РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ клін настанова

15

1. ПЕРЕДМОВА

1. 1 Загальна інформація

Ревматоїдний артрит (РА) є запальним захворюванням, яке справляє величезний вплив на ті суглоби тіла, які вкрито синовіальною оболонкою, що є спеціалізованою тканиною, яка відповідає за підтримку живлення і зволоження суглоба. Розподіл щодо уражених суглобів (синовіальні суглоби) є характерним для РА. Він типово уражає дрібні суглоби кистей і стоп і зазвичай двобічно з симетричним розподілом, хоча може уражатися будь-який синовіальний суглоб. У хворих з розгорнутою стадією і агресивним перебігом захворювання з часом уражаються більшість суглобів.

Початковий пусковий механізм розвитку РА є невідомим. Існують факти, що припускають наявність відхилень у компонентах імунної системи, які призводять до того, що в організмі розвиваються аномальні імунні і запальні відповіді, особливо в суглобах. Ці зміни можуть передувати симптоматичному РА протягом багатьох років. Те, що призводить до патології руху, спричиняє значне збільшення кровотоку в суглобах (підвищуючи температуру і іноді сприяючи почервонінню), проліферацію синовіальної оболонки із збільшенням кількості синовіальної рідини (набряк) і біль (у зв'язку з розтягуванням больових рецепторів у навколишніх м'яких тканинах і кістках по обох боках суглоба). Ці ознаки призводять до швидкої втрати м'язів навколо ураженого суглоба і, таким чином, разом з болем і набряком спричиняють втрату функції суглоба. Якщо запалення синовіальної оболонки не буде пригнічене, воно призведе до посилення ушкодження суглоба через виділення протеолітичних ферментів із запальних та інших клітин, і до перетворення частини синовіальної оболонки на запалену тканину, що має назву панус, яка може проникати в кістку і хрящ по краях суглоба. Ступінь прогресування ушкодження пов'язаний з інтенсивністю і тривалістю запалення. Ушкодження суглобів призводить до прогресуючої деформації, непрацездатності та інвалідності. Інші структури такожмають синовіальну оболонку (піхви сухожилків), і їх запалення може спричинювати розрив зв'язок. Тому пригнічення запалення на ранніх стадіях захворювання може сприяти значному поліпшенню за довгостроковими результатами для суглобів та інших компонентів скелетно-м'язової системи.

Проблемою цього широко поширеного запального артриту є той факт, що РА уражає не лише суглоби, а є системним захворюванням. В усіх хворих виділення великих концентрацій білків, які спричинюють запальний процес (такі як фактор некрозу пухлини-α (ФНП-α)), призводить до симптомів вираженої втоми з відчуттям постійних грипоподібних симптомів, і навіть лихоманки, потіння й втрати ваги. Крім того, інші системи органів можуть уражатися запальним процесом, з сухістю очей і рота (синдром Шегрена) і вузликами (тверді утворення, особливо на розгинальних поверхнях, як на зворотньому боці ліктів), уражаючи до третини хворих.

Більш значні запальні прояви можуть призводити до серйозної патології, такої як фіброз у легенях, запалення серозних оболонок серця і легень (плевральний і перикардіальний випіт) або васкуліт. Васкуліт спричиняє запалення внутрішньої оболонки кровоносних судин і може призводити до потенційно руйнівних ефектів в тому органі, який кровопостачається ураженими кровоносними судинами. Прикладами васкуліту є склерит очей, що є болючим і потенційно загрозливим для зору васкулітом, і периферична нейропатія, при якій нерви незворотньо ушкоджуються, призводячи до слабкості або сенсорних порушень. Запалення суглобів також може бути життєво небезпечним, коли воно уражає шию, викликаючи потенційно нестабільні з’єднання між кістками і запальний панус. Така комбінація деформації кісток і набряку запальної тканини може стискати спинний мозок, призводячи до ішемії і розповсюджених неврологічних наслідків з ураженням усіх чотирьох кінцівок, функції кишківника і

16

сечового міхура, або дихальні м'язи і центри в стовбурі головного мозку, які контролюють дихання, потенційно призводячи до летального кінця.

