РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ клін настанова

171

Sativex – торгова назва лікарського засобу з діючою речовиною екстракт конопель (канабіс), який призначається для лікування спастичних станів при розссіяногму склерозі. Станом на 01.11.2013р. в Україні лікарські засоби, що містять канабіс, не зареєстровані.

Антидепресанти

•В одному РКД329 було виявлено, що амітриптилін достовірно краще ніж плацебо впливає на наступні показники: інтенсивність болю, найвища інтенсивність болю, кількість болючих суглобів, сумарний рейтинг вираженості болю та чутливості суглобів, але різниця у показнику найменшого болю (ВАШ) виявилась невірогідною. Невірогідною також виявилась різниця в обмеженні фізичних можливостей. Рівень 1+

•В тому ж РКД329 було виявлено, що тразодон достовірно краще ніж плацебо впливає на стан депресії. Однак, була виявлена невірогідна різниця для показників найменш інтенсивного болю (ВАШ) та обмеження фізичних можливостей. Рівень 1+

•В одному РКД331 була виявлена несуттєва різниця між амітриптиліном та плацебо на 12 тижні у показниках болю та болючості суглобів. Між групами були подібні показники у: загальній кількості відмов (N=4), кількості відмов через побічні ефекти (N=2 та N=3 відповідно) та кількості відмов через недостатню ефективність (N=2 та N=1 відповідно). Рівень 1+

Інші анальгетики

• В одному РКД330 було виявлено, що нефопам достовірно краще ніж плацебо впливає на наступні показники: біль, ранкова скутість, сила стискання, болісність суглобів. Однак, він викликав більшу кількість побічних ефектів, а різниця у швидкості осідання еритроцитів була недостовірною. Рівень 1+

7.4.5. Висновки

•Було знайдено лише кілька клінічних досліджень анальгетиків при РА, виконаних на належному рівні. Більшість досліджень були короткотривалими, в деяких була невелика вибірка учасників.

•Багато анальгетиків є корисними для симптоматичного лікування РА (зниження болю,

кращий сон, покращення щоденної активності, соціальної активності, задоволення

препаратом)325,326, 330,332

•Анальгетики добре переносяться325,326,332

•В деяких дослідженнях демонструється зменшення симптомів «запалення», таких як ранкова скутість та сила стискання324,330

•Амітриптилін (у достатньо великих дозах) успішно знижує набряк суглобів, покращує настрій та полегшує відчуття хронічної втоми329

•Відсутні докази, які б підтверджували корисність низьких доз амітриптиліна протягом 3-місячного дослідження331

•Диклофенак 100 мг не має переваг над комбінацією диклофенак 50 мг +парацетамол + кодеїн324

•Індометацин 150мг не має переваг над комбінацією індометацин 50мг + парацетамол328

•Додавання парацетамолу до напроксену дозволяє краще контролювати біль327.

7.4.6. Обгрунтування рекомендацій

Не зважаючи на те, що доказів користі анальгетиків при РА небагато, ГРН вважає, що існуючих даних достатньо для того, щоб підтвердити їх ефективність у контролі болю, і тому вони можуть бути рекомендовані, якщо інші підходи виявилися неефективними щодо знеболення. Крім того, зважаючи на необхідність прийому НППЗ та інгібіторів ЦОГ-2 в найнижчих ефективних дозах та протягом найкоротших проміжків часу (див. рекомендацію 29), варто підкреслити, що анальгетики можуть вважатися одним із шляхів для зниження використання цих препаратів.

