metodichka_Lipidy_2020

Биосинтез сфингомиелина

Интермедиатом в биосинтезе сфингомиелина является церамид (N-ацилсфингозин), который образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-КоА. Сфингомиелин синтезируется в результате взаимодействия церамида с ЦДФ-холином:

Взаимопревращения глицерофосфолипидов. Регуляция биосинтеза фосфолипидов. Сурфактанты.

Фосфатидилхолин может образовываться и другим путём: из фосфатидилэтаноламина, получая последовательно 3 метильные группы от SAM. Этот путь может быть блокировании или ограничен при недостатке метионина. Преобладание того или иного пути образования фосфатидилхолина зависит от наличия в клетке холина. Если содержание его ограничено, ведущее место занимает синтез ФХ из ФЭА через использование S- аденозилметионина. Если холина в клетке достаточно много, на первый план выступает образование ФХ из ЦДФ-холина из ДАГ. Фосфатидилсерин может превращаться в фосфатидилэтаноламин путём декарбоксилирования. Фосфатидилэтаноламин может превращаться в фосфатидилсерин путём обмена этаноламина на серин.

Взаимопревращения глицерофосфолипидов.

Регуляторными ферментами биосинтеза фосфолипидов являются:

•Цитидилтрансфераза – фермент локализован в цитозоле, активность увеличивается при высоких концентрациях холина и этаноламина и, наоборот, снижается при низких концентрациях этих субстратов.

•Фосфоэтаноламин- и фосфохолинтрансфераза. Эти ферменты локализованы в

цитозоле. Их активность увеличивается в присутствии ДАГ и снижается в их отсутствии.

Данный путь образования ФХ активен в легких, где синтезируется дипальмитоилфосфатидилхолин, основное вещество сурфактанта.

Влияние сурфактанта на функцию альвеол

Сурфактант - внеклеточный липидный слой, выстилающий поверхность лёгочных альвеол и предотвращающий слипание стенок альвеол во время выдоха.

Основной компонент сурфактанта - дипальмитоилфосфатидилхолин, составляющий до 80% от всех фосфолипидов, входящих в состав сурфактата. Кроме того, в сурфактант входят гидрофобные белки, общее количество которых не превышает 10-20%.

Роль сурфактанта

Сурфактант уменьшает поверхностное натяжение жидкости, выстилающей поверхность альвеол, и предотвращает слипание стенок альвеол во время выдоха. Меньшее давление воздуха необходимо, чтобы наполнить альвеолы воздухом. В отсутствие сурфактанта или при его недостаточном образовании (у недоношенных детей) стенки альвеол во время выдоха спадаются, и требуется давление воздуха в 10 раз большее, чтобы наполнить альвеолы.

Синтез дипальмитоилфосфатидилхолина (лецитина) в пневмоцитах II типа происходит в процессе эмбрионального развития и резко увеличивается в период от 32 до 36 нед беременности.

Недостаточное формирование сурфактанта у недоношенных детей после рождения приводит к развитию респираторного дистресс-синдрома - основной причины смерти у этой группы новорождённых.

Важным показателем нормального формирования сурфактанта служит соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин >4. Это соотношение можно определять, исследуя состав амниотической жидкости.

Соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин < 2 указывает на высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома. В случае необходимости лечение беременных кортикостероидами стимулирует синтез сурфактанта в лёгких плода и уменьшает риск развития респираторного дистресс-синдрома.

•Путь через активацию фосфатидной кислоты используется для синтеза кадиолипина, фосфатидилинозитола. В общем виде:

фосфатидная кислота+ЦТФ ->ЦДФ-диацилглицерол+Н3РО4 Этот путь активации, при котором образуется активная форма - ЦДФ-диацилглицерол

приводит к образованию фосфатидилинозитола и кардиолипина:

Фосфатидилинозитол далее может фосфорилироваться с образованием фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата, фосфолипида, располагающегося в наружной мембране клеток и участвующего в передаче гормональных сигналов внутрь клетки. Кардиолипин находится, главным образом, во внутренней мембране митохондрий и в небольшом количестве в сурфактанте лёгких.

Фосфолипиды перемещаются к местам их назначения внутри клетки в виде транспортных везикул или с помощью специальных белков.

Липотропные факторы. Жировое перерождение печени.

Все вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, называются липотропными факторами. К ним относятся:

•Структурные компоненты фосфолипидов: инозитол, серин, холин, этаноламин, полиненасыщенные жирные кислоты.

•Донор метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина – метионин.

•Витамины: В6, способствующий образованию ФЭА из ФС. В12 и фолиевая кислота,

участвующие в образовании активной формы метионина.

Главной причиной жировой инфильтрации печени является метаболический блок синтеза и выведения ЛПОНП. Это происходит при:

•недостатке липотропных факторов в печени

•снижении активности ферментов синтеза ФЛ вследствие поражения печени этанолом,

четыреххлористым углеродом, перенесенного гепатита.

В этом случае активно синтезируются ТАГ, а не глицерофосфолипиды. Это не позволяет сформироваться ЛПОНП. ТАГ не покидают печень и остаются в цитоплазме гепатоцитов.

