новая папка / Benh Hoc Co Xuong Khop Noi Khoa ыыыы

3.Các chì định khác

-Điều trị đau sau hậu phẫu, chấn thương do thế thao, đau nua đầu. cơn đau quặn thận, đau quặn mặt.

-Một sõ bệnh lý tai—mũi-họng (điều trị kết hợp trong các trúờng hợp viêm họng, nhô

răng...).

-Viêm tĩnh mạch huỵẽt khôi.

-Các rối loạn về phụ khoa, đau sau đẻ. đau sau khi đặt vòng tránh thai, đau bụng kinh nguyên phát.

-Đối với trè em: viêm, sốt có liên quan đến nhiễm trùng đường hò hấp. giám đau do các nguyên nhãn khác nhau: đau sau phẫu thuật, đau do tổn thương cơ xương, đau do chấn thương mô mềm...

4.Chống chì định

-Chòng chỉ định tuyệt đôì.

~ Bệnh lý chảy máu.

-r Man cảm với thuỗc nếu biết trước.

-r Loét dạ dày tá tràng cù hoặc đang tiên trièn. -r Suy gan vừa đèn nặng

-Phụ nũ có thai và cho con bú

-Chông chi định tương đòì.

~ Nhiễm trùng đang tiên triển.

-Hen phê quản.

5.Lưu V với một sô co' địa đặc biệt

Phụ nũ có thai và cho con bú: tõì cần thiết thì cho corticoid. Trê em: nên cho các thước sau:

Aspừin: liều dưới 100 mg kg ngày. Indocid: 2.Õ mgkg ngày.

Voltaren 2mgkg ngày. Naprosyn 10 mgkg ngày

Người lon tuôi: tránh dùng loại thài trừ chậm vì loại "chậm' có thê có nhiều biên chưng thặn

hơn.

VIII. ĐUỜNG DÙNG

- Thường dùng đường uõng. tôt VƠI mọi trương hợp Các đường dùng khác chi dùng trong trương hợp đặc biệt.

351

-Đường tiêm: trường hợp cấp tính và đau nhiều (đau rễ thần kinh cấp, đợt viêm đa khớp cấp), dùng không quá 5 ngày.

-Đường đặt hậu môn: tốt đỗì với các trường hợp viêm khớp mạn tính do làm giảm đau ban đêm và giảm thời gian cứng khóp buổi sáng. Song dùng kéo dài có thể gây viêm trực tràng.

-Bôi ngoài da: ít tai biến, hiệu quả tốt vối đau cơ và chấn thương. Có thể dùng một trong các thuôc sau: voltaren emulgel, rheumon gel, gelden, profenid gel, nifluril cream...

IX. CÁC BỆN PHÁP HẠN CHÊ' CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID TRÊN ĐƯỜNG

TIÊU HOÁ

Nhằm hạn chế tác dụng phụ hay gặp nhất là loét dạ dày tá tràng, có thể dùng một trong các thuốc sau:

Nhóm thuốc ức chế bơm Proton (Omeprazol 20 mg) hoặc ức chế H2 (famotidin 40 mg) uốhg mỗi tôi, trước khi đi ngủ.

Misoprostol (Cytotex): chất đồng đảng của prostaglandine El: 200 pg/vién, 4 viên/24h, chia 4 lần: sau 3 bữa ăn và trưóc khi đi ngủ.

Các thuốc bọc niêm mạc ít hiệu quả, nếu chỉ định dùng phải dùng sau ăn 1-2 giờ đê tránh cản trở hấp thu thuốc chống viêm không steroid.

Hiện nay, đã có một số thuõc ức chê cox 2, có thể giảm bớt các tai biến trên đường tiêu hoá, do đó có thể chỉ định với các đốì tượng có nguy cơ cao.

THUỐC CHÕNG VIÊM CORTICOSTEROID

TRONG THẤP KHỚP HỌC

I. ĐẠI CƯƠNG

Các hormon vó thượng thận là các corticosteroid, gồm ba nhóm là glucocorticoid (có tác dụng chông viêm) và mineralocorticoid (có tác dụng chuyên hoá nước và điện giãi làm giữ nước) và corticoid androgen (nội tiết tố nam testosteron). Trong làm sàng người ta sử dụng các glucocorticoid tong hợp có tác dụng chõng viêm manh và ít tác dụng phụ trên chuyển hoá nưốc và điện giải hơn.