172

ГРН також відмітила, що незважаючи на широке використання низьких доз антидепресантів у клінічній практиці для лікування болю та порушень сну у пацієнтів з РА, відсутні докази, які б це підтвердили, за виключенням свідоцтв самих пацієнтів та їх лікарів. Для вивчення цього питання рекомендується проведення подальших досліджень.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R28 Анальгетики (наприклад, парацетамол, кодеїн чи комбіновані препарати) можуть бути запропоновані хворим на РА, яким не вдається досягти адекватного контролю болю, щоб знизити їх потребу у тривалому лікуванні нестероїдними протизапальними засобами (НППЗ) чи інгібіторами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

7.4. В Нестероїдні протизапальні засоби (НППЗ)

7.4.8. Вступ (клінічні аспекти)

НППЗ (наприклад, ібупрофен, диклофенак, напроксен) та інгібітори ЦОГ-2 (наприклад, рофекоксиб, целекоксиб та еторикоксиб) мають протизапальні та аналгезивні властивості, багато хворих на РА можуть підтвердити їх ефективність щодо симптомів захворювання. Так, якість життя багатьох хворих суттєво погіршилася би при неможливості продовження лікування НППЗ, які вони можуть потребувати у значних дозах протягом багатьох років. Дані, які б підтверджували модифікуючий вплив НППЗ на перебіг РА, відсутні, ці препарати мають виключно симптоматичну дію.

Вже досить давно стало зрозумілим, що НППЗ мають значні недоліки, а саме були отримані докази їх високої токсичності, особливо по відношенню до шлунково-кишкового тракту, а також по відношенню до інших систем (ниркова недостатність, погіршення перебігу астми), їх взаємодії з іншими препаратами, які часто призначаються (варфарин, діуретики, інгібітори АПФ). Для зменшення смертності через побічні ефекти з боку ШКТ були розроблені селективні інгібітори ЦОГ-2, існують докази, які підтверджують їх переваги щодо впливу на ШКТ. Однак інгібітори ЦОГ-2 можуть призводити до дисбалансу у співвідношення простацикліну та тромбоксану, а також приводять до підвищення рівнів серцево-судинної захворюваності та смертності. В дослідженні VIGOR були продемонстровані чіткі та ранні розходження між рофекоксибом та напроксеном у здатності викликати побічні ефекти з боку серцево-судинної системи, і, врешті, виникла необхідність відмінити рофекоксиб через переважання токсичності над його ефективністю. Дані по целекоксибу є неоднозначними, у деяких дослідженнях був виявлений підвищений серцево-судинний ризик, в інших дослідженнях та обзорах підтверджено відсутність підвищення ризику. В дослідженні MEDAL була продемонстрована відсутність впливу прийому еторикоксибу на ризики серцево-судинної смертності у порівнянні зі звичайними НППЗ, однак інгібітор ЦОГ-2 асоціювався зі збільшенням виразності периферичних набряків та гіпертензії. Останні дослідження свідчать про підвищення серцево-судинного ризику при прийомі усіх НППЗ, незалежно від їх ЦОГ-2 специфічності, і регуляторні органи в усьому світі наголошують на потребі у додатковій увазі перед використанням цих препаратів. Тому, слід вважати, що усі НППЗ та інгібітори ЦОГ-2 мають однаковий вплив на серцево-судинний ризик.

Приймаючи до уваги викладені факти, було б зрозумілим, якби пацієнти уникали прийому НППЗ та інгібіторів ЦОГ-2, але це означало б відмову від препаратів, які дозволяють ефективно контролювати симптоми захворювання. Звичайно, слід пересвідчитися, що хворим на РА не протипоказані ці препарати з будь-якої причини. Якщо їх використання є виправданим, відповідно до існуючих рекомендацій від регуляторних органів, слід використовувати найнижчі дози протягом найкоротшого часу. Це також стосується використання препаратів, для яких не доведена їх роль у лікуванні самої хвороби. На ранніх стадіях РА можуть знадобитися високі дози НППЗ для симптоматичного лікування, але якщо необхідність в таких препаратах зберігається, це є свідченням того,

173

що контроль над хворобою є недостатнім. Свідченнями ефективності DMARD є зниження необхідності в НППЗ, що необхідно регулярно перевіряти під час хвороби.