Обмен полиненасыщенных жирных кислот: образование эйкозаноидов, субстраты для синтеза, классификация, биологическая роль. Роль эйкозаноидов в развитии воспалительного процесса и в свертываемости крови. Эйкозаноиды — это большая группа веществ, которые могут синтезироваться почти

всеми типами клеток и как гормоны местного действия вызывают эффекты. Эйкозаноиды образуются в очень малых количествах (время их жизни - минуты

или даже секунды), секретируются в межклеточное пространство и взаимодействуют с рецепторами близлежащих клеток другого фенотипа (паракринная регуляция) или того же фенотипа (аутокринная регуляция).

Паракринный и аутокринный механизмы регуляции

Выделяют три основные группы эйкозаноидов: простагландины (PG), тромбоксаны (TX) и лейкотриены (LT).

Они синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот с 20 углеродными атомами (eicosa в переводе с греческого означает 20), имеют очень короткий полупериод жизни.

Простагландины обозначаются символами, например PGA, где PG – слово “простагландин”, буква А – заместитель в 5-членном кольце молекулы простагландина:

Каждая из групп эйкозаноидов отличается по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначается цифровым индексом, например PGE2.

Полиненасыщенные жирные кислоты первоначально включаются в состав мембранных фосфолипидов, а затем освобождаются из них под действием фосфолипазы А2 или фосфолипазы С, которые активируются при поступлении соответствующего сигнала на рецептор плазматической мембраны (рис.).

Отделение арахидоновой кислоты от глицерофосфолипидов

В разных тканях из арахидоновой кислоты под действием специфического для этой ткани набора ферментов образуются различные эйкозаноиды. Обычно в каждом типе клеток синтезируется преимущественно один тип эйкозаноидов.

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека - арахидоновая кислота (С20:4, ω-6), из которой под действием циклооксигеназы образуется первичный простагландин (prostaglandins) - PGG2, при его восстановлении ферментом пероксидазой образуется PGН2.

Арахидоновая кислота - предшественник эйкозаноидов.

Последующие превращения PGG2 зависят от типа тканей. Так, в гладкой мускулатуре PGН2 может превращаться в PGЕ2 или PGD2, а в тромбоцитах — под действием ТХА-синтазы в тромбоксан (thromboxanes) - ТХА2.

Если арахидоновая кислота подвергается действию липоксигеназы, то образуются молекулы с тремя сопряженными двойными связями (отсюда название) - лейкотриены. Эти вещества действуют в очень низкой концентрации и вызывают сокращение гладких мышц сосудов, дыхательных путей, тонкого кишечника. Их действие в 10 000 раз сильнее гистамина - известного стимулятора аллергических реакций. В дыхательной системе пептидолейкотриены вызывают не только сокращение бронхов, но и повышают секрецию слизи и, таким образом, выступают в качестве медиаторов в развитии бронхиальной астмы.

Образовавшиеся в клетке эйкозаноиды выходят из нее и взаимодействуют со своими рецепторами на соседних клетках, вызывая изменения метаболизма. Известно много типов рецепторов эйкозаноидов, причем для каждого эйкозаноида существует их несколько.

Передача сигнала эйкозаноидов идет посредством активации аденилатциклазной, гуанилатциклазной или инозитолфосфатной системы. Поэтому в клетках-мишенях в зависимости от системы передачи сигнала может изменяться уровень цАМФ, цГМФ, ИФ3 и Са2+.

Воспаление - естественная реакция тканей на повреждение. Большую роль в цепи реакций, приводящих к воспалению, играют эйкозаноиды. Они секретируются из клеток поврежденных тканей и стимулируют развитие воспалительной реакции. Поэтому для снижения или даже подавления воспалительного процесса используют лекарственные препараты, снижающие синтез эйкозаноидов.

По строению действующего вещества препараты разделены на две группы:

• стероиды, подавляющие высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран, и

• нестероидные противовоспалительные соединения (НПВС) ингибируют циклооксигеназу: аспирин — необратимо (), и поэтому для восстановления синтеза простагландинов требуется синтез новых молекул фермента (~ 48 часов), а ибупрофен, напроксен — обратимо по конкурентному типу. НПВС не действуют на синтез лейкотриенов, образование которых может увеличиться при ингибировании циклооксигеназного пути использования арахидоновой кислоты, поэтому в ряде случаев использование этих препаратов может вызвать приступ бронхиальной астмы («аспириновую» астму). Ингибируется также синтез простагландинов и тромбоксанов. Ибупрофен и напроксен также метилируют фермент и его выключают.

Действие аспирина - специфического необратимого ингибитора циклооксигеназы

Гормон кортизол и его синтетические аналоги (стероиды) стимулируют синтез белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2. Снижаются высвобождение арахидоновой кислоты из клеточных мембран и синтез эйкозаноидов. Лекарственные препараты, например гидрокортизон, бетаметазон используются при лечении длительно текущих воспалительных процессов.

Синтез эйкозаноидов из арахидоновои кислоты

Роль эйкозаноидов в свертываемости крови

При повреждении эндотелия сосудов в клетках активируется образование простациклинов (PGI2, PGE2 и т.д.). Они взаимодействуют с рецепторами тромбоцитов и снижают их способность к агрегации. Действуя на рецепторы эндотелиальных клеток сосудов, простациклины препятствуют сужению сосудов: