Общая схема адренергической иннервации
Обозначения: 1212 – адренорецепторы (пост-, пре- и внесинаптические).
↑ α1-АР → ↑ Gq-белка в мембране клетки → ↑ ФЛ-С → ↑ образование ИТФ (инозитолтрифосфат –
↑ высвобождение Са++ из СПР) и ДАГ (диацилглицерол - ↑ вход Са++ в клетки через каналы) из фосфатидилинозитола 4,5 бифосфата → Са++ + кальмодулин → ↑ КЛЦМ (киназа легких цепей миозина) →
↑ фосфорилирование ЛЦМ → инициация взаимодействия актина с миозином → сокращение гладкой мускулатуры.
↑ α2-АР → ↑ Gi-белка в мембране клетки → ↓ АЦ → ↓ превращения АТФ в цАМФ → ↑ КЛЦМ → активация фосфорилирования ЛЦМ → актин + миозин → сокращение гладкой мускулатуры. Ряд эффектов активации α2-АР не определяется их способностью угнетать АЦ, а реализуется через изменение активности ионных каналов (↑ α2А-АР → ↑ К+ каналов; ↑ α2В-АР → ↓ Са++ каналов).
↑ β1-АР → ↑ Gs-белка в мембране клетки → ↑ АЦ → ↑ превращения АТФ в цАМФ → ↑ цАМФ-зависимая протеинкиназа (ПК) → ↑ Са++ каналы: в миокардиоциты ионы Са++ поступают через Са++ каналы → ↑ высвобождение Са++ из СПР Са++ связывает тормозной комплекс тропонин-тропомиозин → ↑ взаимодействие актина с миозином; в гладкой мускулатуре при ↑ цАМФ → ↓ вход Са++ → релаксация гладких мышц.
↑ β2-АР → ↑ Gs-белка в мембране клетки → ↑ АЦ → ↑ образования цАМФ из АТФ → ↑ ПК → ↓ КЛЦМ → ↓ фосфорелирование ЛЦМ → расслабление гладкой мускулатуры. В клетках печени ↑ ПК → ↓ гликогенсинтетаза и ↑ фосфорилаза → ↑ гликогенолиз; в липоцитах → ↑ ТГ-липаза и липолиз.
Классификация адренергических средств
Прямого действия |
||
Адреномиметики |
Адреноблокаторы |
|
- неселективного действия |
- неселективного действия |
|
1212 – эпинефрин (адреналин) 121 – норэпинефрин (норадреналин) |
121 – лабетолол (трандат) - карведилол |
|
|
|
|
1 – фенилефрин (мезатон)
2 – внесинаптические: - нафазолин (нафтизин, санорин) - ксилометазолин (галазолин)
2 – пресинаптические: - клонидин (клофелин, гемитон) - метилдофа (альдомет, допегит) - гуанфацин (эстулик) |
12 - фентоламин (регитин) - дигидроэрготоксин (редергин) - дигидроэрготамин - пророксан (пирроксан) - ницерголин (сермион)
1 – празозин (пратсиол, адверзутен) - тамсулозин - теразозин - доксазозин |
|
|
|
|
Без внутренней с/м активности |
С внутренней с/м активностью |
|
12 – изопреналин (изадрин, новодрин, эуспиран) - орципреналин (алупент, астмопент)
2 – фенотерол (беротек, партусистен) - сальбутамол (вентолин, вентодиск, сальбупарт) - тербуталин (бриканил)
|
12 – пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал)*
- надолол (коргард) |
12 – окспренолол (тразикор)* - пиндолол (вискен)* - алпренолол (аптол)
|
1 – Кардиоселективные |
||
- добутамин (добутрекс) |
(тенормин)
(беталок)*
(корданум) |
(сектраль)*
|
Непрямого действия |
||
Симпатомиметики |
Симпатолитики |
|
|
|
|
* - мембраностабилизирующая активность.
с/м – симпатомиметическая (активность).