Коментар робочої групи

Для РА характерно прискорення процесів атерогенезу, яке призводить до раннього розвитку атеросклерозу та його ускладнень – інфарктів та інсультів,що набуває особливого значення для вітчизняної системи охорони здоров’я, враховуючи високий рівень захворюваності та смертності від серцево-судинних захворювань в українській популяції (Гайдаєв Ю.О., Корнацький В.М. Проблеми здоров’я та напрямки його покращання в сучасних умовах // Український кардіологічний журнал. – 2007. – № 5. –

С. 12–16.).

Слід зазначити, що результати останніх досліджень геномних асоціацій підтверджують генетичну детермінованість РА. Встановлено ряд генетичних локусів, які зазвичай асоціюються з РА: HLA локус, R620W (rs2476601) поліморфізм в гені PTPN22 та асоціація з локусом 6q23/TNFAIP3 (Gisela Orozco, Steve Eyre, Anne Hinks, et al. Clinical and epidemiological research Extended report: Study of the common genetic background for rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. - Ann. Rheum. Dis. - 2011. – Vol. 70. – P. 3463-3468.).

На щастя, ці загрозливі життю запальні прояви захворювання є нечастими і, можливо, стають все рідкіснішими. Проте дедалі стає більш очевидно, що тривале запалення і втрата рухової фунцї можуть мати інші непередбачувані наслідки для хворих з РА. Було показано, що серцеві захворювання, такі як ішемічна хвороба серця і серцева недостатність, є частішими при РА і призводять до передчасної смерті багатьох хворих. Атеросклероз (коли внутрішня оболонка артерій прогресивно потовщується і порушує кровотік до органу, який вона кровопостачає) частково викликається тривалим запаленням, тому хворі з високою активністю РА мають найбільший ризик розвитку серцевих захворювань. Остеопороз також є характерним захворюванням у зв'язку з обмеженою функцією руху, запаленням та інколи з прийомом ліків (особливо глюкокортикоїдів). Хворі з РА більш схильні до інфекцій, ніж інша частина населення, ймовірно через порушення в імунній системі, і іноді у зв'язку з прийомом ліків (імунодепресивна дія глюкокортикоїдів).

Зрозуміло, що РА потенційно може спричиняти не лише розповсюджене ушкодження суглобів і м'яких тканин, запальні процеси також можуть безпосередньо або опосередковано впливати на більшість систем органів в організмі і призводити до передчасної смерті. Тому потрібне відповідне лікування, направлене не лише на суглоби, але також на весь організм хворого, що страждає цим захворюванням, його сім'ю і осіб, що надають медичну допомогу і при необхідності їх роботодавців.

1.2 Визначення

Класифікаційні критерії РА, що найчастіше використовуються, були описані в 1987 р. комітетом Американської Колегії Ревматології2 і опубліковані в «Переглянутих в 1987 р. класифікаційних критеріях ревматоїдного артриту Американської Асоціації Ревматологів» (див. Таблицю 1.1). Важливо відзначити, що це класифікаційні, а не діагностичні критерії. Іншими словами, вони були призначені для полегшення спілкування між дослідниками і для забезпечення проведення більш надійних досліджень шляхом точного визначення випадків, таким чином, не залежно від того, де проводиться дослідження, кожен мав на увазі одне і те саме під терміном «РА». Вони не є діагностичними критеріями (хоча часто необгрунтовано називаються такими), оскільки немає діагностичних тестів для РА, які диференціюють його від нормального стану або від інших типів артриту. Тому діагноз є значною мірою клінічним, покладаючись, зокрема, на ранніх стадіях на історію хвороби і клінічне обстеження

17

хворого, з допомогою тестів (аналіз крові або методи візуалізації), які інколи допомагають підтвердити найбільш вірогідний діагноз.

Критерії ACR 1987 не були призначені для клінічної практики, хоча вони наштовхують клініцистів на думку про РА, і з'являються в національних клінічних рекомендаціях. Проте, вони не прийнятні для розподілу між РА і самовиліковним захворюванням з раннім синовітом, який може, врешті-решт, трансформуватися в захворювання, яке відповідає критеріям РА. Вони також виключають деяких осіб з поліартритом, які повністю не відповідають критеріям, проте хвороба яких дуже нагадує РА і має схожий перебіг і відповідь на лікування.

