РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ клін настанова

51

Таблиця 4.16 Симптоми

Таблиця 4.17 Функція

52

53

4.2.5 Оцінка даних щодо медичної економіки

Не було знайдено економічної оцінки в британській популяції. Konnopka et al.68 в одному голландському дослідженні оцінювали застосування тестування на антитіла до ЦЦП порівняно з діагностикою РА з використанням критеріїв ACR. Проте ця модель містить дані, які були отримані не шляхом застосування будь-якого формального огляду фактів, а

54

з використанням моделі Маркова, і загалом погано пояснені. Припущення про вплив пізнього встановлення діагнозу на прогресування HAQ викликає сумніви, а при варіюванні від 0,01 до 0,15 призводить до варіювання за показником ICER від переважання до більше ніж 153 євро на 1 QALY. Початкові результати оцінюють ICER на рівні 930 євро на 1 QALY, хоча відмінності за вартістю між стратегією аЦЦП і стратегією ACR (15 010 євро і 14 995, відповідно) і відмінність по QALY між стратегією аЦЦП і стратегією ACR (7 1237 QALY і 7 1073 QALY) є відносно невеликими.

4.2.6 Резюме даних доказової медицини

Більшість досліджень раннього захворювання спрямовані на рентгенологічні результати впродовж варіабельних періодів подальшого спостереження. Розглядаються такі теми:

•Титр РФ визначається постійно як вірогідний предиктор прогнозу (для

рентгенологічних і функціональних показників) у більшості досліджень.31, 33, 36, 41-44, 47,

48, 51, 52

•Позитивність за антитілами до ЦЦП є предиктором прогнозу.44, 48, 52 Доведено їх взаємодії з РФ, таким чином, для пацієнтів, позитивних за РФ та антитілами до ЦЦП, прогноз найгірший, в той час, як найкращий прогноз визначається для пацієнтів,

негативних за обома антитілами; проміжний прогноз - для пацієнтів, позитивних тільки за одним типом антитіл.46 Інші змінні показники, які, як виявилося,

використовують для прогнозування в більш, ніж одному дослідженні, включають:

-вихідний рентгенологічний індекс,31, 42, 44, 45, 47

-вузлики42

-гострофазові показники31, 33, 41, 42, 45, 48, 50

-показник HAQ43, 45, 49 (HAQ – опитувальник оцінки стану здоров'я)

-сила стиснення33, 49

-кількість набряклих суглобів33, 41, 48

У дослідженнях розгорнутої стадії хвороби вивчали сукупність функціональних і рентгенологічних наслідків. Основні теми такі:

•Недієздатність або інвалідність прогнозується:

-вихідним показником недієздатності55, 57, 61

-похилим віком57–59

-більшою тривалістю захворювання57–59, 61

•У жінок, як правило, спостерігаються гірші результати, ніж у чоловіків.57, 58

•Жодне з досліджень не вивчало, чи слід лікувати пацієнтів із поганим прогнозом іншим чином.

4.2.7 Від доказів до рекомендацій

ГРН (група з розробки настанови) відмітила, що в даний час не існує універсального тесту для визначення антитіл до ЦЦП. Дані доказової медицини свідчать, що антитіла до ЦЦП, доповнюють інформацію до визначеного попередньо ревматоїдного фактору, коли мова йде про прогноз, при чому комбінація позитивного ревматоїдного фактору та антитіл до ЦЦП пов’язана з особливо поганим прогнозом. Однак, доки не існує доказів, що для групи з поганим прогнозом, яка була ідентифікована таким чином, може знадобитися інша тактика лікування, доти це не буде підтверджувати рекомендацію стандартного використання визначення антитіл до ЦЦП у позитивних за ревматоїдним фактором пацієнтів. Також відмічалося, що визначення антитіл до ЦЦП може використовуватися у хворих, позитивних за ревматоїдним фактором, але клінічна картина яких не нагадує ревматоїдний артрит. За таких обставин позитивний тест на антитіла до ЦЦП може вказувати на те, що індивідуум має ризик розвитку РА в майбутньому, і, таким чином, заслуговує на ретельне подальше спостереження. Однак, на даний час існують лише

55

обмежені дані щодо цієї групи хворих, і ГРН погоджується, що рекомендації були б передчасними.

