Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Вопросы_нейрохирургии_Выпуск_5_2020
.pdfОригинальные статьи |
Original articles |
Комментарий
На протяжении последних десятилетий ультразвуковая визуализация периферических нервов прочно входит в диагностический алгоритм как одно из базовых дополнительных обследований при патологии периферической нервной системы. Несмотря на это, до настоящего времени роль этой методики недостаточно популяризирована. Таким образом, работа, посвященная УЗИ-визуализации редкой патологии периферических нервов, имеет существенное практическое значение.
В связи с отсутствием внешних травмирующих факторов и медленно развивающейся клинической картиной интраневральная периневриома может быть ошибочно отнесена к группе идиопатических невропатий. Поэтому возможность выявить патологию ствола нерва в спорной клинической ситуации трудно переоценить. В предлагаемой статье авторы рассматривают редкую патологию периферических нервов — интраневральную периневриому, которая в силу неспецифических клинических проявлений представляет трудную диагностическую задачу. В данной ситуации сонография явилась практически методом выбора. С ее помощью удалось выявить и оценить внутриствольные изменения пораженных нервов. На основании полученных данных стало возможным определить дальнейшую тактику лечения пациентов данной группы.
Работа оформлена согласно установленным требованиям. В начале статьи на основании литературного анали-
за доказательно представлена актуальность темы, четко сформулирована цель работы. Глубина литературного поиска составила 13 лет.
Малое количество пациентов восполняется подробным их обследованием с применением международных шкал оценки. У всех пациентов проведен глубокий ретроспективный анамнестический поиск. В соответствии с международными протоколами произведены патоморфологическая оценка и гистохимическая обработка материала, что позволило провести сравнение с данными, приведенными в иностранных источниках.
Во время анализа сонографической патологической картины пораженных стволов удалось выявить особенность внутриствольных изменений, ранее не описанную в литературе, что можно отнести к научной новизне. Проведено сравнение сонографических данных с макроскопической интраоперационной картиной, это позволило лучше интерпретировать данные поперечного и продольного сканирования пораженного участка нерва. В обсуждении приводятся данные дискуссии по поводу оптимальных методов лечения подобных больных, описана диагностическая ценность различных нейровизуализационных методик.
Публикация данной работы целесообразна в силу ее актуальности и практической ценности.
А.В. Шток (Москва)
80 |
ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ 5, 2020 |
Из практики |
Clinical practice |
Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко |
Burdenko's Journal of Neurosurgery |
2020, №5, с. 81-88 |
2020, №5, pp. 81-88 |
https://doi.org/10.17116/neiro20208405181 |
https://doi.org/10.17116/neiro20208405181 |
Стереотаксическая фотодинамическая терапия в лечении рецидива глиобластомы. Случай из практики и обзор литературы
© А.А. Рафаелян1, Д.Е. Алексеев1, Б.В. Мартынов1, А.И. Холявин1, 2, Г.В. Папаян3, 4, М.В. Лыткин1, Д.В. Свистов1, И.С. Железняк1, Е.Н. Имянитов5
1ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН» Минобрнауки России, Санкт-Петербург, Россия;
3ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
5ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург,
Россия
Резюме
В статье рассмотрен клинический случай лечения пациентки с рецидивом глиобластомы функционально значимой зоны
головного мозга. Применена методика стереотаксической флуоресцентной биоспектроскопии и стереотаксической фо-
тодинамической терапии очага в оперкулярной зоне левой лобной доли в условиях нейрофизиологического мониторинга
функционально значимых зон головного мозга. Представлен обзор публикаций по данной теме.
Ключевые слова: рецидивирующая глиобластома, повторные операции, стереотаксическая фотодинамическая терапия, биоспектроскопия.
Информация об авторах:
Рафаелян А.А. — https://orcid.org/0000-0003-4447-6919; e-mail: aarafaelyan@gmail.com* Алексеев Д.Е. — https://orcid.org/0000-0002-8685-3965
Мартынов Б.В. — https://orcid.org/0000-0002-8459-2466 Холявин А.И. — https://orcid.org/0000-0003-1934-5458 Папаян Г.В. — https://orcid.org/0000-0002-6462-9022 Лыткин М.В. — https://orcid.org/0000-0002-9742-1033 Свистов Д.В. — https://orcid.org/0000-0002-3922-9887 Железняк И.С. — https://orcid.org/0000-0001-7383-512X Имянитов Е.Н. — https://orcid.org/0000-0003-4529-7891 *— автор, ответственный за переписку
Как цитировать:
Рафаелян А.А., Алексеев Д.Е., Мартынов Б.В., Холявин А.И., Папаян Г.В., Лыткин М.В., Свистов Д.В., Железняк И.С., Имянитов Е.Н. Стереотаксическая фотодинамическая терапия в лечении рецидива глиобластомы. Случай из практики и обзор литературы. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(5):81–88. https://doi.org/10.17116/neiro20208405181
Stereotactic photodynamic therapy for recurrent glioblastoma. Case report and literature review
© A.A. Rafaelyan1, D.E. Alekseev1, B.V. Martynov1, A.I. Kholyavin1, 2, G.V. Papayan3, 4, M.V. Lytkin1, D.V. Svistov1, I.S. Zheleznyak1, E.N. Imyanitov5
1Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia;
2Bekhtereva Institute of Human Brain, St. Petersburg, Russia;
3Pavlov First St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
4Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russia;
5Petrov National Medical Research Oncology Center, St. Petersburg, Russia
Abstract
We report a patient with recurrent glioblastoma in eloquent brain area. Stereotactic fluorescence biospectroscopy and stereotactic photodynamic therapy of tumor in opercular area of the left frontal lobe under neurophysiological monitoring were carried out.
Literature data on this issue were analyzed.
Keywords: recurrent glioblastoma, redo surgery, stereotactic photodynamic therapy, biospectroscopy.
