3. Обоснуйте требования к стерильным лекарственным формам в соответствии с требованиями gmp.

Высокие требования к качеству перечисленных лекарственных форм повлекли за собой высокие требования к организации их производства. Комплекс таких требований был создан в ряде стран и получил название "Good manufacturing practices" (GMP)-" Правила правильного производства".

До 2005г в РФ действовал ОСТ (стандарт отрасли) 42-510-98, который назывался "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств" Фактически это прообраз (GMP). Этот документ имеет следующие разделы: терминология, управление качеством, персонал, здания и помещения, оборудование, процесс производства, документация, валидация (документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и НД), работа по контракту, рекламации и отзыв с рынка, самоинспекция. GMP содержит общие требования к организации производства лекарственных средств, в том числе стерильных. Стерильные лекарственные средства должны производиться в асептических условиях.

Асептика - это определенные условия работы, максимально предохраняющие лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов и механических частиц на всех этапах технологического процесса.

Создание асептических условий в промышленном производстве и в аптеке имеет общие принципы. При этом исходят из того, что основными источниками загрязнения лекарственных препаратов являются:

• Помещения, технологическое оборудование, воздух, обслуживающий персонал, вспомогательный материал, посуда, лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.

Изготовление стерильных лекарственных форм должно производиться в "чистых" помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения разных классов чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждой стадия технологического процесса класс чистоты строго регламентируется. Например, в помещениях класса чистоты А осуществляют: - розлив растворов в ампулы, флаконы;

• фасовку стерильных порошков во флаконы;

• запайку ампул;

• загрузку ампул, флаконов на лиофилизацию;

• сборку стерилизующих фильтров и др.

В помещениях класса чистоты В:

• стерилизующую фильтрацию растворов,

• загрузку стерилизуемых в первичной упаковке растворов на стерилизацию, лиофильную сушку;

• приготовление, фасовку и укупорку нестерилизуемых в первичной упаковке лекарственных средств,

• сушку и упаковку технологической одежды и др.

В помещениях класса чистоты С:

• приготовление и предварительную фильтрацию растворов;

• выгрузку лекарственных средств после стерилизации;

• хранение лекарственных средств и вспомогательных материалов и др.

В помещениях класса чистоты D:

• просмотр, маркировку, упаковку готовой продукции;

• хранение готовой продукции

Нестерильные лекарственные средства производятся в помещениях классов чистоты С и D.

При этом нормируется только содержание микроорганизмов в воздухе, количество механических частиц не нормируется. В помещениях класса чистоты D, где производятся стерильные лекарственные средства, допускается не более 200 микроорганизмов в 1 м³ воздуха, а в помещениях класса чистоты D, где производятся нестерильные лекарственные средства- не более 500.

Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий:

• влажная уборка;

• дезинфекция;

• УФ-облучение.

Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях используют воздушные фильтры и УФ-облучатели.

Для очистки воздуха в производственных помещениях используют системы приточной и вытяжной вентиляции. Наиболее эффективная очистка достигается при использовании устройств с ламинарным (слоистым) потоком воздуха.

Стадии технологического процесса производства растворов для инъекций в ампулах

Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:

• первая стадия: изготовление ампул

операции: калибровка стеклодрота;

мойка и сушка стеклодрота;

изготовление ампул;

• вторая стадия: подготовка ампул к наполнению

операции: резка капилляров ампул;

отжиг;

мойка;

сушка и стерилизация;

оценка качества ампул;

• третья стадия: стадия ампулирование

операции: наполнение ампул раствором;

запайка ампул; стерилизация;

контроль качества после стерилизации; маркировка, упаковка готовой продукции; регенерация забракованных ампул.

Для обеспечения высокого качества готовой продукции создаются специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса. Особое внимание при этом уделяется технологической гигиене. Требования к технологической гигиене и пути их реализации изложены в ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP).

Аппаратурная схема

Получение воды для инъекций: Колонка фильтрующая катионитная, Башенный удалитель углекислоты, Монтежю обессоленной воды, Мерник для обессоленной воды, Колонка фильтрующая анионитная

Получение раствора: Весы (отвешивать субстанции), Вибрционное сито, Реактор с мешалкой для приготовления инъекционного раствора, Друк-фильтр, Сборник для чистого инъекционного раствора.

Стерилизация: Линия для фасовки жидкостей, Стерилизатор

Проверка качества: Ванна для проверки на герметичность, Стол для просмотра флаконов на механические включения,

Упаковка и маркировка: Стол маркировки и упаковки

После стерилизации следует бракераж растворов по следующим показателям: герметичность, механические включения, стерильность, прозрачность, цветность, количественное содержание действующих веществ.

Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление пара.

Контроль на механические включения. Под механическими включениями подразумевают посторонние нерастворимые частицы, кроме пузырьков газа. Согласно РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» контроль может проводиться тремя методами:

• визуальным;

• счетно-фотометрическим;

• микроскопическим.

Визуальный контроль проводится контролером невооруженным глазом на черном и белом фоне. Допускается механизированная подача ампул, флаконов и др. емкостей в зону контроля. На предприятиях осуществляется трехкратный контроль; первичный - внутрицеховой сплошной (100% ампул), вторичный - внутрицеховой выборочный и выборочный-контролером отдела контроля качества.

Визуальный метод контроля субъективен и не дает количественной оценки механических включений.

Счетно-фотометрический метод осуществляется на приборах, которые работают по принципу светоблокировки и позволяют автоматически определять размер частиц и число частиц соответствующего размера. Например, анализаторы механических примесей фотометрические счетные ФС-151, ФС-151.1 или АОЗ-101.

Микроскопический метод заключается в фильтровании анализируемого раствора через мембрану, которую помещают на предметный столик микроскопа и определяют размер частиц и их количество. Этот метод, кроме того, позволяет выявить природу механических включений, что очень важно, т.к. способствует устранению источников загрязнения. Являясь наиболее объективным, этот метод может быть использован как арбитражный.

Следующий вид контроля - это контроль на стерильность. Проводится микробиологическим методом. Сначала устанавливают на специальных тест-микроорганизмах наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ.

Цветноть и количественное определение – проводится в соответствии с ФС.