ГРН погоджується з тим, що дані доказової медицини вказують на те, що визначення антитіл до ЦЦП може бути дуже ефективним для хворих, які серонегативні за ревматоїдним фактором, і у яких первинним лікуванням має бути інтенсивна комбінована терапія (див. рекомендацію 16). У такої групи хворих, які можуть відмовитись від початку інтенсивної терапії під час виникнення стійкого синовіту без додаткових специфічних тестів для діагностики та прогнозу, позитивність на антитілами до ЦЦП може використовуватися для отримання їх рішення щодо прийому рекомендованої терапії. ГРН зробила висновок, що для даної групи пацієнтів доцільною буде специфічна консенсусна рекомендація, однак, для введення розповсюдженного визначення антитіл до ЦЦП в інших групах буде необхідна наявність переконливого доказу економічної ефективності, що має сформувати основу для розробки рекомендацій.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R3 Розглянути виявлення антитіл до циклічного цитрулінового пептиду (ЦЦП) у хворих із передбачуваним ревматоїдним артритом (РА), якщо:

•вони є негативними за ревматоїдним фактором, і

•існує необхідність прийняття обгрунтованих рішень про початок комбінованої терапії (див. рекомендацію 16).

4.3Дослідження

4.3.1 Клінічне введення

Ідентифікація стійкого синовіту є головним чином вмінням та навичкою клініциста. Однак, існують такі дослідження, які можуть допомогти довести, що є порушення, які вимагають втручання. Деякі з них можуть бути неспецифічні, такі як ознаки запалення, що триває (наприклад, підвищений рівень С-реактивного білку (СРБ), анемія хронічного захворювання), в той час як інші можуть бути більш корисними для підтвердження діагнозу (наприклад, високі титри ревматоїдного фактора, ерозивні зміни на рентгенівських знімках). Деякі дослідження допомагають виключити інші причини поліартриту або поліартралгії, такі як тести на функцію щитоподібної залози. Інші дослідження корисні у визначенні первинного статусу хворого, який допомагає визначити тактику та підхід до лікування, наприклад, тести на функцію нирок і печінки до початку прийому нестероїдних протизапальних засобів (НППЗ) або базисних препаратів для лікування ревматоїдного артриту (DMARDs). У цьому розділі особлива увага приділяється тим тестам, які допомагають розпізнати захворювання на ранній стадії, але потрібно мати на увазі, що вони не замінюють необхідність ретельного вивчення історії хвороби та обстеження, і навіть якщо результати всіх тестів нормальні, це не повинно перешкоджати відповідному втручанню у дослідження пацієнтів зі стійким синовітом. Антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду (анти-ЦЦП) виявилися в останні роки такими ж чутливими, але більш специфічними, ніж ревматоїдний фактор в діагностиці РА. Вони розглядаються в розділі 4.3 (наявні ознаки та симптоми). Існують підстави вважати, що ультразвукове дослідження та магнітно-резонансна томографія (МРТ) перевершують клінічне обстеження щодо виявлення синовіту, і що вони більш чутливі до наявних ерозій та інших ранніх ознак запалення та уражень, ніж звичайні рентгенівські знімки.69, 70 Однак, тривала значущість отриманих результатів дослідження, а також обмежена доступність для багатьох лікарів, обмежує їх використання, залишаючи виявлення синовіту для клінічного обстеження в якості золотого стандарту.