ГРН мала завдання поновити дані існуючого аналізу інгібіторів ЦОГ-2, розглянути висновки, зроблені колегами в Настанові NICE щодо остеоартрозу, та визначити чи призводять фактори, пов’язані з різницею у ефективності чи токсичності, до висновків, які не співпадають з висновками щодо остеоартрозу. Основними питаннями були:

•Яка клінічна та економічна ефективність НППЗ та ЦОГ-2 у зниженні симптомів РА?

•Які ризики пов’язані з використанням НППЗ та ЦОГ-2 при РА?

•Чи існують відмінності у клінічній та економічній ефективності, а також токсичності НППЗ та ЦОГ-2 при лікуванні РА?

•Чи існують відмінності між окремими препаратами в межах класу у токсичності, клінічній та економічній ефективності при лікуванні РА?

•Чи є комбінація НППЗ з інгібіторами протонної помпи більш економічно обґрунтованою, ніж інгібітори ЦОГ-2?

•Чи існують обставини, при яких комбінація інгібіторів протонної помпи та інгібіторів ЦОГ-2 буде економічно обґрунтованою при лікуванні РА?

7.4.9. Вступ (клініко-методологічні аспекти)

Був проведений пошук досліджень, в яких вивчали ефективність та безпечність НППЗ та інгібіторів ЦОГ-2 у покращенні симптомів, функціональних можливостей та якості життя пацієнтів з ранньою та розгорнутою стадіями РА. Дослідження інгібіторів ЦОГ-2 обирали у відповідності з критеріями, які використовувалися NICE HTA для ЦОГ-2333, оскільки метою даного керівництва було переглянути HTA. Враховували усі дослідження, опубліковані після завершенні аналізу HTA. Критерії відбору:

1.ЦОГ-2: целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам та етодолак

2.Компаратори: плацебо, НППЗ, інші ЦОГ-2

3.Дози: дозволені щоденні дози – целекоксиб (200-400 мг), рофекоксиб (не вказана для РА), мелоксикам (15 мг) та етодолак (600 мг)

4.Тривалість лікування: ≥ 4 тижні

5.Тип дослідження: РКД/ дослідження серії випадків/мета-аналіз (дослідження рівня 1)

6.Розмір досліджень: N>50 в кожній гілці

7.Вибірка: РА (будь-яка тривалість), будь яка країна.

Дослідження, в яких вивчали рофекоксиб, виключали, оскільки даний препарат більше не має ліцензії у Великобританії.

Через велику кількість робіт, присвячених НППЗ та ЦОГ-2, не перерахованих в аналізі, вибирали лише РКД та мета-аналізи, опубліковані після 1997 року, в яких приймали участь хворі з Великобританії, якщо вибірка була змішаною, доля РА повинна була складати >75%, або повинна була бути виділена окрема підгрупа для РА, та проводилися наступні порівняння: НППЗ чи ЦОГ-2 у порівнянні з плацебо, анальгетики чи НППЗ (інші або ті ж НППЗ, включаючи різні способи прийому та дозування). В деяких дослідженнях, присвячених ЦОГ-2, також були гілки, присвячені порівнянню НППЗ та плацебо, тому вони також були включені до аналізу.

Було знайдено 12 досліджень, які відповідали критеріям (11 РКД та одне продовження РКД)334-346. Одне з РКД було опубліковане у вигляді 2 окремих робіт343,345, в яких

наводилися різні результати, тому ці дослідження враховувалися як одне. Однак посилання відбувається на обидві частини досліджень. Одне з досліджень346 було продовженням вже включеного дослідження338 та було включене окремо. Два дослідження335,336 були виключені через методологічні недоліки.

174

ЗАУВАЖЕННЯ: в усіх знайдених дослідженнях приймали участь пацієнти з розгорнутою стадією РА, не було знайдено жодного дослідження, де приймали участь пацієнти з ранньою стадією РА.