II. PHÂN LOẠI SINH HOÁ

Các glucocorticoid tông hơp. liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính chông viêm: đều là dẫn xuất từ nhân steroid có 17 phân từ carbon, được phân loại theo cấu trúc sinh hoá. chính cấu trúc này quyết đinh thời gian bàn huy. tính chất chống viêm và cả các tác dụng phụ:

-Cortison: là glucocorticoid đầu tiên được tông hợp năm 1944. Thuỗc có tác dụng chông viêm nhúng cùng có hoạt tính giù nước cùa mineralocorticoid.

-Hydrocortison: là dẫn xuất cùa cortison. được hydroxyl hoá ờ c 11. Thuốc có thời gian bán huy trong huyết tương khoảng 2 giò. thời gian bàn huy sinh học từ 8—12 giờ. Tác dụng chông viêm gấp 1.5 lần cortison. nhưng vẫn còn nhiêu hoạt tính chuyên hoá khoáng. Thòi gian kìm hãm tuyến yên ngắn (24—36 giờ).

-Các dẫn xuất delta: chúng có thêm một liên kết kép giũa carbon 1 và 2 so với cortison và hydrocortison. Tương ứng với cortison là delta—cortison hay prednison (Cortancvl. Bevipred...). Với hydrocortison là delta—hydrocortison hay prednisolon (Hydrocortancyl. Solupred...).

Prednison và prednisolon có thời gian bân huy và hoạt tính chõng viêm cao (tương ứng là 2 và 4 lần) và hoạt tinh chuyển hoà khoáng giam (x0.8) so với hydrocortison. Sự kìm hãm tuyến yên cũng ngắn hơn.

-Các dẫn xuất fluor hoá. methyl hoá. hydroxyl hoá cùa prednison và prednisolon: các dẫn xuất này được fluor hoá ó' C6 và C9 hay hydroxyl hoá ó C6 hay C16.

-Methylprednison (Betalon) hay Methylprednisolon ịMedrol) là các dẫn xuất methyl hoá cùa prednison và prednisolon.

-Paramethason (Dilar). betamethason (Celesteni. dexamethason (Dectancyl) là các dần chất fluo hoá và methyl hoá cùa prednisolon

-Cortivazol (Diaster. Altirn)...

353

Các thuôc này, theo thứ tự trình bày có các đặc trưng sau: thòi gian bán huỳ huyết tương và sinh học càng dài, hoạt tính chống viêm càng cao, hoạt tính chuyển hoá khoáng càng giảm, thời gian kìm hãm tuyến yên càng dài. Tuy nhiên, dù có thể tăng khả năng chống viêm, không có một cách thức nào có thê tránh được các hậu quả nội tiết-chuyển hoá thậm chí có thể gây tử vong của các corticoids.

Ví dụ để so sánh với hydrocortison:

-Methylprednisolon có tính chất chống viêm gấp 5 lần, tác dụng giữ nước giảm một nửa và thòi gian kìm hãm tuyến yên ngắn.

-Betamethason có tính chất chống viêm mạnh gấp 25 lần, ít giữ nước hơn 10 lần và thời gian kìm hãm tuyến yên lởn hơn 48 giờ.

-Cortivazol có tác dụng chống viêm mạnh hơn 60 lần, tác dụng giữ nước giảm 10 lần và kìm hãm tuyến yên rất lâu.

Cortison và các dẫn xuất

Cortison -------------- ► Delta cortison ------------------------ ► Các dẫn xuất

III. CÁC TÁC DỤNG DƯỢC LÝ 1. Tác dụng sinh lý và cơ chế

Các tác dụng sinh lý này đều có thể trở thành tai biến trong quá trình điều trị.

-Tác dụng trên chuyển hoá protid: giảm chuyển acid amin vào tẽ bào và tăng dị hoá protid, acid amin tuần hoàn tăng và bilan âm tính. Hậu quả là teo cơ, giảm khung protein của xương và gây mềm xương.