56

4.3.2 Клінічне методологічне введення

Ми шукали дослідження, які оцінюють можливість процедур дослідження виявляти пацієнтів з недиференційованим запальним артритом, який би в подальшому трансформувався в ревматоїдний артрит (РА). У зв'язку з великим обсягом доказів, були відібрані дослідження відповідної групи населення Великобританії, пацієнти мали пре- РА(pre-RА)/ недиференційований артрит, якщо в популяції був змішаний артрит, то в ній мало бути >75% РА, або проводився аналіз підгрупи з РА, при цьому розмір вибірки N > 50 (за винятком МРТ або УЗД досліджень). Відібрані дослідження були діагностичними дослідженями, але з елементом прогностичного дизайну; вони оцінювали здатність дослідницьких тестів виявити пацієнтів, у яких продовжував розвиватися ревматоїдний артрит (відповідно до критеріїв ACR) принаймні через 1 рік після проведеного

дослідження.

Було знайдено два мета-аналізи (МА),71,72 , 3 дослідження типу «випадок-контроль»73-76 і 12 досліджень серії випадків29, 35, 77-86, що відповідали критеріям. Одне з досліджень типу «випадок-контроль» було опубліковано у вигляді двох окремих наукових статей74, 75, в яких наводились різні результати, і тому дослідження враховувалось лише один раз. Однак, тут наводяться результати обох наукових статей і даються посилання на них. Не було знайдено ніяких досліджень з використанням УЗД. Дослідження серії випадків і дослідження типу «випадок-контроль» були включені в додаток до мета-аналізу, оскільки ці дослідження не з'явилися в мета-аналізі або були опубліковані після дати закінчення терміну пошуку МА. Три з них з'явилися в мета-аналізі та були включені, оскільки вони містили результати, які не були включені в МА.

Мета-аналізи

Перший мета-аналіз71 концентрував увагу на всіх дослідженнях, в яких визначали антитіла до ЦЦП для діагностики ревматоїдного артриту (РА) і включав N = 68 досліджень з даними. З них 14 досліджень розглядали процедури дослідження, які прогнозують розвиток РА (11 включали пацієнтів із недиференційованим артритом, і 3 включали пацієнтів з РА, які здали кров до розвитку РА). Сам мета-аналіз проводився належним чином, однак, не проводилося жодного тесту на гетерогенність. Всі дослідження, що були включені в аналіз, використовували однаковий метод виявлення антитіл до ЦЦП (ELISA); однак, вони відрізнялися щодо:

•Типу дослідницького тесту, який використовувався (5 досліджень використовували антитіла до ЦЦП1, 10 досліджень використовували антитіла до ЦЦП2).

•Діапазон для антитіл до ЦЦП (діапазон для антитіл до ЦЦП1 складав від 21,4 МО до 1000 МО, діапазон для антитіл до ЦЦП2 складав від 3,8 МО до 50 МО).

•Масштабу дослідження (1327пацієнтів із недиференційованим артритом для виявлення антитіл до ЦЦП; 2017 пацієнтів із недиференційованим артритом для виявлення антитіл до ЦЦП2; 79пацієнтів із ревматоїдним артритом, які здали кров до розвитку РА для виявлення антитіл до ЦЦП1і 142 - для виявлення антитіл до ЦЦП2).

•Тривалості дослідження – тривалості подальшого лікарського спостереження (пацієнти з недиференційованим артритом: діапазон 5-36 місяців; пацієнти з РА, які здали кров до розвитку РА, - діапазон від < 1,5 роки до 9 років).

Другий мета-аналіз72 розглядав діагностичну точність виявлення антитіл до ЦЦП і виявлення ревматоїдного фактору (РФ) у пацієнтів із раннім РА (тривалість < 1 року), і включав досліджень. З них 37 досліджень розглядали виявлення антитіл до ЦЦП і 50 – виявлення ревматоїдного фактору. Дослідження відрізнялися щодо:

•Масштабу дослідження (діапазон не вказаний).

•Дизайну дослідження (проспективне в 18/37 для антитіл до ЦЦП та 25/50 для ревматоїдного фактору).

57

•Якості дослідження - максимальний бал 5 (1 - дуже гарна якість, 22 - 30% прийнятна якість, 9 - 10% погана якість).