В межах створення цієї настанови група з розробки настанови (ГРН) прийняла, що клінічна діагностика РА є важливішою порівняно з класифікаційними критеріями 1987 для РА2, оскільки ранній стійкий синовіт, коли інші патології були виключені, має лікуватись як РА, щоб запобігти ушкодженню суглобів. Ідентифікація стійкого синовіту і відповідне раннє лікування є важливішим за те, чи задовольняє захворювання критеріям класифікації.3 Тому ГРН схиляється до того, щоб використовувати прагматичний підхід і брати до уваги усіх хворих з ранньою або розгорнутою стадією запального артриту, а інші основні патології виключити.

Таблиця 1.1 Огляд класифікаційних критеріїв ревматоїдного артриту згідно з ACR 1987

Хворі повинні відповідати чотирьом з семи критеріїв

-ранкова скутість, як мінімум протягом однієї години*

-набряк трьох або більше суглобів*

-набряк суглобів кистей*

-набряк симетричних суглобів*

-ерозії або декальцифікація на рентгенограмах кистей

-ревматоїдні вузлики

-ненормальний сироватковий ревматоїдний фактор

* Мають бути наявними, як мінімум, протягом шести тижнів

1.3 Частота захворювання і захворюваність

Перше дослідження, присвячене частоті поширеності РА у Великобританії, було опубліковане в 1961 р., коли Лоренс оцінив, що 1,1% населення Лея і Уенслідейлу мали РА.4 Застосовуючи критерії ACR, 2 Сіммононс з колегами прийшов до схожої цифри (0,8%) в дослідженні населення Норфолка.5 Зрештою, у Великобританії налічується приблизно до 400 000 осіб з цим захворюванням.

Розповсюдженість цього захворювання досить низька, що було продемонстровано при проведенні другого дослідження в Норфолку, яке показало розповсюдженість захворюваності на рівні 1,5 особи на 10 000 населення на рік для чоловіків і 3,6 особи для жінок.6 Це складає близько 12 000 осіб, яким щороку вперше встановлюється діагноз РА у Великобританії. Ці цифри також демонструють іншу особливість РА, яка пов'язана з тим, що загальна частота виникнення РА в 2-4 рази вище у жінок, ніж у чоловіків. Піковий вік захворюваності РА у Великобританії для представників обох статей складає близько 70 років, проте довгий «хвіст» по обох боках розподілу показує, що це захворювання може розвиватися в будь-якому віці.

ГРН поділяє РА на дві категорії за тривалістю захворювання: «рання стадія» (тривалість захворювання ≤2 років) і «розгорнута стадія» (тривалість захворювання >2 років). Британське ревматологічне товариство також прийняло цей підхід при розробці своєї настанови.7 В межах раннього РА категорії підозрюваного стійкого синовіту або РА, або раннього запального артриту відносяться до хворих, діагноз яких все ще не з’ясований, проте які потребують направлення на огляд до спеціаліста або додаткові

18

обстеження. Вперше діагностований РА відноситься до хворих, у яких діагноз тільки що було встановлено, і зазвичай ними є хворі з раннім РА.

1.4 Принципи терапії

Медикаментозна терапія РА може розглядатися в двох напрямках. Перший – це покращення симптомів, серед яких основним пріоритетом для хворих є полегшення болю. Другий – це модифікація процесу захворювання, спрямована на уповільнення або зупинку рентгенологічного прогресування, яка тісно корелює з прогресуванням функціональних порушень.

Кінцевою метою терапії для хворого є досягнення ремісії захворювання. Ремісія захворювання визначаться по-різному, включаючи бали нижче визначених рівнів за індексами активності захворювання (наприклад, DAS28 <2,6). Кожне визначення включає елементи відсутності ознак і симптомів активності захворювання та інші докази того, що прогресування захворювання було зупинено. Якщо ремісія не може бути досягнута, то метою терапії є мінімізувати активність захворювання для оптимізації шансів запобігання прогресивному ушкодженню суглобів з подальшою непрацездатністю. Чим довший період ремісії або чим менша активність захворювання, яка може бути досягнута, тим кращий довгостроковий прогноз. Якщо в цій настанові згадується тривалий контроль захворювання, то це передбачає як мінімум шість місяців ремісії або мінімальної активності захворювання.