Information about the authors:
Rafaelyan A.A. — https://orcid.org/0000-0003-4447-6919; e-mail: aarafaelyan@gmail.com*
Alekseev D.E. — https://orcid.org/0000-0002-8685-3965
Martynov B.V. — https://orcid.org/0000-0002-8459-2466
Kholyavin A.I. — https://orcid.org/0000-0003-1934-5458
Papayan G.V. — https://orcid.org/0000-0002-6462-9022
BURDENKO'S JOURNAL OF NEUROSURGERY 5, 2020 |
81 |
Из практики |
Clinical practice |
Lytkin M.V. — https://orcid.org/0000-0002-9742-1033 Svistov D.V. — https://orcid.org/0000-0002-3922-9887 Zheleznyak I.S. — https://orcid.org/0000-0001-7383-512X Imyanitov E.N. — https://orcid.org/0000-0003-4529-7891 * — corresponding author
To cite this article:
Rafaelyan AA, Alekseev DE, Martynov BV, Kholyavin AI, Papayan GV, Lytkin MV, Svistov DV, Zheleznyak IS, Imyanitov EN. Stereotactic photodynamic therapy for recurrent glioblastoma: case report and literature review. Burdenko’s Journal of Neurosurgery = Zhurnal voprosy neirokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2020;84(5):81–88. (In Russ.) https://doi.org/10.17116/neiro20208405181
Список сокращений
МРТ — магнитно-резонансная томография ПП IX — протопорфирин IX
ФДТ — фотодинамическая терапия 5-АЛК — 5-аминолевулиновая кислота
Описан случай применения стереотаксической флуоресцентной биоспектроскопии для интраоперационной верификации участков глиальной опухоли, что позволяет получить репрезентативный материал для установки точного гистологического диагноза. Мы также представляем первое использование стереотаксической фотодинамической терапии в нашей клинике.
Согласно решению независимого этического комитета при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, представление этого клинического случая не противоречит этическим нормам.
Клиническое наблюдение
Пациентка С., 48 лет, с диагнозом «Глиобластома левой лобной доли головного мозга без IDH-мутации. Состояние после комбинированного лечения — удаления опухоли левой лобной доли (08.04.2019), курса лучевой терапии (СОД 51 Гр) (с 30.05.2019 по 17.06.2019), 4 курсов химиотерапии темозоломидом по схеме Stupp». Продолженный рост опухоли выявлен 18.10.2019.
Из анамнеза: в марте 2019 г. на фоне относительного благополучия отметила нарушение речи по типу моторной афазии. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением выявлено патологическое объемное образование левой лобной доли в проекции оперкулярных извилин (рис. 1а).
В клинике нейрохирургии Военно-медицин- ской академии имени С.М. Кирова 08.04.2019 выполнена костнопластическая трепанация черепа в лобно-теменной области слева, удаление опухоли с использованием нейрофизиологического мониторинга (путем применения транскраниальных моторно-вызванных потенциалов, моторного картирования коры и динамического субкортикального моторного картирования головного мозга) и интраоперационной флуоресцентной навигации. При МРТ головного мозга 09.04.2019 — кар-
тина тотального удаления контрастируемой части опухоли (рис. 1б).
Гистологическое заключение: глиобластома (WHO Gr. IV). Пролиферативная активность по Ki-67 до 40%. Молекулярно-генетическое исследование от 24.05.2019: MGMT средний/низкий, сочетанная делеция 1p/19q не обнаружена, мутация в генах IDH1, IDH2 не обнаружена. Пациентка прошла курс лучевой терапии (СОД 51 Гр) (с 30.05.2019 по 17.06.2019), 4 курса адъювантной химиотерапии темозоломидом по схеме Stupp. При МРТ головного мозга с контрастным усилением 18.10.2019 выявлен продолженный рост опухоли (рис. 2).
После первого оперативного вмешательства у пациентки возникла преходящая моторная афазия. Изза риска возникновения речевых нарушений в случае повторной операции принято решение о выполнении стереотаксической биопсии с применением нейрофизиологического мониторинга, стереотаксической флуоресцентной биоспектроскопии и фотодинамической терапии (ФДТ) как наиболее безопасного метода лечения. Предварительно получено добровольное информированное согласие пациентки на проведение оперативного вмешательства с использованием стереотаксической фотодинамической биоспектроскопии и ФДТ.
19.11.2019 за 3 часа до начала вмешательства перорально введен препарат аласенс (5-АЛК, в дозе 20 мг на 1 кг массы тела), выполнена предоперационная стереотаксическая МРТ головного мозга с контрастным усилением. В соответствии с результатами стереотаксических расчетов на стереотаксическом фантоме имитированы четыре траектории и целевые точки в опухоли, расположенной в оперкулярной части левой лобной доли головного мозга. Направляющее устройство сориентировано по выбранной траектории. Под местной анестезией выполнено оперативное вмешательство: по рассчитанной траектории в направлении целевой точки в мозг погружен во- локонно-оптический зонд спектрометра Skin-AGE при возбуждении флюоресценции ультрафиолетовым светодиодом 365 нм. По мере погружения по-
82 |
ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ 5, 2020 |
Из практики |
Clinical practice |
|
|
|
|
Рис. 1. Пациентка С. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга, постконтрастные в режиме Т1-ВИ.
а — до операции; б — через сутки после операции.
Рис. 2. Пациентка С. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга через 6 месяцев после удаления опухоли.
а — в режиме Т2-ВИ; б — постконтрастная в режиме Т1-ВИ. Продолженный рост опухоли.
Рис. 3. Технические аспекты фотодинамической терапии.
а — цилиндрический диффузор на конце светодиода при подаче через него лазерного излучения 635 нм для выполнения фотодинамической терапии; б — интраоперационная картина во время проведения стереотаксической фотодинамической терапии. В центре — операционное поле при включенном лазере.