•Тривалості дослідження – тривалості подальшого лікарського спостереження (діапазон не вказаний).

•Груп порівняння (головним чином, пацієнти з недиференційованим артритом; здорові пацієнти; пацієнти з іншими хворобами; інші ревматичні захворювання).

•Втручання – типу виявлення антитіл до ЦЦП (антитіла до ЦЦП1 - 8; антитіла до ЦЦП2 - 29).

•Втручання - типу тесту на ревматоїдний фактор (IgM, IgA, IgG).

Дослідження типу «випадок-контроль»

3 дослідження типу «випадок-контроль»73-76 розглядали дослідницькі тести, які можуть бути використані для прогнозування розвитку РА у пацієнтів із недиференційованим артритом. Перші два дослідження типу «випадок-контроль»73-75 розглядали дослідницькі тести (антитіла до ревматоїдного фактору та антитіла до філагріну (AFA), антитіла до ЦЦП, РФ і колагену, відповідно) у хворих, які знаходилися під ризиком розвитку РА (в обох N = 19,072). У дослідженнях порівнювалися випадки (ті, у кого продовжував розвиватися РА) з аналогічною контрольною групою (ті, у кого не розвивався РА), подальше лікарське спостереження проводилося протягом 22 років або від 12 до 16 років, відповідно. У третьому дослідженні «випадок-контроль»76 розглядалися дослідницькі тести (РФ і AFA) у 330 пацієнтів із недиференційованим артритом. У дослідженні порівнювалися випадки (ті, у кого продовжував розвиватися РА) з аналогічною контрольною групою (пацієнти, які вже були хворі на РА), подальше лікарське спостереження проводилося протягом 1 року.

Дослідження серії випадків

12 досліджень серії випадків29, 35, 77-86 розглядали дослідницькі тести та процедури, які можуть бути використані для прогнозування розвитку РА у пацієнтів із пре-ревматоїдним артритом/недиференційованим артритом. Дослідження відрізнялися щодо:

•Об’єму вибірки (діапазон: від N = 30 до N = 1003).

•Тривалості дослідження (діапазон: в середньому від 1 року до 6,9 року).

•Процедури дослідження/використовуваний тест (РФ, антитіла до ЦЦП, ACPA (антитіла до цитрулінового білка/пептида), СРБ (С-реактивний білок), APF (антиперинуклеарний фактор), ШОЕ (швидкість осідання еритроцитів), МРТ, симптоми, рентгенограми, гістопатологія, критерії ACR (Американської колегії ревматології) та інше).

4.3.3Медичне економічне методологічне введення

Не виявлено медико-економічних наукових статей.

4.3.4Ствердження доказів

Таблиця 4.25 Ревматоїдний фактор (РФ)

58

59

Ревматоїдний артрит

• В одному мета-аналізі/систематичному огляді71 повідомляється про три дослідження, в яких розглядалися пацієнти з ревматоїдним артритом, які здали зразки крові перед розвитком РА. Рівень III

-Одне дослідження показало, що антитіла до ЦЦП2 прогнозували розвиток РА у пацієнтів із низькою чутливістю (4%, 25% і 52% через 9 років, > 1,5 років і < 1,5 років до появи симптомів) і високою специфічністю (98%). OR 28 (95% СІ від 8 до 95).

-В одному дослідженні був проведений аналіз тих самих пацієнтів, і було виявлено, що антитіла до ЦЦП2 мали вищу прогностичну цінність порівняно з РФ; OR 15,9 для антитіл до ЦЦП2 і 6,8 - для РФ.

-Одне дослідження показало, що за 5 років до появи симптомів пацієнти з антитілами до ЦЦП1 мали низьку чутливість і високу специфічність щодо прогнозування РА (29% і 99,5%, відповідно, OR 64,5 (95% СІ від 8,5 до 48,9)).

60

Таблиця 4.27 AFA (Антитіла до філагріну)