочки кишки превосходило таковое в окружающей неповрежденной ткани. Учитывая, что сурфактантный протеин А является важной молекулой местной защиты легких от повреждающих факторов, учеными сделан вывод о тесной взаимосвязи легких и кишечника, проявляющейся при иммунологической защите поврежденного органа.

Появившиеся в течение последних десятилетий новые технологии в области обработки рентгеновских изображений привели к более глубокому пониманию анатомии и физиологии легочных нарушений у больных ВЗК и значительно повысили интерес исследователей к данной проблеме. Благодаря применению КТВР и функциональных методов исследования дыхательной системы появились доказательства более частого, чем принято считать, вовлечения респираторной системы в патологический процесс при ВЗК [53, 54].

Как свидетельствуют данные литературы и результаты наших собственных исследований [55], в патологический процесс при ВЗК могут вовлекаться все структуры респираторной системы: дыхательные пути, легочная ткань и плевра. Ряд публикаций свидетельствует также о возможном синдроме перекреста при ВЗК. Н. Black и соавт. [56] упоминают

обольшей частоте саркоидоза и БА среди больных ВЗК по сравнению с общей популяцией