-Tác dụng trên chuyển hoá glucid: các glucocorticoid có tác dụng tăng đồng hoá glucid, dẫn đên hậu quả là tăng đường huyết.

-Tác dụng trên chuyển hoá lipid: các glucocorticoid gây phân bô' lại lipid trong cơ thế,

tập trung nhiêu mỡ ỏ mặt, cổ, vai, bụng, gốc chi.

- Tác dụng trên chuyển hoá phosphocalci: thuôc nhóm này làm giảm hấp thu calci ở ruột do đối kháng với vitamin D và tăng thải calci qua thận: làm giảm calci máu, gây cường phó giáp trạng, tăng tiết hormon cận giáp (PTH), calci sẽ được kéo từ xương ra, gây tiêu xương. Thuốc còn gây giảm tái hấp thu phospho ở ống thận.

354

-Tác dụng trên chuyển hoá nước và điện giải: thuôc có một sô tác dụng giông như aldosteron nhưng kém vể mức độ: tăng tái hâp thu Na* ở ông lượn xa. kèm theo nưởc. nên có thể gây phù và tăng huyết áp; tăng thải trừ K* và H*. dẫn tới kiểm huyêt và giảm K* máu.

-Tác dụng trên hệ thống tim mạch: có tác dụng giữ Na* và do đó giữ nước, làm tăng thể tích màu; làm thành mạch tăng nhạy cảm với các yếu tố co mạch nội sinh (renin, cathecholamin, vasopressin. Hậu quả là gây tàng huyết áp. suy tim mất bù.

-Tác dụng trên hệ thông tiêu hoá: do giảm tổng hợp prostaglandin El, E2 và mucin, thuốc có thể gây các tai biến về tiêu hoá: từ viêm niêm mạc, loét, đên các tai biến nặng, có thể gây tử vong như chảy máu, thủng dạ dày—tá tràng và viêm tuy.

-Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương: kích thích, gây sảng khoái, bồn chồn, mất ngủ hoặc co giật, trầm cảm do ảnh hưởng của sự trao đôi nưởc-điện giải của dịch ngoài tê bào.

-Tác dụng trên khâu nâo-tuyến yên: các glucocorticoid ức chê sản xuất proopiomalanocortin - chất tiển thân chung của ACTH. P—lipotropin và P—endorphin, dẵn tới giảm lượng ACTH, do đó làm teo vỏ thượng thận.

2.Các tác dụng chính được dùng trong điều trị

Như vậy, có ba loại tác dụng chính của glucocorticoid được áp dụng trong điều trị là chống viêm, chông dị ứng và ức chẽ miễn dịch. Tuy nhiên, các tác dụng này chỉ đạt được khi nồng độ thuốc ở trong máu cao hơn nồng độ sinh lý. Đó là nguyên nhân dễ dẫn đến các tai biến trong điều trị. Thực tế. cơ chê của các glucocorticoid rất phức tạp vì chúng có nhiều tác dụng lên một tẽ bào đích, và lại có nhiều tê bào đích chịu tác dụng đồng thời.

2.1. Tác dụng chông viêm

Glucocorticoid tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau cùa quá trình viêm, không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm. Cơ chê chông viêm của các corticoids tông hợp như sau:

- Cô'định trên các thụ thê đặc hiệu trong tê bào: do có đặc tính hoà tan, các corticoids dề dàng qua được màng của tương bào. Tới bào tương, nó được cố định trên thụ thê đặc hiệu sau khi đã tách ra từ một protein được gọi là HSP 90 (Heat Shock Protein) mà nó đã liên kết tại đó. Như vậy. sự tạo thành phức hợp corticoid - thụ thể đặc hiệu diễn ra sau khi sự di chuyển của nó vào trong nhân. Đến lượt mình, phức hợp này cô' định trên các vị trí chinh xác của ADN nhân và và dẫn đến. hoặc là tăng, hoặc giảm hoạt tính cùa gen lân cận. Trong số các protein được tong hợp dưâi tác dụng của sự điều hoà này, một sô có tác dụng chống viêm của glucocorticoid vì chúng được mã hoâ các thác phản ứng sinh học nhàm sàn xuất ra các trung gian viêm.

