Прогноз. Сомнительный, т. к. правильный диагноз крайне редко удается поставить своевременно, больные дети погибают от сепсиса.

Аномалия Хегглина

Наследственное аутосомно-доминантное заболевание (ген 22q11.13), характеризующееся умеренной тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом микроциркуляторного типа. Тромбоциты имеют гигантские размеры — 8–12 ммк, вследствие чего быстро разрушаются. У больных детей возникает кровоточивость по микроциркуляторному типу. Возможны петехиальные кровоизлияния на коже, мелена.

Диагностика. Умеренная кровоточивость по микроциркулярному типу. В общем анализе крови обнаруживают умеренную тромбоцитопению, измененную морфологию тромбоцитов и нейтрофилов (базофильные включения в нейтрофилах — тельца Князькова–Деле). При проведении молекулярной диагностики можно определить дефектный ген. Код по МКБ-10: Другие неонатальные кровотечения (Р54).

Лечение. Прогноз. Медикаментозного лечения обычно не требуется. Прогноз благоприятный.

ТРОМБОЦИТОПАТИИ

Тромбоцитопатии новорожденных — это группа наследственных и приобретенных заболеваний, характеризующихся качественной неполноценностью тромбоцитов при нормальном или умеренно сниженном (повышенном) содержании их в крови. При тромбоцитопатиях нарушена способность тромбоцитов к адгезии, агрегации и формированию в поврежденных кровеносных сосудах тромбов.

Клиническая классификация тромбоцитопатий (по З. С. Баркагану, 2005)

Наследственные тромбоцитопатии:

1.Связанные с мембранными аномалиями (все варианты тромбастении Гланцманна, аномалия Бернара–Сулье).

2.Внутриклеточные аномалии:

а) болезни недостаточного пула хранения:

–дефицит плотных (безбелковых) гранул — ТАР-синдром;

–дефицит α-гранул (белковых) — синдром серых тромбоцитов; б) нарушение реакции высвобождения гранул и их компонентов:

–дефицит циклооксигеназы;

–дефицит тромбоксансинтетазы;

–другие патогенетические формы.

33

3.Смешанные тромбоцитарные нарушения (аномалия Вискотта– Олдрича, Хегглина).

4.Дисфункции плазменного генеза:

а) дефицит и аномалии фактора Виллебранда; б) афибриногенемия; в) другие плазменные нарушения.

5.Нарушения взаимодействия с коллагеном и субэндотелием: а) плазменного генеза — болезнь Виллебранда;

б) аномалии коллагена — болезнь Элерса–Данлоса и другие мезенхимальные дисплазии.

Приобретенные тромбоцитопатии:

1.При тяжелых патологических состояниях (гипоксия, ацидоз, инфекции, шок и т. д.).

2.При использовании лекарственных средств.

Частота возникновения наследственных тромбоцитопатий в популяции составляет приблизительно 5 %. Наследственные тромбоцитопатии делят на первичные, при которых причина кровоточивости — наследственный механизм (тромбастения Гланцманна); и вторичные, при которых нарушение функции тромбоцитов возникает вследствие основного заболевания (болезнь Виллебранда, Элерса–Данлоса).

Тромбастения Гланцманна — наследственное заболевание, характеризующееся качественной неполноценностью тромбоцитов с нарушением их агрегации. По мнению одних авторов, наследуется заболевание ау- тосомно-рецессивным путем, по мнению других — аутосомнодоминантным путем. Может передаваться по линии отца и матери. В основе заболевания лежит генетически обусловленное снижение или отсутствие специфических рецепторов (гликопротеинов IIb-IIIa) на поверхностной мембране тромбоцитов, необходимых для взаимодействия со стимуляторами агрегации и фибриногеном. Выделяют два типа тромбастении Гланцманна: при I типе содержание гликопротеина IIb-IIIa на мембране тромбоцитов составляет менее 5 % от нормы; при II типе — от 6 до 25 % от нормы. При тромбастении Гланцманна характерно отсутствие агрегационных функций тромбоцитов в ответ на воздействие физиологических активаторов (АДФ, коллаген, тромбин, адреналин). Агрегация с ристоцетином сохранена. Ретракция кровяного сгустка либо отсутствует, либо резко снижена.

Синдром серых тромбоцитов — наследственное заболевание, вызванное нехваткой протеина в содержимом α-гранул тромбоцитов и мегакариоцитов. К этим белкам относятся: тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобин, фибриноген и внутриклеточный фактор роста. В пробе периферической крови тромбоциты серые и неестественно велики в размерах. Агрегация с тромбином нарушена.