ЦОГ-2 селективні препарати (поновлення результатів аналізу NICE)

Був знайдений один мета-аналіз335 та одне РКД336, які відповідали критеріям для поновлення даних NICE з ЦОГ-2 у хворих на РА. Обидва дослідження335,336 були

виключені через методологічні обмеження (гетерогенність в мета-аналізі, РКД не було сліпим, ІТТ аналіз проведений не був), тому жодне з досліджень не було включено для поновлення результатів аналізу NICE.

Інші ЦОГ-2

Були знайдені 2 РКД337,338 та одне продовження РКД346, в яких вивчали інші ЦОГ-2 при РА. Обидва РКД були методологічно правильними, рандомізованими дослідженнями у паралельних групах з фазою лікування тривалістю 12 тижнів. В першому РКД337 вивчали ЦОГ-2 у 891 пацієнтів з розгорнутою стадією РА. В дослідженні порівнювали 3 різні гілки (еторикоксиб 90 мг, напроксен 1000 мг та плацебо). Гілка, в якій порівнювали напроксен та плацебо, буде описана в розділі про НППЗ. В другому РКД338 вивчали ЦОГ-2 у 816 пацієнтів з розгорнутою стадією РА. В дослідженні порівнювали 3 різні гілки (еторикоксиб 90 мг, напроксен 1000 мг та плацебо). Гілка, в якій порівнювали напроксен та плацебо, буде описана в розділі про НППЗ. В продовженні РКД наведені результати серед пацієнтів, які приймали еторикоксиб 90 мг у порівнянні з нароксеном 1000 мг протягом усього дослідження та його продовження (121 тиждень).

НППЗ

Були знайдені 9 РКД334,337-345, в яких досліджували НППЗ при РА. Три з цих РКД334,337,338 були включені в розділ ЦОГ-2, але в них додатково порівнювалися НППЗ та плацебо,

тому ці порівняння включені в даний розділ. Одне з цих РКД було опубліковане у вигляді 2 окремих робіт343,345, в яких наводилися різні результати, тому ці дослідження

враховувалися як одне. Однак посилання відбувається на обидві частини досліджень.

Усі 9 РКД були рандомізовані, подвійні сліпі, достатньо великі (від N=346 до N=1149) дослідження у паралельних групах, в яких порівнювали напроксен 1000 мг (500 мг двічі/день) та плацебо у пацієнтів з розгорнутою стадією РА протягом фази лікування, тривалістю 12 тижнів (за виключенням 1 РКД – Geussens et al.334, в якому фаза лікування тривала 26 тижнів, та 1 РКД – Krug et al.342, в якому напроксен порівнювався з набуметоном). В деяких дослідженнях були гілки, в яких досліджувався ЦОГ-2, які були включені до попереднього розділу, присвяченого ЦОГ-2, або стосувалися ЦОГ-2, які не мають ліцензії у Великобританії. Методологічні обмеження РКД: усі, крім одного мали рівень 1+, оскільки були подвійними сліпими, але ІТТ аналіз проведений не був. Останнє дослідження отримало рівень 1++, оскільки було сліпим та авторами був проведений ІТТ аналіз.

7.4.10 Визначення ефективності витрат

У роботі Brown et al.347 був проведений системний огляд економічної оцінки ЦОГ-2 препаратів. В огляді були знайдені 9 робіт, які включалися до оцінки. Був проведений пошук робіт, в яких проводилася економічна оцінка ефективності після аналізу NICE, але такі роботи були відсутні.

7.4.11 Клінічні доказові положення

ЦОГ-2 селективні препарати (поновлення даних)

Відсутні дослідження, які б поновили результати аналізу NICE.

175

Інші ЦОГ-2

Таблиця 7.43. Симптоми

Таблиця 7.44. Функція

Таблиця 7.45. Загальна оцінка

Таблиця 7.46. Біохімічні маркери

176

Таблиця 7.47. Відмови від участі

177

Таблиця 7.49. Симптоми

178

179

Таблиця 7.52. Якість життя

180