355

-Tổng hợp lipocortin: các lipocortin (macrocortin, lipomodulin, renocortm) là các protein tồn tại ở trạng thái bình thường trong đa số tế bào. Sự hoạt hoá sự tõng hợp và giải phóng chúng bởi corticoid gầy ra nhiều hiệu quả chống viêm: do hoạt tính kháng phospholipase A2, các lipocortin có thể ức chế tạo acid arachidonic, có tác dụng giảm tổng hợp và giải phóng prostaglandin, leucotrien, do đó làm ngừng quá trình viêm.

-ức chế phospholipase A2: corticoids ức chế mạnh mẽ sự sản xuãt các chất trung gian của quá trình viêm bằng cách ngăn chặn, có thể là không đặc hiệu, hoạt động của phospholipase A2. (Xem sơ đồ trên-thuốc chống viêm không steroid).

-Hoạt tính chống viêm tổ chức: các corticoids phản ứng mạnh và nhanh ngay từ giai đoạn khởi phát của quá trình viêm ở tổ chức. Thuốc ức chế sự giãn mạch và tăng tính thấm mao mạch

ởtại vùng tổn thương; ức chế mạnh sự di chuyển của bạch cầu; làm giảm hoạt động thực bào của đại thực bào, của bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokin; ổn định màng tiêu thế của bạch cầu đa nhân và đại thực bào, do đó ức chế giải phóng các enzym tiêu protein, các ion superoxyd (các gốc tự do), làm giảm hoạt tính của các yếu tố hoá hướng động, các chất hoạt hoá của plasminogen, collagenase, elastase...

Thuốc tác dụng lên sự tăng sinh của nguyên bào xơ, do đó tác dụng lên sự tổng hợp các sợi collagen và mucopolysaccharid. Do vậy, chúng có ích lợi đặc biệt trong quá trình tăng sinh mạn tính và xơ hoá.

2.2.Tác dụng chống dị ứng

Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE hoạt hoá trên các receptor đặc hiệu ở dưỡng bào (mastocyte) và bạch cầu kiềm tính dưới tác dụng của dị nguyên. Sự gắn các IgE này hoạt hoá phospholipase c, chất này tách phosphatidyl -inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacyl-glycerol và inositoltriphosphat. Hai chất này đóng vai trò "người truyền tin thứ hai", làm các hạt ở bào tương của tê bào giải phóng các chất TGHH của phản ứng dị ứng: histamin, serotonin...

Bằng cách ức chế phospholipase c, các glucocorticoid đã phong toả giải phóng TGHH của phản ứng dị ứng. Như vậy, IgE gắn trên dưỡng bào nhưng không hoạt hoá được những tê bào đó. Do đó glucocorticoid là những chất chống dị ứng mạnh.

2.3.Tác dụng ức chê miền dịch

Glucocorticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tê bào, ít ảnh hưởng đến miễn dịch thê dịch, thông qua cơ chế:

-Ưc chễ tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất interleukin 1 (từ đại thực bào) và interleukin 2 (từ T4).

-Giảm hoạt tính gây độc tê bào của các lymphoT (T8) và các tê bào NK (natural killer: tế bào diệt tự nhiên) do ức chế sản xuất interleukin 2 và interferon Ỵ.

356

- ức chế sàn xuất TNF và interferon, glucocorticoids làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn, gày độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào.

Một số tác dụng này cũng đổng thời là tác dụng chông viêm. Tác dụng ức chê miền dịch thể hiện khi dùng liểu cao (1-2 mg Kg.ngày prednisolon hay tương dương). Do ức chê tàng sinh glucocorticoids có tác dụng tốt trong điều trị bệnh bạch cầu lympho càp. bệnh Hodgkin.

IV. DƯỢC ĐỘNG HỌC

-Dược động học: phụ thuộc vào sự hấp thụ. phản phối, chuyên đổi sinh học và sự thải trừ cũa thuốc.