34

Болезнь (синдром) Виллебранда — заболевание с аутосомно-

доминантным типом наследования, возникающее вследствие дефицита плазменного белкового комплекса — фактора Виллебранда и фактора VIII, без которого нарушаются адгезивные свойства тромбоцитов. Частота носителей дефектного гена фактора Виллебранда в популяции достигает 1:100 человек, но лишь у 10–30 % из них имеются клинические проявления. Повышенная кровоточивость протекает по двум типам: сосудистотромбоцитарному и гематомному. Болезнь Виллебранда подразделяется на 3 типа: 1-й тип — наследственное заболевание с частичным количественным дефицитом фактора Виллебранда в крови и нормальным распределением мультимеров фактор Виллебранда. Это наиболее распространенный вариант болезни Виллебранда — более 70 % всех случаев; 2-й тип — наследственная патология с качественным изменением фактора Виллебранда с различными вариантами состава и распределения мультимеров фактора Виллебранда — подтипы А, B, M, N; 3-й тип — практическое отсутствие фактора Виллебранда в крови. Лабораторная диагностика болезни Виллебранда основана на исследовании коагулограммы, выявлении снижения активности фактора Виллебранда и VIII фактора свертывания крови, исследовании агрегации тромбоцитов с индукторами АДФ, коллагеном, адреналином, ристомицином; при этом выявляется нарушение (снижение) агрегации с ристомицином (кроме редкого подтипа 2N болезни Виллебранда), тогда как агрегация при стимуляции АДФ, адреналином и коллагеном протекает нормально. Интересно, что 80 % лиц с диагностированной лабораторно болезнью Виллебранда имеют 1(0) группу крови. Код по МКБ-10: D 68.0.

Приобретенные тромбоцитопатии распространены достаточно широко. Функциональное состояние тромбоцитов нарушается при тяжелых патологических состояниях: гипоксии, ацидозе, инфекциях, шоке и т. д. Угнетение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов в сочетании с дефектами других звеньев гемостаза может быть причиной кровоточивости. Нарушать функцию тромбоцитов могут лекарственные средства, такие как гидрокортизон, преднизолон, индометацин, парацетамол, эуфиллин, трентал, папаверин, гепарин, карбенициллин, фуросемид и др. Когда ребенку в тяжелом состоянии одновременно назначают три и более активных тромбоцитарных ингибитора, риск возникновения кровоточивости довольно высок. У детей с наследственными тромбоцитопатиями этот риск достигает 30–50 %.

Общая клиническая картина. В период новорожденности манифестирование наследственных тромбоцитопатий в виде кровоточивости происходит довольно часто, особенно под влиянием дополнительных неблагоприятных факторов (гиповитаминозы и другие тяжелые пищевые дефициты у матери; патологии новорожденных: ацидоз, гипоксия, сепсис),

35

но лекарственные приобретенные тромбоцитопатии играют наиболее заметную роль в структуре патологии. Клинические признаки кровоточивости могут быть как общими (генерализованный кожный геморрагический синдром, кровоточивость слизистых оболочек), так и местными (кровоизлияния во внутренние органы, внутрижелудочковые и другие внутричерепные геморрагии, гематурия) без общих явлений.

Диагностика. В анамнезе могут быть сведения о повышенной кровоточивости у родственников ребенка.

В общем анализе крови количество тромбоцитов обычное. Время кровотечения удлинено. По данным коагулограммы, показатели свертывания крови нормальные, снижена агрегационная функция тромбоцитов с коллагеном, эпинефрином, ристоцетином. Положительны эндотелиальные пробы (пробы жгута, щипка и т. д.). Код по МКБ-10: Д 69.1. Диф. диагностика приведена в прил. 1.

Лечение. При тромбоцитопатиях назначают препараты, повышающие функциональную активность тромбоцитов. В тяжелых случаях назначают 12,5%-ный раствор этамзилата внутримышечно или внутривенно в дозе 0,5–1,0 мл 1 раз в сут в течение 7–10 дней, в легких случаях — внутрь в дозе 0,05 г 3–4 раза в день. Стимулируют функцию тромбоцитов пантотеновой кислотой, аминокапроновой кислотой, адроксоном, аденозинтрифосфатом. При массивных кровотечениях показано введение тромбоцитарной массы, свежезамороженной плазмы. При лечении сопутствующих заболеваний следует избегать назначения препаратов, ухудшающих адге- зивно-агрегационную способность тромбоцитов.

Прогноз. Благоприятный, за исключением некоторых наследственных тромбоцитопатий (тромбастения Гланцманна, аномалия Бернара– Сулье, ТАР-синдром).

Тромбозы у новорожденных

Подлинная частота тромботических расстройств в неонатальном периоде неясна. Прижизненные тромбы находят у 9–10 % умерших новорожденных, у детей с длительным использованием сосудистых катетеров выявление тромбов достигает 20–60 %.

Выделяют первичные (наследственные) и вторичные тромботические расстройства. В периоде новорожденности наиболее часто встречаются вторичные тромбозы. Эти осложнения диагностируют с частотой 2,4

на 1000 новорожденных (Schmidt B., Andrew M., 1995). По данным тех же авторов, 90 % венозных тромбозов у новорожденных связано с использованием центральных венозных катетеров. Наследственный фактор также играет важную роль в формировании тромбозов. Наиболее изученными и известными дефектами в настоящее время являются дефицит антитромбина III, протеинов С и S, резистентность к активированному протеину С

36

(АРС-резистентность) в результате мутации гена, определяющего синтез аномального фактора V (фактор V Leiden).