шагово через каждый сантиметр выполнена флуорес- |
meter QB230 (Advantest Corp., Япония). После выпол- |
центная биоспектроскопия по четырем траекториям. |
нения ФДТ по всем траекториям пошагово через 1 см |
Отмечено повышение интенсивности флюоресцен- |
произведена флуоресцентная биоспектроскопия, от- |
ции на длине волны 635 нм, соответствующей макси- |
мечено отсутствие повышения интенсивности флюо- |
муму излучения протопорфирина IX (ПП IX) по ме- |
ресценции ПП IX в зонах воздействия (рис. 4). Во вре- |
ре движения к целевой точке. В участке наибольшей |
мя операции осуществлялся вербальный и визуальный |
интенсивности флюоресценции ПП IX по ходу тра- |
контроль неврологического статуса. |
ектории и в целевой точке осуществлен забор мате- |
Послеоперационная МРТ выполнена в первые |
риала. После этого в биопсийную канюлю введен |
сутки после оперативного вмешательства (рис. 5). |
световод с цилиндрическим диффузором на конце |
В левой лобной доле определяется обширная зона |
(диаметр — 1,8 мм, длина — 22 мм) (рис. 3а). Выпол- |
послеоперационных изменений с наличием участ- |
нена ФДТ с использованием диодного лазера с дли- |
ка неоднородной структуры, который характеризу- |
ной волны 635 нм мощностью 1 Вт в течение 15 мин |
ется изо-, гиперинтенсивным МР-сигналом в режи- |
в каждой точке (по первой и второй траекториям |
ме Т2-ВИ, с неровными границами — зона фотоди- |
в целевой точке-мишени и зоне максимального по- |
намического некроза. По периферии зоны некроза |
вышения уровня ПП IX, по третьей и четвертой тра- |
определяются зоны гиперинтенсивного МР-сигнала |
екториям — в целевой точке-мишени) (рис. 3б). |
на DWI (b=1000) с отчетливым ограничением диффу- |
На основании данных литературных источников |
зии. После внутривенного введения парамагнитно- |
[1], в сопоставлении с результатами предоперационно- |
го контрастного вещества в оперкулярной части левой |
го планирования определены следующие показатели: |
лобной доли в режиме Т1-ВИ визуализируются изо-, |
фототоксический эффект достигается от поверхности |
гипоинтенсивные участки овальной формы разме- |
диффузора и на глубину от 4,5 до 6,5 мм (в среднем — |
рами 25×39×23 мм с накоплением контрастного ве- |
5,5 мм), при этом доза энергии лазерного излучения |
щества по периферии. |
на данной расчетной глубине составляет 234—104 (в |
По данным послеоперационного МРТ иссле- |
среднем 157) Дж/см2. Оценка энергетической осве- |
дования определено, что размер эффекта с одним |
щенности производилась с помощью Optical power |
диффузором составил 3,4×1,3×1,3 см, общий объем |
BURDENKO'S JOURNAL OF NEUROSURGERY 5, 2020 |
83 |
Из практики |
Clinical practice |
|
|
|
|
Рис. 4. Спектр флюоресценции в целевой точке траектории 3 до (1) и после (2) фотодинамической терапии с дозой 157 Дж/см2.
от одного диффузора — 2,9 см3; размер фототокси- |
практически неизбежны и происходят в среднем у 40— |
ческого эффекта по четырем траекториям составил |
50% больных в течение первого года и у 73,5—89,4% |
3,4×2,8×1,8 см с общим объемом 8,6 см2, что соответ- |
пациентов в течение второго года после операции [4]. |
ствовало данным предоперационного планирования. |
Общепринятая тактика лечения пациентов с рециди- |
В послеоперационном периоде у пациентки отмевами опухоли пока не разработана, и часто использучалось нарастание выраженности моторной афазии. ется индивидуальный подход к выбору лечебной страЧерез 3 мес после стереотаксической ФДТ выполтегии. Необходимость хирургического вмешательства
нена МРТ головного мозга. Отмечена положительная |
при рецидиве вызывает споры, а эффективность хи- |
динамика рентгенологической картины: МР призна- |
рургического лечения оценивается довольно противо- |
ки существенного уменьшения объема опухолевой |
речиво [5—7]. При этом имеются данные, что хирурги- |
ткани, уменьшение накопления контрастного веще- |
ческое удаление рецидивирующих опухолей способ- |
ства в зоне оперативного вмешательства. Неврологи- |
ствует увеличению общей продолжительности жизни |
ческий дефицит в виде послеоперационной моторной |
пациентов [8]. Применение современных методов пре- |
афазии в значительной степени регрессировал. Паци- |
доперационного планирования и интраоперационной |
ентка получила 6 курсов химиотерапии: иринотекан |
навигации при микрохирургическом удалении глиом |
+ ТТ бевацизумаб с 25.12.2019 по 04.03.2020 (рис. 6). |
способствуют снижению риска развития послеопе- |
На момент подготовки статьи у пациентки отсутрационных неврологических осложнений и более ра-
ствует отрицательная динамика в неврологическом |
дикальному удалению опухоли. Неудовлетворитель- |
статусе, возобновлено химиотерапевтическое лече- |
ные итоги терапии глиальных опухолей заставляют |
ние. Планируется МРТ-контроль каждые 3 месяца. |
искать новые варианты лечения, в том числе и хирур- |
|
гического. Одним из таких направлений может быть |
Обсуждение |
использование различных физических факторов воз- |
|
действия на опухолевые клетки. Лечение опухолей, ос- |
Злокачественные нейроэпителиальные опухоли |
нованное на эффектах различных физических факто- |
продолжают занимать лидирующие позиции в струк- |
ров, широко применяется в современной онкологии. |
туре нейроонкологических заболеваний и встречаются |
Активно изучается эффективность применения физи- |
с частотой 9,01 случая на 100 тыс. населения. Глиобла- |
ческих факторов и в лечении новообразований голов- |
стома — самая распространенная глиальная опухоль |
ного мозга. Они включают лазерно-индуцированную |
и имеет наименее благоприятный прогноз. Она состав- |
интерстициальную термотерапию [9], криодеструк- |
ляет от 45 до 50% от всех глиом, являясь наиболее ча- |
цию [10] и гипертермическую абляцию, достигаемую |
стой причиной смерти при онкологической патологии |
с помощью радиочастотного тока [11, 12], микроволн |
центральной нервной системы и считается чрезвычай- |
[13] и высокоинтенсивного сфокусированного ультра- |
но устойчивой к адъювантному лечению [2]. У паци- |
звука [14]. Совместимость этих физических способов |
ентов с первичными глиобластомами медиана выжи- |
воздействия с системами нейронавигации и доступ- |
ваемости составляет 13 мес при тотальной резекции, |
ность последних делает эти методы привлекательны- |
11 мес при субтотальной и 8 мес при частичном удале- |
ми для точного локального разрушения опухолевой |
нии [3]. Прогрессирование или рецидив заболевания |
ткани и позволяет нейрохирургам выполнять циторе- |
84 |
ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ 5, 2020 |
Из практики |
Clinical practice |
|
|
|
|
Рис. 5. Пациентка С. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга через сутки после фотодинамической терапии.