-Hấp thụ: glucocorticoid được hấp thụ qua các đường' uòng. tiêm bắp. tĩnh mạch, hoặc thấm qua da. Liểu duy nhất 10 mg prednison đường uổng được hấp thụ hơn 70°o ỡ ruột. Sự hấp thụ các corticoid đường tiêm phụ thuộc vào từng chê phẩm: thêm một nhóm ờ C21 làm tảng tinh tan trong nước và tinh hà'p thụ (hvdrocorũson hemisuccinat). trong kbĩ triamcinolon acetat được hấp thụ rất chậm X nhiều tuần).

-Phản phôi: thuốc được phản phõì toàn thè. Tuy nhiên, mức độ thay đổi tuỳ theo đường dùng và độ hoà tan cũa săn phẩm. Trcng trường hợp tiêm khớp thì chi có 5 - 10% thuốc bị khuẽch tán.

-Chuyên dạng sùih học: đa sô cãc glucocorticoid hoạt động mà không chuyên dạng. Tuy nhiên, prednison và cortison cần thêm một 11OH đè chuyên thành predmsolon và cortisol đê có hoạt tinh. Quà trình này xây ra ờ gan.

-Thải trừ: các glucocorticoid tòng hợp chủ yếu được thai trừ bằng đường thận.

Tóm tat đặc điẽm của một sc glucocorticoid

351

V. CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH TRONG CÁC BỆNH KHỚP 1. Chỉ định

Đường toàn thân: các chỉ định chính của dường toàn thân

-Các bệnh hệ thông (collagenose), đặc biệt khi có biểu hiện nội tạng, viêm khóp dạng thấp giai đoạn tiến triên, thấp khởp cấp có tôn thương tim.

-Bệnh Horton và giả viêm đa khớp gốc chi, viêm mạch.

-Các trường hợp có chống chỉ định thuốc chống viêm không steroid: người già có loét

dạ dày.

Các chỉ định đặc biệt dùng corticoid liều thấp trong thời gian ngắn

-Viêm quanh khớp vai vôi hoá thể tăng đau.

-Đau thần kinh toạ mà các biện pháp điều trị nội khoa khác that bại.

Các chỉ định chính của đường tại chồ

-Viêm khôp mạn tính không do nhiễm khuẩn.

-Tràn dịch khớp gối không do nhiễm khuẩn, kén màng hoạt dịch.

-Viêm màng hoạt dịch thể lông not và sắc tố.

-Một số trường hợp thoái hoá khớp.

-Viêm quanh khớp vai, viêm gân.

-Viêm các khôp liên mỏm sau.

2.Chống chỉ định và thận trọng

Chống chỉ định

-Loét dạ dày tá tràng.

-Đái tháo đường.

-Tăng huyết áp.

-Bệnh nhiễm trùng đang tiến triển: lao cũ, vi khuẩn, virus, ký sinh trùng.

-Đục thủy tinh thể.

Thận trọng với các cơ địa đặc biệt:

-Phụ nữ có thai: khi thật cần mới cho.

-Trẻ em: cho khi thật cần thiết. Liều từ 1/2 mg/kg/24giờ là đã ảnh hường đến sự phát triển của trẻ.

-Người có tuổi: thường gây rối loạn chuyển hoá đường.

VI. CÁCH THỨC SỬ DỤNG

Nguyên tắc dùng thuốc

-Dùng thuốc khi có chẩn đoán chính xác.

-Dùng trong thời gian cần thiết.

358

-Giảm liều ngay khi có thê.

-Theo dõi thường xuyên.

-Phòng ngừa biến chứng.

Các đường dùng

-Đường uống: sừ dụng các dạng thuốc viên như cortison (25 mg). prednison (5mg). prednisolon (õmg). methylpredmsolon (4mg). triamcinolon (4mg). betamethason (0,75 mg).

-Đường tại chỗ (tiêm trong hay canh khớp, tiêm ngoài màng cứng, tiêm vào trong ông sông): phải được bác sĩ chuyên khoa chì định và tuân thủ vô trùng chặt chẽ.