Анальгетики і нестероїдні протизапальні засоби (НППЗ), якщо вони не протипоказані, можуть допомогти в полегшенні болю. В межах класу НППЗ є група препаратів, які спочатку розроблялися з урахуванням безпечнішого шлунковокишкового профілю. До них відносяться інгібітори ЦОГ-2 (циклооксигенази-2). До ГРН звернулися з проханням оновити існуючу технологічну оцінку цих препаратів, однак, оскільки група була повідомлена про те, що в нещодавно опублікованій настанові NICE, присвяченій терапії остеоартрозу (ОА), 7,8 це питання було розглянуто, група вважає, що рекомендації, згадані в нещодавно опублікованій настанові з ОА, можуть також відноситися і до терапії РА.

Традиційні хворобо-модифікуючі протиревматичні препарати (DMARD) включають метотрексат, сульфасалазин, гідроксихлорокін, лефлуномід та ін'єкції золота. Ці препарати можуть сприяти уповільненню руйнівного компонента процесу захворювання; проте їх точні механізми дії все ще є об'єктом досліджень.

Коментар робочої групи

Незважаючи на доведену ефективність, препарати золота на сьогодні практично не застосовуються в реальній клінічній практиці через високу частоту побічних ефектів

(J.S.Smolen “EULAR RA management recommendations 2013: what is new?” - доповідь на конгресі EULAR 2013). Станом на 01.11.2013 р. препарати золота не зареєстровані в Україні.

Оптимальна послідовність застосування DMARD залишається предметом суперечок і також дискутується питання про те, чи слід хворим розпочинати лікування з комбінації різних терапій або з одного DMARD. ГРН вважає, що це є значним полем для детального аналізу економіки охорони здоров'я в спробі намагатися визначити, яка стратегія застосування DMARD є найбільш ефективною за витратами.

Була розроблена група препаратів під назвою «біологічні», оскільки вони складаються з моноклональних антитіл і розчинних рецепторів, які специфічно модифікують процес захворювання шляхом блокування молекул ключових білкових месенджерів (таких як цитокіни) або клітин (таких як В-лімфоцити). Розробка біологічних препаратів грунтується на дедалі значніших успіхах в розумінні патології захворювання. Ключові драйвери РА включають цитокіни, такі як фактор некрозу

19

пухлини-α (ФНП-α), інтерлейкін-1 (ІЛ-1) та інтерлейкін-6 (ІЛ- 6). Антагоніст рецептора ІЛ-1 під назвою анакінра був оцінений NICE, проте він був відхилений для застосування Національною Системою Охорони здоров'я, оскільки не є рентабельним.9 В процесі Розробка цієї настанови до ГРН звернулися з проханням оновити цю технологічну оцінку (див. розділ 7 цієї настанови – фармакологічна терапія).

Крім того, ГРН була повідомлена про те, що при розробці цієї настанови з РА проводилися інші одноразові і численні технологічні оцінки NICE, що стосуються біологічної терапії РА. Цими оцінками NICE є такі:

•Повторна оцінка застосування інгібіторів ФНП-α при РА (оновлення «Настанови із застосування етанерцепту і інфліксимабу для лікування ревматоїдного артриту»).1 Його було опубліковано в жовтні 2007р., і з ним можна ознайомитися на сайті www.nice.org.uk/TA 130

•Застосування ритуксимабу (зниження рівня В-лімфоцитів) для лікування ревматоїдного артриту.*7, 10

•Застосування абатацепту (костимулюючий інгібітор, що попереджає активацію Т- лімфоцитів) для лікування ревматоїдного артриту.*7, 11

•Технологічна оцінка, спрямована на послідовне застосування адалімумабу, етанерцепту та інфліксимабу, застосування цертолізумаб-пеголю і тоцилізумабу для лікування ревматоїдного артриту. Ці результати не були опубліковані під час розробки цієї настанови.

* Див. розділ 10 з приводу формулювання цих рекомендацій.

Коментар робочої групи

Станом на 01.11.2013р. лікарські засоби Абатацепт та Цертолізумаб в Україні не зареєстровані.

Анакінра – торгова назва лікарського засобу з міжнародною непатентованою назвою Кінерет, який станом на 01.11.2013р. в Україні не зареєстровано.