Краткая характеристика адреномиметиков
Препарат |
Механизм действия, основные эффекты |
Применение |
Побочные эффекты |
1 |
2 |
3 |
4 |
Эпинефрин (Адреналин)
|
Возбуждает
|
А-В-блокада, остановка сердца, шок, коллапс, гипогликемия, бронхоспазм, диагностика острой малярии и сыпного тифа. Местно: для кратковременного расширения зрачка больным глаукомой, остановки поверхностных кровотечений, пролонгации действия местных анестетиков.
|
Тахиаритмии, экстрасистолии, фибрилляция, нарушение газообмена в легких (нужны -блокаторы), повышение САД – кровоизлияние в мозг, отек легких.
|
Норэпинефрин+ (Норадреналин)
|
Возбуждает , , -АР. Повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, увеличение ОПС, ЦВД. |
Острая гипотензия (в результате падения сосудистого тонуса при травмах, хирургических операциях). Нецелесообразно при шоке. |
Некроз при п/к введении+. Нарушение газообмена в легких (спазм предальвеолярного жома) повышение наг-рузки на миокард: увеличение КДДЛЖ, гипоксия, ишемия, цент-рализация кровообращения. Рефлекторная брадикардия.
|
Фенилефрин (Мезатон)
|
Возбуждают 1-АР. Увеличение ОПС, ЦВД. Действует мягче, чем норадреналин. Мидриаз снижение внутриглазного давления.
|
Острая и хроническая гипотензия. Местно: при глаукоме, коньюнктивите, рините.
|
|
Нафазолин (Нафтизин, Санорин), Ксилометазолин (Галазолин)
|
Возбуждают внесинаптические 2-АР. Сужение сосудов, уменьшение набухания и отделения слизи из носа, воспаления и притока крови к венозным синусам.
|
Острый ринит, синусит, гайморит. Носовые кровотечения. Для пролонгации действия местных анестетиков при риноскопии. Аллергический коньюнктивит.
|
При длительном применении привыкание, атрофия и некроз слизистой оболочки носовой перегородки. Генерализованное сужение сосудов при всасывании.
|
Клонидин0 (Клофелин, Гемитон, Катапресан), Гуанфацин (Эстулик), Метилдофа (Альдомет, Допегит)
|
Возбуждают преси- наптические 2-АР СДЦ ( - посредством -метил-норадреналина). Уменьшение высвобождения медиаторов и потока симпатических импульсов из ЦНС. Снижение ОПС, ЧСС, МОС, секреции ренина, увеличение фильтрации. Седация, анальгезия.
|
Гипертоническая болезнь, гипертонический криз. Местно: глаукома (0 – стимули-рует внесинаптические 2-АР сосудов глаза). Для уменьшения соматовегетативных проявлений опиатной и алкогольной абстиненции.
|
Атония кишечника, сухость во рту, уменьшение секреции желудка и поджелудочной железы0 (подавление высвобождения АН). Сонливость потенцирование действия депримирующих веществ. Паркинсонизм. Гиперпролактинемия (подавление секреции DА). Привыкание. Синдром отмены.
|
Добутамин (Добутрекс)
|
Возбуждает избирательно 1-АР миокарда. Увеличение силы сердечных сокращений, УО, перфузии печени, почек, диуреза, коронарного кровотока.
|
Острая сердечная недостаточность, А-В-блокада.
|
Тахикардия, аритмии (редко), увеличение САД при быстром введении.
|
,
,
,
- АР. Положительные кардиальные эффекты,
стимуляция гликогенолиза, липолиза,
мидриаз, расширение бронхов, сокращение
капсулы селезенки, сосудистой стенки.
1 |
2 |
3 |
4 |
Фенотерол (Беротек+, Партусистен0), Сальбутамол (Савентол+, Сальбупарт0), Тербуталин0 (Бриканил+)
|
Возбуждают 2-АР. Расслабление гладкой мускулатуры бронхов, матки. Увеличение гликогенолиза.
|
Бронхиальная астма+. Угроза прерывания беременности0.
|
Гипергликемия при резорбтивном действии. Увеличение мертвого пространства и расширение сосудов в невентилируемых участках легких.
|
Изопреналин (Изадрин, Новодрин, Эуспиран), Орципреналин (Алупент, Астмопент)
|
Возбуждают 1,2-АР. Вызывают положительные кардиальные эффекты (ино-, хроно-, батмо-, дромотропный), снижение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, матки, подавление высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток, стимуляцию ЦНС.
|
А-В-блокада, брадиаритмия, бронхиальная астма, сохранение беременности.
|
Тахиаритмия, ишемия миокарда, тремор, гипергликемия.
|
Эфедрин, Амфетамин (Фенамин),
|
Ингибируют МАО, увеличивают высвобождение КА в синаптическую щель, угнетают нейрональный захват КА, повышают чувствительность АР к медиатору. Потенцируют эффекты КА – увеличение САД, ЧСС, проводимости, гликогенолиза, мышечной работы. Возбуждение ЦНС (в т.ч. центра насыщения). Расслабление мышц бронхов. Мидриаз, снижение внутриглазного давления.