-Phác đồ điểu trị đặc biệt: corticoid liều cao (Bolus hay Ũash-Pulse therapy): chì định trong trường hợp đặc biệt, phải theo dõi bệnh nhân nghiêm ngặt. Truyền tĩnh mạch 750 mg—1 gam methyl— prednisolon pha trong 250 - 500 ml dung dịch muôi sinh lý hay glucose đảng trương trong 2-3 giờ. dùng một liều duy nhất hay một lần/ngày trong 2-3 ngày. Sau liều này. tiếp tục bằng đường uôhg với liểu tương đương với prednisolon 1.5 - 2 mg/kg/24 h.

-Đường tiêm báp hay tiêm tĩnh mạch: đường tiêm bắp hiện nay hầu như không được sừ dụng trong khớp học từ các tác dụng tại chỗ khá nghiêm trọng (teo cơ. nguy cơ nhiễm trùng). Dùng các thuốc như hemisuccinat hydrocortison...

-Liều dùng (tính theo prednisolon).

+Liều thấp: õ - 10 mg/24 h. trung bình: 20 - 30 mg/24 h. liểu cao: 60 - 120 mg/24 h (1 - 2 mg/kg/24 h).

+Đối với các bệnh thấp khớp, thường cho liều 0.5 mg/kg/24 h. sau đó giâm liều 10% mỗi tuần. Từ liều 15 mg trờ đi. giâm 1 mg'tuan. Dùng kéo dài: không quá 5-10 mg/24 h.

-Các tác dụng không mong muôn.

+Tiêu hoá: đau thượng tị. loét-chảy mâu-thùng dạ dày tá tràng, viêm tuy.

+Mắt: đục thuỳ tinh thè sau dưới bao. tàng nhãn áp.

* Da: trứng cá. teo da. ban và tụ mâu. đò mật. chậm liền sẹo. vết rạn da.

+ Nội tiết: hội chứng Cuhsing (béo mật và thân), chậm phát triển ờ tré em.

Chuyển hũá: tàng đường mâu. đái tháo đường có nhiễm toan ceton. hôn mê tàng áp lực tham thấu, giữ nước, mất kali. Đặc biệt các rôi loạn chuyên hoâ đường rất dễ xuất hiện ờ người lớn tuổi.

Tim mạch: tâng huyết áp. suy tim mất bù.

t- Thần kinh - tàm thần: kích thích hoặc trầm cám.

1- Nhiêm trùng và giâm miễn dịch: tàng nguy cơ nhiễm trùng, khới phát nhiễm trùng tiềm tàng.

-Cơ quan vặn động: loãng xương, hoại tủ đầu xương, bệnh lý về cơ (.yếu cơ nhược cơ).

359

+Tai biến do dùng thuốc: cơn suy thượng thận cấp, tái phát đợt cấp của bệnh khớp do ngừng thuốc không đúng cách cần phải giảm liều dần.

- Theo dõi một bệnh nhân được điều trị corticoid.

Việc theo dõi có mục đích đánh giá hiệu quả điều trị, điều chỉnh liều theo kẽt quả đạt được và phát hiện các biến chứng.

- Theo dõi

+Về lâm sàng: huyết áp, đường cong biểu đồ cân nặng, đường cong nhiệt độ, khám mắt.

+Vê' xét nghiệm: điện giải đồ (đặc biệt là kali máu), đường máu khi đói.

-Chê độ ăn.

Chê độ ăn nhạt: liêu càng cao, càng thực hiện nghiêm ngặt. Hạn chê đường hấp thu nhanh (đường, bánh ngọt).

-Chê độ điều trị bô sung.

+Kali: thêm 1- 2 gam kali chlorurê hoặc 2^1 viên kaleorid 600 mg mỗi ngày.

+Vitamin D (Dédrogyl®: 10 giọt) + 1 gam calci mỗi ngày.

+Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày: thuốc phải uống cách xa lúc uống prednisolon, nếu là thuốc bọc niêm mạc. Tốt nhất nên dùng ức chẽ bơm Proton uống trưởc khi đi ngủ.

+Benzodiazepin trong trường hợp mất ngủ.

Chế độ này phải được thực hiện khi liều prednisolon mỗi ngày vượt quá 10 mg, và càng phải được thực hiện nghiêm ngặt khi liều càng cao.

360