а — в режиме Т2-ВИ; б — в режиме DWI, b=1000; в — в режиме Т1-ВИ до введения контраста; г — постконтрастная в режиме Т1-ВИ.
Рис. 6. Пациентка С. Магнитно-резонансные томограммы головного мозга через 3 месяца после фотодинамической терапии.
а — в режиме Т2-ВИ; б — в режиме DWI, b=1000; в — в режиме Т1-ВИ, до введения контраста; г — постконтрастная в режиме Т1-ВИ.
дукцию глиом с точным наведением на анатомические структуры, с минимальным риском развития неврологических осложнений. Отсутствие единого мнения об эффективности хирургического лечения рецидивов глиом, безопасности и эффективности лечения различных видов рака методами, основанными на воздействии физических факторов на опухолевые клетки, определяет актуальность поиска новых диагностических и терапевтических методов, которые могут быть использованы в диагностике и лечении злокачественных глиом. Особенно это касается злокачественных глиом, расположенных в функционально значимых зонах головного мозга.
Одним из современных методов лечения онкологических заболеваний различной локализации является ФДТ [15]. Данная методика применяется интраоперационно и основана на способности фотосенсибилизаторов избирательно накапливаться в ткани опухоли, не проникая (или проникая в крайне низкой концентрации) в здоровую ткань, в частности, головного мозга. В нейроонкологии преимущественно используются предшественники ПП IX, который накапливается на мембранных органоидах опухолевых клеток — митохондриях, плазмалемме, комплексе Гольджи [16, 17]. Под воздействием световой энергии с определенной
длиной волны (635 нм) в опухолевых клетках происходят процессы окисления, ПП IX участвует в образовании реактивных форм кислорода, включающих синглетный кислород [18]. Энергия светового потока запускает различные механизмы гибели опухолевых клеток, от некроза и апоптоза до параптоза и аутофагии [19]. Помимо прямого действия на опухолевые клетки ФДТ имеет способность запускать специфичный иммунный ответ [20]. Опухолевая масса по своей структуре является неоднородной и содержит помимо самих опухолевых клеток еще и ассоциированные с опухолью макрофаги, которые создают благоприятную среду для роста и прогрессии опухолевых клеток и подавляют противоопухолевый иммунитет. Поэтому перспективным является использование ФДТ в целях индукции фенотипического сдвига ассоциированных с опухолью макрофагов в сторону здоровых клеток для коррекции иммуносупрессивного микроокружения [21, 22]. Как правило, после ФДТ наблюдается снижение локального накопления контрастного вещества в опухоли по данным МРТ, что косвенно свидетельствует о ее некрозе [23].
ФДТ можно проводить либо во время открытых операций на головном мозге, в качестве дополнительного метода после резекции основной массы
BURDENKO'S JOURNAL OF NEUROSURGERY 5, 2020 |
85 |
Из практики Clinical practice
опухолевого узла [24, 25], либо в качестве дополни- |
тате повышается диагностическая эффективность |
тельного избирательного облучения функционально |
стереотаксической биопсии и уменьшается длитель- |
важного участка головного мозга, резекция которо- |
ность хирургического вмешательства, связанная с не- |
го привела бы к стойкому неврологическому дефи- |
обходимостью интраоперационного исследования |
циту. ФДТ может также проводиться изолированно |
гистологического материала [38, 39], а также снижа- |
во время стереотаксических операций глубинно за- |
ется риск развития осложнений, связанных с увели- |
легающих опухолей головного мозга как самостоя- |
чением количества биоптатов [40]. |
тельный метод лечения [26]. На сегодняшний день |
Иллюминация новообразования, накопивше- |
крайне мало литературных данных, описывающих |
го фотосенсибилизатор, светом с заданной длиной |
технические особенности этого метода, а эффект |
волны может инициировать каскад фотохимических |
ФДТ при стереотаксических операциях представ- |
реакций, приводящих к повреждению клеток опу- |
лен единичными публикациями без описания дли- |
холи и эрадикации поражения. Технические аспек- |
тельного катамнеза. |
ты использованного способа интраоперационной |
Клиническое применение фотодинамической |
ФДТ выбраны на основании опыта зарубежных кол- |
диагностики и ФДТ привлекло значительное внима- |
лег [26], хотя и отмечается, что в ряде источников |
ние специалистов в связи с их безопасностью и эф- |
не приводятся технические параметры методики |
фективностью при лечении различных видов рака, |
ФДТ, а это затрудняет анализ эффективности спо- |
включая внутричерепные злокачественные глиомы |
соба лечения [41]. Технические параметры мето- |
[27—30]. |
да лечения в представленном клиническом наблю- |
Среди современных подходов к повышению ка- |
дении приведены для возможности использования |
чества интраоперационной диагностики глиальных |
и сравнения специалистами, использующими ФДТ, |
опухолей важную роль играют флуоресцентные ме- |
при этом точные значения наиболее эффективных |
тоды. Наиболее распространен метод, основанный на |
параметров облучения могут быть скорректирова- |
применении 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК), |
ны в ходе дальнейших совместных многоцентро- |
которая выполняет функцию маркера опухоли [31]. |
вых исследований. |
Иллюминация операционной раны светом с соответ- |
|
ствующей длиной волны возбуждения может позво- |
Заключение |
лить идентифицировать опухоль с помощью флюо- |
|
ресценции, испускаемой данным агентом или про- |
Полученный в клиническом наблюдении резуль- |
дуктами его метаболизма. Способ флуоресцентной |
тат позволяет рассматривать стереотаксическую фо- |
навигации с применением 5-АЛК и интраоперацион- |