|
Нарушение А-В-прово-димости, брадиаритмия, гипотензия. Миастения, нарколепсия, энурез. Бронхиальная астма. Местно: при рините, глаукоме. Для временного увеличения умственной и физической работоспособности. |
Возбуждение, беспокойство, бессоница, тремор, головная боль, экстрасистолия, тахифилаксия, лекарственная зависимость. |
Обозначения: АР - адренорецептор, КА - катехоламины, МА - моноамины, AH - ацетилхолин, DА - дофамин, САД - системное артериальное давление, ОПС - общее периферическое сопротивление, ЧСС - частота сердечных сокращений, УО – ударный объем, МОС - минутный объем сердца, РС - работа сердца, КДДЛЖ - конечно-диастолическое давление левого желудочка, ЦВД - центральное венозное давление, СДЦ - сосудо-двигательный центр, А-В - атрио-вентрикулярная (проводимость), МАО - моноаминоксидаза, МВП - мочевыводящие пути, ИБС - ишемическая болезнь сердца.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ
Обозначения:
DOPA – диоксифенилаланин, DА – дофамин, NA – норадреналин,
КА – катехоламины (DА, NA…), m-DА-метилдофамин, -m-NA-альфа-метил-норадреналин (ложный медиатор - миметик пресинаптических 2- АР),
- активация, Ө - угнетение,
1,1 – постсинаптические адренорецепторы,
2,2 – внесинаптические адренорецепторы,
2,2 - пресинаптические адренорецепторы,
- увеличение содержания, - уменьшение содержания.
Краткая характеристика адреноблокаторов
Препарат |
Механизм действия, основные эффекты |
Применение |
Побочные эффекты |
1 |
2 |
3 |
4 |
Лабеталол (Трандат) Карведилол
|
Блокируют 121-АР. Снижение ЧСС, МОС, ОПС, секреции ренина, САД и потребности миокарда в кислороде. |
Гипертоническая болезнь, гипертонический криз.
|
Постуральная гипотензия (головокружение, головная боль). Рефлекторное увеличение ЧСС.
|
Фентоламин (Регитин), Дигидро-эрготоксин (редергин) Дигидро-эрготамин, Пророксан (Пирроксан), Ницерголин (Сермион)
|
Блокируют 12-АР. Угнетение СДЦ. Снижение ОПС, САД. Улучшение мозгового кровообращенияХ.
|
Гипертонический криз, спазмы периферических сосудов, отек легких, бронхоспазм, феохромоцитома, кардиогенный шок. Расстройства мозгового кровообращения, диэнцефальный криз, гиперсимпатикотонии (психическое напряжение, тревога), наркотическая и алкогольная абстиненция.
|
Коллапс, тахикардия, аритмия. Понос, обострение язвенной болезни желудка, (результат блокады пресинаптических -АР и увеличения высвобождения медиаторов в т.ч. ацетилхолина).
|
Празозин (Пратсиол, Минипресс, Адверзутен), Доксазозин, Тамсулозин (Омник)
|
Избирательно блокируют -АР. Снижение ОПС, САД, РС, венозного возврата, агрегации тромбоцитов. Снижение тонуса сфинктеров МВП, простаты - облегчение оттока мочи.
|
Гипертоническая болезнь, Сердечная недостаточность (облегчение РС), спазмы периферических сосудов. Гиперплазия простаты.
|
Постуральная гипотензия (головная боль, головокружение, слабость, утомляемость), тахикардия, сухость слизистых оболочек, привыкание.
|
Пропранолол (Анаприлин, Обзидан, Индерал, Тонум), Тимолол (Окупрес), Надолол (коргард), Окспренолол* (Тразикор), Пиндолол* (Вискен), Алпренолол* (Аптол) |
Блокируют 12-АР (* с внутренней симпатомиме-тической активностью, оказывают мембраностабилизирующее действие - подавляют нейрональный захват КА). Снижение ЧСС, МОС, потребности миокарда в кислороде, гликогенолиза, высвобождения КА и гормонов щитовидной железы. - Седативный (анксиолитический) эффект.
|
ИБС без сердечной недостаточности, гипертоническая болезнь, тахиаритмия, родостимуляция, тиреотоксикоз. Стресс, состояние тревоги и страха. Местно: при глаукоме (тонум, тимолол).