1.5. Навантаження на здоров'я і ресурси

Ревматоїдний артрит може призводити до значного ряду ускладнень, що виникають у окремих хворих, осіб, що надають лікарську допомогу, Національної Системи Охорони здоров'я і суспільства в цілому. Економічний вплив цього захворювання включає:

•безпосередні витрати Національної Системи Охорони здоров'я і асоційованих служб підтримки охорони здоров'я

•опосередковані витрати економіки, включаючи ефекти настання ранньої смертності і втрати працездатності

•персональний вплив РА і наступних ускладнень на хворих та їх сім'ї

Хоча перебіг РА є неоднорідним і змінним, протягом двох років після встановлення діагнозу хворі починають відчувати помірну непрацездатність, а через 10 років 30% стають значно непрацездатними. Тривалість життя хворих з РА також скорочується. Наприклад, очікується, що 50-річна жінка з РА помре на чотири роки раніше, ніж 50-річна жінка без РА.

Приблизно одна третина хворих через це захворювання припиняє роботу через два роки після його появи, і ця кількість надалі зростає. Загальні витрати на РА у Великобританії, включаючи опосередковані витрати і витрати на непрацездатність, оцінюються на рівні 3,8-4,75 млрд. фунтів стерлінгів на рік.12 Дослідження, проведене Національним товариством ревматоїдного артриту, показало, що коли хворий припиняє роботу через РА, то середня втрата продуктивності складає в еквіваленті 287 544 фунтів стерлінгів.7,13 Зрозуміло, що захворювання спричиняє величезні витрати для економіки Великобританії і гігантські витрати для самого хворого.

20

Коментар робочої групи

Відсутність даних про пов’язані з РА витрати для економіки України та неможливість оцінити економічну ефективність діагностично-лікувальних процедур в умовах вітчизняної системи охорони здоров’я потребують проведення досліджень фінансово-економічної ефективності окремих діагностичних та лікувальних заходів у хворих на РА .

1.6 Життя з РА

ГРН обговорила вплив РА на хворих з пацієнтами - представниками ГРН. Зрозуміло, що РА справляє вплив на більшість сфер життя людини. Сама оголошення діагнозу часто є шоком, а уражені артритом люди занепокоєні якістю життя при зростанні непрацездатності.

Якщо хворого з РА попросити назвати лише один симптом, який викликає найбільшу проблему, то це біль. І не завжди ці страждання можуть викликати співчуття з боку інших людей, особливо на ранніх стадіях захворювання, коли зовнішні прояви можуть бути мінімальними, що може призводити до появи у хворих відчуття ізоляції і депресії. Також складно може виявитися для хворих змиритися з наявністю у них РА, і прийняти те, що їх плани на майбутнє, які до встановлення цього діагнозу вважалися їм непорушними, можуть бути значно змінені.

РА потенційно змінює стосунки з іншими людьми, впливаючи на здатність залишатися на роботі, що, таким чином, позначається на фінансовому стані і незалежності хворого та його сім'ї. Обнадійливим є усвідомлення того, що, якщо діагноз був поставлений рано, а хворобу лікують із застосуванням ефективної терапії, то вірогідність виникнення непрацездатності є набагато меншою.

2. МЕТОДОЛОГІЯ

2.1 Мета

Метою Національного центру співробітництва з хронічних захворювань (NCC-CC) є створення зручної для користування клінічної настанови, що ґрунтується на даних доказової медицини для Національної Служби Охорони (NHS) здоров'я в Англії і Уельсі, який:

•пропонує найкращі клінічні рекомендації щодо терапії і лікування ревматоїдного артриту (РА) у дорослих при наданні первинної і вторинної медичної допомоги

•ґрунтується на найкращих опублікованих клінічних і економічних доказах, разом із поважною експертною думкою

•бере до уваги вибір пацієнта і інформоване ухвалення рішень

•визначає основні компоненти надання медичної допомоги для лікування РА з боку

NHS

•деталізує сфери невизначеності і суперечок, які вимагають проведення додаткових досліджень

•забезпечує вибір версій настанови для різних аудиторій

2.2 Сфера застосування

Цю настанову було розроблено відповідно до запиту від Департаменту Охорони здоров'я, який точно встановлює ті аспекти терапії РА, які мають бути включені або виключені.