тодинамическую терапию как один из перспектив- |
ной биоспектроскопии позволяет количественно оце- |
ных методов лечения пациентов с рецидивами глио- |
нивать уровень накопления ПП IX, способного син- |
бластом. Остается множество нерешенных вопросов, |
тезироваться преимущественно в опухолевых клетках |
касающихся методики стереотаксической фотодина- |
после предварительного введения 5-АЛК [32, 33]. По- |
мической терапии, в частности, установления мини- |
казано, что 5-АЛК-индуцированный ПП IX является |
мально достаточных и максимально допустимых доз |
высокоспецифичным и чувствительным диагности- |
энергии для достижения положительного результата. |
ческим индикатором, коррелирующим с величиной |
Для достоверной оценки эффективности фотодина- |
пролиферативного индекса MIB-1 опухолевой ткани. |
мической терапии в лечении глиом высокой степе- |
Таким образом, этот метод интраоперационной ди- |
ни злокачественности требуется проведение дальней- |
агностики позволяет дифференцировать ткань опу- |
ших клинических и экспериментальных междисци- |
холи и интактную (паратуморозную) мозговую ткань |
плинарных исследований. |
[34]. Один из ключевых методов увеличения инфор- |
|
мативности при стереотаксической биопсии — при- |
Участие авторов: |
менение флуоресцентной стереотаксической биоп- |
Концепция и дизайн исследования — Рафае- |
сии путем измерения концентрации протопорфирина |
лян А.А., Мартынов Б.В., Холявин А.И., Папаян Г.В., |
в опухолевой ткани вдоль стереотаксической траек- |
Свистов Д.В., Железняк И.С., Имянитов Е.Н. |
тории с использованием спектрального зонда перед |
Сбор и обработка материала — Рафаелян А.А., |
выполнением биопсии [35]. Это дает возможность |
Алексеев Д.Е., Мартынов Б.В., Лыткин М.В., Сви- |
в режиме реального времени маркировать зоны с са- |
стов Д.В. |
мой высокой концентрацией ПП IX на спланирован- |
Написание текста — Рафаелян А.А., Алексе- |
ном треке и выбирать для биопсии участок опухоли |
ев Д.Е., Свистов Д.В. |
с самой высокой степенью анаплазии [36, 37]. Появ- |
Редактирование — Рафаелян А.А., Марты- |
ляется возможность осуществить забор наиболее ре- |
нов Б.В., Свистов Д.В. |
презентативного тканевого материала для гистологи- |
Авторы заявляют об отсутствии конфликта инте- |
ческого исследования и выполнить ФДТ не только |
ресов. |
в точке-мишени, но и по ходу траектории. В резуль- |
The authors declare no conflict of interest. |
86 |
ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ 5, 2020 |
Из практики |
Clinical practice |
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1.Beck TJ, Kreth FW, Beyer W, Mehrkens JH, Obermeier A, Stepp H, Stum19. Kessel D. Apoptosis, paraptosis and autophagy: death and survival path-
mer W, Baumgartner R. Interstitial photodynamic therapy of nonresectable malignant glioma recurrences using 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX. Lasers in Surgery and Medicine. 2007;39(5):386-393. https://doi.org/10.1002/lsm.20507
2.Kruchko C, Ostrom QT, Gittleman H, Barnholtz-Sloan JS. The CBTRUS story: providing accurate population-based statistics on brain and other central nervous system tumors for everyone. Neuro-Oncology. 2018;20(3):295-298. https://doi.org/10.1093/neuonc/noy006
3.McGirt MJ, Mukherjee D, Chaichana KL, Than KD, Weingart JD, Qui- nones-Hinojosa A. Association of surgically acquired motor and language deficits on overall survival after resection of glioblastoma multiforme. Neurosurgery. 2009;65(3):463-470. https://doi.org/10.1227/01.neu.0000349763.42238.e9
4.Stupp R, Mason WP, Van Den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn M, Belanger K, Brandes A, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J. Janzer R, Ludwin S, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. The New England Journal of Medicine. 2005;352(10):987-996. https://doi.org/10.1016/j.canrad.2005.05.001
5.Sughrue ME, Sheean T, Bonney PA, Maurer AJ, Teo C. Aggressive repeat surgery for focally recurrent primary glioblastoma: outcomes and theoretical framework. Neurosurgical Focus. 2015;38(3):E11. https://doi.org/10.3171/2014.12.focus14726
6.Clarke JL, Ennis MM, Yung WA, Chang SM, Wen PY, Cloughesy TF, DeAngelis LM, Robins HI, Lieberman FS, Fine HA, Abrey L, Gilbert MR, Mehta M, Kuhn JG, Aldape KD, Lamborn KR, Prados MD. Is surgery at progression a prognostic marker for improved 6-month progression-free survival or overall survival for patients with recurrent glioblastoma? Neuro-On- cology. 2011;13(10)1118-1124.
https://doi.org/10.1093/neuonc/nor110
7.Carlsson SK, Brothers SP, Wahlestedt C. Emerging treatment strategies for glioblastoma multiforme. EMBO Molecular Medicine. 2014;6(11):1359-1370. https://doi.org/10.15252/emmm.201302627
8.Brandes AA, Bartolotti M, Franceschi E. Second surgery for recurrent glioblastoma: advantages and pitfalls. Expert Review of Anticancer Therapy. 2013;13(5):583-587.
https://doi.org/10.1586/era.13.32
9.Kamath AA, Friedman DD, Akbari SHA, Kim AH, Tao Y, Luo J, Leuthardt EC. Glioblastoma treated with magnetic resonance imaging-guided laser interstitial thermal therapy: safety, efficacy, and outcomes. Neurosurgery. 2019;84(4):836-843.
https://doi.org/10.1093/neuros/nyy375
10.Martynov BV, Kholyavin AI, Nizkovolos VB, Parfenov VE, Trufanov GE, Svistov DV. Stereotactic cryodestruction of gliomas. Progress in Neurological Surgery. 2018;32:27-38.
https://doi.org/10.1159/000469677
11.Martynov BV, Kholyavin AI, Nizkovolos VB. Methods of stereotactic ablation of tumors located in eloquent areas of the brain. Stereotactic and Functional Neurosurgery. 2017;95(Suppl 1):404.