|
Уменьшение кровоснабжения сердца, мозга, почек, скелетных мышц. Левожелудочковая недостаточность. Нарушение А-В проводимости. Бронхоспазм. Повышение тонуса беременной матки. Гипогликемия. Слабость, депрессия. - Увеличение агре-гации тромбоцитов. Синдром отмены. (*- то же, но реже). |
Атенолол (Тенормин), Метопролол (Беталок), Талинолол (Корданум), Ацебутолол* (Сектраль),
|
Избирательно блокируют -АР миокарда (*- с внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим действием – подавляют нейрональный захват КА). Снижение ЧСС, сократимости, МОС, потребности миокрда в О2 , проводимости.
|
Стабильная стенокардия при ИБС. Тахиаритмии: мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковые тахикардии, желудочковые аритмии (в т.ч. от действия сердечных гликозидов).
|
Нарушение А-В-проводимости, брадикардия, недостаточность левого желудочка с отеком легких, синдром отмены (результат увеличения числа -АР). (*- то же, но реже).
|
1 |
2 |
3 |
4 |
Резерпин+
Гуанетидин (Октадин)
Бретилий (Орнид) |
Нарушает депонирование DА в везикулы, стабилизируя их мембраны, увеличивает высвобождение моноаминов, подставляя их под действие МАО и КОМТ, в т.ч. в ЦНС: способствует развитию сна, седативное, антипсихотическое, потенцирующее действие. Гипотензивное действие.
Вытесненяет КА из везикул, стабилизирует пресинаптическую мембрану – нарушает высвобождение и нейрональный захват КА. Миоз, снижение внутриглазного давления.
Стабилизирует пресинаптическую мембрану. Нарушает высвобождение и нейрональный захват КА. Ингибирует МАО. Действует в основном в миокарде.
Все симпатолитики истощают запасы медиаторов – КА, подставляя их под действие МАО и КОМТ. Вызывают постепенное снижение ЧСС, МОС, ОПС, САД, увеличение почечной фильтрации уменьшение высвобождения ренина. |
Гипертоническая болезнь, спазмы периферических сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, перемежающаяся хромота и т.п.). Психические заболевания на фоне гипертензии+. Гиперсимпатикотонии (тиреотоксикоз, токсикоз беременных). Глаукома. Тахиаритмии. |
Сонливость, слабость, депрессия, паркинсонизм, гиперпролактинемия (бесплодие, импотенция и гинекомастия)+. А-В-блокада, застойная сердечная недостаточность. Понос, язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки, спазмы ЖКТ, бронхоспазм, миоз, набухание слизистых оболочек носа, гиперемия слизистых оболочек глаз. Привыкание. |
Обозначения: ЧСС – частота сердечных сокращений,
МОС – минутный объем сердца,
ОПС – общее периферическое сопротивление (сосудов),
САД – системное артериальное давление,
СДЦ – сосудо-двигательный центр,
РС – работа сердца,
АР – адренорецепторы,
КА – катехоламины,
DА – дофамин,
ИБС – ишемическая болезнь сердца,
МВП – мочевыводящие пути,
МАО – моноаминоксидаза,
КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза,
ЦНС – центральная нервная система.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АДРЕНОБЛОКАТОРОВ
О
бозначения:
-возбуждение,
Ө -угнетение, -высвобождение,
подавление
транспорта,
↑ увеличение, уменьшение,
ЧСС – частота сердечных сокращений, ОЦК – объем циркулирующей крови,
МОС – минитный объем сердца, QО2- потребность миокарда в кислороде,
ОПС – общее перефирическое сопративление (сосудов), Adr – адреналин,
РС – работа сердца, МАО – моноаминоксидаза, КОМТ – катехол-О-метилтренефераза,
САД – системное артериальное давление, КА - катехоламины.
Сравнительная характеристика некоторых - адреноблокаторов
Препарат |
Био-доступность (%) |
Т1/2 (час) |
Липо/ Гидро-филь-ность |
Полные антагонисты |
Частичные агонисты (с внутренней симпатомимети-ческой активностью) |
Мем-брано-стабили-зиру-ющее дей-ствие |
||
12 |
1 |
12 |
1 |
|||||
Пропранолол
Тимолол
Надолол
Бисопролол
Атенолол
Метопролол
Талинолол
Окспренолол
Пиндолол
Ацебутолол |
40
50
30-40
90
50
50
55
20-70
90
50-80 |
3-6
4-56
14-24
10-12
6-9
3-6
1-4
1-4
3-6
3-4 |
+/-
-/+
-/+
+/+
+/+
+/+
+/+
+/-
-/+
+/- |
+
+
+
-
-
-
-
-
-
- |
-
-
-
+
+
+
+
-
-
- |
-
-
-
-
-
-
-
+
+
- |
-
-
-
-
-
-
-
-
-
+ |
+
-
-
-
-
+
-
+
+
+ |