Этиология и патогенез вторичных тромботических расстройств.

К тромбозам у новорожденных приводят аномалии и повреждения сосудистой стенки, расстройства (замедление) кровотока, изменение реологических свойств крови. Аномалии и повреждения сосудистой стенки связаны с применением сосудистых катетеров, замедленным закрытием артериального протока и образованием в нем тромба, тяжелыми инфекциями, гипоксиями, ацидозом. Ухудшение реологических свойств крови отмечают при полицетемии, тяжелых дегидратациях, гипоксии.

Особенностью свертывающей системы крови у новорожденных является низкое содержание в крови антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S); концентрация же фактора VIII и фактора Вилленбранда гораздо выше, чем у взрослых. Фибринолиз у новорожденных (особенно недоношенных) легко истощаем вследствие недостаточного содержания плазминогена в крови.

Опасность в провоцировании тромбозов в периоде новорожденности представляет катетеризация пупочной и других центральных вен, осложняющаяся тромбозами воротной вены, верхней и нижней полой вены, сосудов надпочечников; катетеризация артерий. Наиболее частыми тромботическими расстройствами также являются тромбозы почечных вен, артерий. Они встречаются на фоне инфекционной диареи и обезвоживания, шока, а также у новорожденных от матерей, страдающих диабетом и перенесших тяжелый токсикоз второй половины беременности.

Клиника. Клиническими симптомами тромбоза почечных сосудов являются абдоминальный отек, гематурия, увеличение пораженной почки, развитие острой почечной недостаточности. Дифференциальная диагностика с врожденными и наследственными заболеваниями почек представляет значительные трудности. Часто правильный диагноз ставят только на вскрытии. При тромбозе нижней полой вены преобладают признаки стаза: отеки и цианоз ног, болевой синдром. Поражение верхней полой вены проявляется отеком мягких тканей головы, шеи, верхней части грудной клетки. Прогрессирующие респираторные нарушения и инфильтраты в легких меняющейся локализации могут указывать на тромбоэмболию легочных артерий. Проявления поражения коронарных артерий: застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, изменения на ЭКГ. Тромбоэмболия периферических артерий проявляется острым нарушением кровоснабжения, т. е. холодными бледными конечностями с отсутствующим или ослабленным пульсом. Гемипарезы, приступы судорог или кома являются ведущими симптомами васкулярных нарушений в области центральной нервной системы. Катетер-ассоциированные тромбозы часто

37

проявляются блокадой катетера, признаками стаза на пораженной конечности, а также формированием коллатерального кровообращения.

Диагностика. Чтобы установить наличие или отсутствие тромба, используют различные варианты ультразвукового исследования, контрастную ангиографию. Для выявления наследственных факторов тромбоэмболической болезни анализируются уровни протеинов С и S, активность антитромбина III, применяется ПЦР-диагностика.

Лечение. Необходима своевременная терапия основного заболевания, коррекция факторов высокого риска развития тромбозов. По возможности прекращают использование сосудистых катетеров. По полицетемии производят частичное заменное переливание крови, назначают дезагреганты. При поверхностных тромбах кожу над пораженным участком смазывают гепариновой мазью.

Для терапии тромбоза в неонатальном периоде применяется гепарин и тромболитики. К антитромботической терапии прибегают редко из-за развития осложнений (распространенные кровоизлияния, отрыв первичного тромба и, как следствие, легочная эмболия и ишемический инфаркт мозга у новорожденных). Противопоказаниями для тромболитической терапии служат геморрагический диатез, кровоизлияние в головной мозг, массивные кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также повреждения ЦНС и асфиксия новорожденных. Относительным противопоказанием являются оперативные вмешательства (< 7 дней).

Единого подхода в отношении дозировки гепарина не существует. Важен мониторинг состояния гемостаза в течение терапии. У новорожденных показано применение низкомолекулярных гепаринов — эноксапарина (Clexane) и дальтепарина (Fragmin). По сравнению с нефракционированным гепарином, преимущества низкомолекулярных гепаринов состоят в возможности подкожных инъекций, а также более высокой фибринолитической активности. W. Streif et al. (2003) применяли эноксапарин у новорожденных с высоким риском тромбозов в начальной дозе, вводимой подкожно — 1,3–1,5 мг/кг 2 раза в сут. Для тромболитической терапии используется урокиназа, стрептокиназа и рекомбинантно полученный активатор тканевого плазминогена (rt-PA: Actilyse, Reteplace). Однако опыт применения этих препаратов не большой. Необходим мониторинг коагулограммы, проведение нейросонографии в период назначения тромболитической терапии.

Хирургическое удаление тромба или ампутация органа показаны при некрозе вследствие нарушенного кровообращения.

Профилактика. Чем менее продолжительное время используют центральный катетер, тем ниже риск возникновения осложнений. Актуальным является совершенствование материалов для сосудистых катетеров, уменьшение их тромбогенности. При полном парентеральном пита-

38