12.Koga H, Mori K, Tokunaga Y. Interstitial radiofrequency hyperthermia for brain tumors — preliminary laboratory studies and clinical application. Neurologia Medico-Chirurgica. 1993;33(5):290-294. https://doi.org/10.2176/nmc.33.290
13.Titsworth WL, Murad GJ, Hoh BL, Rahman M. Fighting fire with fire: the revival of thermotherapy for gliomas. Anticancer Research. 2014;34(2):565-574.
14.Alkins RD, Mainprize TG. High-Intensity Focused Ultrasound Ablation Therapy of Gliomas. Progress in Neurological Surgery. 2018;32:39-47. https://doi.org/10.1159/000469678
15.Loschenov VB, Konov VI, Prokhorov AM. Photodynamic therapy and fluorescence diagnostics. Laser Physics. 2000;10(6):1188-1207.
16.Akimoto J. Photodynamic therapy for malignant brain tumors. Neurologia Medico-Chirurgica. 2016;56(4):151-157. https://doi.org/10.2176/nmc.ra.2015-0296
17.Mahmoudi K, Garvey KL, Bouras A, Cramer G, Stepp H, Raj JJ, Bozec D, Busch TM, Hadjipanayis CG. 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for the treatment of high-grade gliomas. Journal of Neuro-Oncology. 2019;141(3):595-607.
https://doi.org/10.1007/s11060-019-03103-4
18.Castano AP, Demidova TN, Hamblin MR. Mechanisms in photodynamic therapy: part one — photosensitizers, photochemistry and cellular localization. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2004;1(4):279-293. https://doi.org/10.1016/s1572-1000(05)00007-4
ways associated with photodynamic therapy. Photochemistry and Photobiology. 2019;95(1):119-125.
https://doi.org/10.1111/php.12952
20.Hirschberg H, Berg K, Peng Q. Photodynamic therapy mediated immune therapy of brain tumors. Neuroimmunology and Neuroinflammation. 2018;5:27. https://doi.org/10.20517/2347-8659.2018.31
21.Hambardzumyan D, Gutmann DH, Kettenmann H. The role of microglia and macrophages in glioma maintenance and progression. Nature Neuroscience. 2016;19(1):20-27.
https://doi.org/10.1038/nn.4185
22.Zhu Z, Scalfi-Happ C, Ryabova A, Gräfe S, Wiehe A, Peter RU, Loschenov V, Steiner R, Wittig R. Photodynamic activity of Temoporfin nanoparticles induces a shift to the M1-like phenotype in M2-polarized macrophages.
Journal of Photochemistry and Photobiology. B: Biology. 2018;185:215-222. https://doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2018.06.015
23.Thon N, Tonn JC, Kreth FW. The surgical perspective in precision treatment of diffuse gliomas. OncoTargets and Therapy. 2019;12:1497-1508. https://doi.org/10.2147/ott.s174316
24.Dupont C, Vermandel M, Leroy HA, Quidet M, Lecomte F, Delhem N, Mordon S, Reyns N. Intraoperative photoDYnamic Therapy for GliOblastomas (INDYGO): study protocol for a phase I clinical trial. Neurosurgery. 2019;84(6):E414-E419.
https://doi.org/10.1093/neuros/nyy324
25.Cramer SW, Chen CC. Photodynamic therapy for the treatment of glioblastoma. Frontiers in Surgery. 2019;6:81. https://doi.org/10.3389/fsurg.2019.00081
26.Kaneko S, Fujimoto S, Yamaguchi H, Yamauchi T, Yoshimoto T, Tokuda K. Photodynamic therapy of malignant gliomas Progress in Neurological Surgery. 2018;32:1-13.
https://doi.org/10.1159/000469675
27.Stylli SS, Kaye AH. Photodynamic therapy of cerebral glioma — a review. Part I — a biological basis. Journal of Clinical Neuroscience. 2006;13(6):615-625. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2005.11.014
28.Eljamel S. Photodynamic applications in brain tumors: a comprehensive review of the literature. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2010;7(2):76-85.
https://doi.org/10.1016/j.pdpdt.2010.02.002
29.Bechet D, Mordon SR, Guillemin F, Barberi-Heyob MA. Photodynamic therapy of malignant brain tumours: a complementary approach to conventional therapies. Cancer Treatment Reviews. 2014;40(2):229-241. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2012.07.004
30.Quirk BJ, Brandal G, Donlon S, Vera JC, Mang TS, Foy AB, Lew SM, Girotti AW, Jogal S, LaViolette PS, Connelly JM, Whelan HT. Photodynamic therapy (PDT) for malignant brain tumors — where do we stand? Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2015;12(3):530-544. https://doi.org/10.1016/j.pdpdt.2015.04.009
31.Pogue BW, Gibbs-Strauss SL, Valdés PA, Samkoe KS, Roberts DW, Paulsen KD. Review of neurosurgical fluorescence imaging methodologies.
IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics. 2010;16(3):493-505. https://doi.org/10.1109/jstqe.2010.2084074
32.Горяйнов С.А., Потапов А.А., Пицхелаури Д.И., Кобяков Г.Л., Охлопков В.А., Гаврилов А.Г., Шурхай В.А., Жуков В.Ю., Шишкина Л.В., Лощенов В.Б., Савельева Т.А., Кузьмин С.Г., Чумаков А.П. Интраоперационная флуоресцентная диагностика и лазерная спектроскопия при повторных операциях по поводу глиом головного мозга. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2014;78(2):22-31.
Goryainov SA, Potapov AA, Pitskhelauri DI, Kobyakov GL, Okhlopkov VA, Gavrilov AG, Shurkhai VA, Zhukov VYu, Shishkina LV, Loshchenov VB, Savelyeva TA, Kuzmin SG, Chumakov AP. Intraoperative fluorescence diagnostics upon recurrent operations for brain gliomas. Zhurnal voprosy neirokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2014;78(2):22-31. (In Russ.)
33.Valdés PA, Leblond F, Kim A, Harris BT, Wilson BC, Fan X, Tosteson T, Hartov A, Ji S, Erkmen K, Simmons NE, Paulsen KD, Roberts DW. Quantitative fluorescence in intracranial tumor: implications for ALA-induced PpIX as an intraoperative biomarker. Journal of Neurosurgery. 2011;115(1):11-17. https://doi.org/10.3171/2011.2.jns101451
34.Valdés PA, Kim A, Brantsch M, Niu C, Moses ZB, Tosteson TD, Wilson BC, Paulsen KD, Roberts DW, Harris BT. δ-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX concentration correlates with histopathologic markers of malignancy in human gliomas: the need for quantitative fluorescence-guid- ed resection to identify regions of increasing malignancy. Neuro-Oncology. 2011;13(8):846-856.
https://doi.org/10.1093/neuonc/nor086
BURDENKO'S JOURNAL OF NEUROSURGERY 5, 2020 |
87 |
Из практики |
Clinical practice |
35.Папаян Г.В., Мартынов Б.В, Холявин А.И., Низковолос В.Б., Сви39. Tilgner J, Herr M, Ostertag C, Volk B. Validation of intraoperative diag-
стов Д.В., Петрищев Н.Н., Чирко И.Н. Стереотаксическая флуоресцентная биоспектроскопия в диагностике глиальных новообразований головного мозга. Актуальные проблемы лазерной медицины. Сборник научных трудов. Под редакцией Н.Н. Петрищева. СПб; 2016:139-151.
Papayan GV, Martynov BV, Kholyavin AI, Nizkovolos VB, Svistov DV, Petrishchev NN, Chirko IN. Stereotactic fluorescence biospectroscopy in the diagnosis of brain glial neoplasms. Aktual’nye problemy lazernoj meditsiny. Sbornik nauchnykh trudov. NN Petrishchev, ed. SPb; 2016:139-151. (In Russ.)
36.Piquer J, Llácer JL, Rovira V, Riesgo P, Rodriguez R, Cremades A. Fluores- cence-guided surgery and biopsy in gliomas with an exoscope system. BioMed Research International. 2014;207974.
https://doi.org/10.1155/2014/207974
37.Goraynov S, Chernyshov K, Okhlopkov VA, Golbin DA, Svistov DV, Martynov BV, Kim AV, Byvaltsev VA, Pavlova GV, Batalov A, Konovalov NA, Zelenkov PV, Loschenov VB, Potapov AA. Fluorescence diagnosis in neurooncology: retrospective analysis of 653 cases. Frontiers in Oncology. 2019;9:830. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00830
38.Mathon B, Amelot A, Mokhtari K, Bielle F. Increasing the diagnostic yield of stereotactic brain biopsy using intraoperative histological smear. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2019;186:105544. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2019.105544
noses using smear preparations from stereotactic brain biopsies: intraoperative versus final diagnosis — influence of clinical factors. Neurosurgery. 2005;56(2):257-265. https://doi.org/10.1227/01.neu.0000148899.39020.87
40.Sawin PD, Hitchon PW, Follett KA, Torner JC. Computed imaging-assist- ed stereotactic brain biopsy: a risk analysis of 225 consecutive cases. Surgical Neurology. 1998;49(6):640-649. https://doi.org/10.1016/s0090-3019(97)00435-7
41.Олюшин В.Е., Ростовцев Д.М., Папаян Г.В., Филатов М.В., Фадеева Т.Н., Бурнин К.С., Кальменс В.Я., Мельченко С.А. Новые технологии (фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия) в комплексном лечении больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями. Оценка отдаленных результатов. Трансляционная медицина. 2015;2-3:103-112. Olyushin VE, Rostovtsev DM, Papayan GV, Filatov MV, Fadeeva TN, Burnin KS, Kalmens VYa, Melchenko SA. New technologies (photodynamic therapy and specific antitumor immunotherapy) in treatment of patients with malignant supratentorial astrocytic tumors. Evaluation of remote results. Translyatsionnaya meditsina. 2015;2-3:103-112. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2015-0-2-3-103-112
Поступила 30.04.2020 Received 30.04.2020 Принята к печати 03.07.2020 Accepted 03.07.2020
Комментарий
Согласно анализу современных литературных данных |
крайне актуальным представляется проведение дельней- |
о применении фотодинамической терапии (ФДТ) в лече- |
ших исследований по данной тематике. |
нии злокачественных глиом отсутствуют убедительные |
Большинство из имеющихся в доступной литературе |
данные об увеличении общей и безрецидивной выживае- |
публикаций посвящено применению ФДТ после микро- |
мости у таких пациентов. Имеющиеся работы показывают |
хирургических резекций злокачественных глиом. В то же |
противоречивые результаты и основаны на небольших се- |
время работы, описывающие использование ФДТ при сте- |
риях наблюдений (как правило, от 10 до 30 пациентов). |
реотаксических вмешательствах у пациентов со злокаче- |
В доступной литературе дискутабельными также явля- |
ственными глиомами, единичны. |
ются вопросы выбора фотосенсибилизаторов, глубины |
В данной статье рассматривается уникальный клини- |
проникновения, времени экспозиции и параметров излу- |
ческий случай лечения пациентки с рецидивной глиобла- |
чения. |
стомой функционально значимой зоны головного мозга с |
Значительная часть работ посвящена изучению эф- |
применением стереотаксической флуоресцентной био- |
фектов ФДТ на клеточных линиях, подопытных животных |
спектроскопии и стереотаксической ФДТ очага в оперку- |
(крысах) и в меньшей серии в клинике (K. Mahmoudi и со- |
лярной зоне левой лобной доли в условиях нейрофизиоло- |
авт., 2019). Так, в исследование S. Schipman и соавт. (2020) |
гического мониторинга функционально значимых зон го- |
включено 20 пациентов со злокачественными глиомами, |
ловного мозга и представлены литературные данные по |
сеанс ФДТ продолжался 20 минут после резекции опухо- |
данной теме. |
ли. В раннем послеоперационном периоде у 80% пациен- |
Полученный в клиническом наблюдении результат по- |
тов отмечался цитотоксический отек, медиана безрецидив- |
зволяет рассматривать стереотаксическую ФДТ как один |
ного периода составила 6 мес, что сопоставимо с данными |
из перспективных методов лечения пациентов с рецидив- |
других авторов, которые метод ФДТ не использовали. В |
ными глиобластомами. |
связи с отсутствием убедительной доказательной базы в |
|
улучшении исходов хирургического лечения после ФДТ |
А.А. Потапов, С.А. Горяйнов (Москва) |
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1.Mahmoudi K, Garvey KL, Bouras A, Cramer G, Stepp H, Raj JJ, Bozec D, Busch TM, Hadjipanayis CG. 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for the treatment of high-grade gliomas. Journal of Neuro-Oncology. 2019;141(3):595-607.
https://doi.org/10.1007/s11060-019-03103-4
2.Schipmann S, Müther M, Stögbauer L, Zimmer S, Brokinkel B, Holling M, Grauer O, Suero Molina E, Warneke N, Stummer W. Combination of ALAinduced fluorescence-guided resection and intraoperative open photodynamic therapy or recurrent glioblastoma: case series on a promising dual strategy for local tumor control. Journal of Neurosurgery. 2020;1-11. Online ahead of print. https://doi.org/10.3171/2019.11.JNS192443
88 |
ВОПРОСЫ НЕЙРОХИРУРГИИ 5, 2020 |
Обзоры |
Reviews |
Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко |
Burdenko's Journal of Neurosurgery |
2020, №5, с. 89-101 |
2020, №5, pp. 89-101 |
https://doi.org/10.17116/neiro20208405189 |
https://doi.org/10.17116/neiro20208405189 |
Ощущения пациентов и их удовлетворенность при проведении краниотомии в сознании
© А.Ю. Лубнин, Е.В. Синбухова, А.С. Куликов, Г.Л. Кобяков
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России,
Москва, Россия
Резюме
Методика краниотомии в сознании (КС) за последние годы приобрела фантастическую распространенность и теперь
уже не является уделом только высокоспециализированных нейрохирургических центров. Методологическая сторона КС
разработана достаточно полно, чего нельзя сказать о таком аспекте, как исследование ощущений оперируемых пациентов и их общей удовлетворенности. Анализу этой стороны проблемы и посвящен приводимый обзор литературы, в кото-
ром показано, что процедура КС положительно оценивается подавляющим большинством пациентов. Многие из них вы-
брали бы эту методику при повторных вмешательствах. Однако есть ряд клинически важных деталей, которые могут нега-
тивно влиять на общую удовлетворенность пациента КС, и их следует учитывать.
Ключевые слова: краниотомия в сознании, ощущения пациентов, общая удовлетворенность анестезией и операцией.
Информация об авторах:
Лубнин А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2595-5877; e-mail: Lubnin@nsi.ru* Куликов А.С. — https://orcid.org/0000-0002-2852-6544
Синбухова Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-3665-9416 Кобяков Г.Л. — https://orcid.org/0000-0002-7651-4214 *— автор, ответственный за переписку
Как цитировать:
Лубнин А.Ю., Синбухова Е.В., Куликов А.С., Кобяков Г.Л. Ощущения пациентов и их удовлетворенность при проведении краниотомии в сознани. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2020;84(5):89–101. https://doi.org/10.17116/neiro20208405189
Sensations of patients and their satisfaction during awake craniotomy
© A.Yu. Lubnin, E.V. Sinbukhova, A.S. Kulikov, G.L. Kobyakov
Burdenko Neurosurgical Center, Moscow, Russia
Abstract
Awake craniotomy (AC) has gained fantastic popularity over the past years. This approach is no longer the destiny of only highly specialized neurosurgical centers. Technical features of AC are completely developed. However, certain aspects of patients’ sensations and their satisfaction are still unclear. The review is devoted to these issues. It was shown that AC is positively evaluated by the vast majority of patients. Many patients would choose this technique for redo surgery. However, there are certain important details that can adversely affect satisfaction of patients. Thus, these features should be considered in AC.
Keywords: awake craniotomy, sensations of patients, satisfaction with anesthesia and surgery.
Information about the authors:
Lubnin A.Yu. — https://orcid.org/0000-0003-2595-5877; e-mail: Lubnin@nsi.ru* Kulikov A.S. — https://orcid.org/0000-0002-2852-6544
Sinbukhova E.V. — https://orcid.org/0000-0003-3665-9416 Kobyakov G.L. — https://orcid.org/0000-0002-7651-4214 * — corresponding author
To cite this article:
Lubnin AYu, Sinbukhova EV, Kulikov AS, Kobyakov GL. Sensations of patients and their satisfaction during awake craniotomy. Burdenko’s Journal of Neurosurgery = Zhurnal voprosy neirokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2020;84(5):89–101. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/neiro20208405189
Список сокращений:
ВАШ — визуально-аналоговая шкала (боли) ИВЛ — искусственная вентиляция легких КС — краниотомия в сознании МРТ — магнитно-резонансная томография НЛА — нейролептанальгезия ОА — общая анестезия
PTSD — post-traumatic stress disorders, посттравматические расстройства психики
BURDENKO'S JOURNAL OF NEUROSURGERY 5, 2020 |
89 |