Биомаркеры перинатального поражения центральной нервной системы

Уровень НСЕ в крови и ликворе у новорожденных, перенесших ГИЭ, поднимается >25 нг/мг, при этом отмечается прямая зависимость между тяжестью гипоксически-ишемической энцефалопатии и уровнем НСЕ как у доношенных [11], так и у недоношенных детей [12]. У детей, перенесших ГИЭ, уровень НСЕ после рождения постепенно снижается, причем при терапевтической гипотермии уровень НСЕ снижается интенсивнее [13]. К тому же мониторинг уровня НСЕ может иметь высокое прогностическое значение. Так, уровень НСЕ в крови >45 нг/ мл может говорить о высоком риске неблагоприятных последствий: гибели или развития больших неврологических нарушений - детского церебрального паралича (ДЦП), задержки умственного развития или симптоматической эпилепсии (табл. 2).

Протеин S-100

S100 - семейство низкомолекулярных (9-13 кДа) кальцийсвязывающих белков, насчитывающих 25 различных белков, распространенных в различных тканях. Данное семейство было открыто в 1965 г. в виде отдельной белковой фракции, оно получило свое название в связи с растворимостью в 100% сульфате аммония. В последующем была обнаружена неоднородность

белков этой фракции. Вследствие его обилия в нервной системе и ограниченности иммунохимических систем на тот момент, S100 расценивался как нейроспецифический глиальный протеин, но в 1981 г. было доказано, что его распространение не ограничено мозговой тканью. По мере выявления отдельных белков данного семейства был выделен белок S100B, обладающий самой высокой нейроспецифичностью, так как у млекопитающих он наиболее распространен в глиальных клетках центральной (астро-циты) и периферической (шванновские клетки) нервной системы, а также в меланоцитах, хондроцитах и адипоцитах.

Физиологическая роль кальцийсвязывающих белков заключается в связывании свободных ионов кальция для передачи внутриклеточного сигнала, а также для предотвращения взаимодействия с фосфатами и образования нерастворимого фосфата кальция.

У неврологически здоровых новорожденных уровень протеина S100В выше, чем у взрослых, причем у недоношенных уровень S100 и S100B в крови, моче и слюне более высокий по сравнению с доношенными [22, 23], вероятно, вследствие более высокой проницаемости незрелого гематоэнцефалического барьера. В пупочной артерии уровень S100B выше по сравнению с пупочной веной [9, 24], что вкупе с данными о его нормальном уровне в сыворотке

матери при гибели плода позволяет предположить его частичную утилизацию в плаценте при непроницаемости через плацентарный барьер.

Уровень белка выше после вагинальных родов, чем после кесарева сечения [24], что наряду с более высокими уровнями глюкозы и лактата, более низким рН и избытком оснований может быть объяснено более высоким родовым стрессом плода при вагинальных родах, особенно затяжных. Есть данные, что гемолиз влияет на уровень S100, а это может иметь значение при гемолитических состояниях [9]. Данные о зависимости уровня S100 от пола ребенка разнятся: одни исследователи выявили такую зависимость с более высоким уровнем у девочек, другие же данную зависимость отрицают [25].

По имеющимся данным, средний уровень S100 и S100B в крови у здоровых новорожденных <1,0 нг/мл у доношенных (но может достигать 1,79 нг/мл) и >1,0 нг/мл у недоношенных (см. табл. 2). В ликворе средний уровень S100 - 1,5 нг/мл, а уровень S100B в моче - ≤1,0 нг/мл у доношенных и 6,8 нг/мл у недоношенных. Уровень S100 в крови новорожденных, перенесших ГИЭ, поднимается выше 2,35 нг/мл. При этом наблюдается корреляция уровней S100 и S100B с тяжестью ГИЭ. Уровень S100B крови при легкой ГИЭ превышает 1,72 нг/мл, при среднетяжелой и тяжелой ГИЭ - 3,61 нг/мл. У детей с ГИЭ точка отсечки уровня S100B в первой моче составляет 0,41 нг/мл, достигая пиковой концентрации 28,4 нг/мл в 1-е сутки жизни. При наличии ГИЭ у доношенных новорожденных уровень S100, повышенный в 1-е сутки, снижается с достижением нормы к 14-м суткам [22], при проведении гипотермии снижается быстрее [20].

Также выявлена важная прогностическая роль протеинов S100 и S100B в крови и мочи новорожденного. По данным ряда статей, при превышении уровня в крови 12 нг/мл белка S100 и 1,6 нг/мл белка S100B имеется неблагоприятный исход ГИЭ. Медиана прогностически важного уровня S100B в моче составляет 0,23 нг/мл при благоприятном и 0,28 при неблагоприятном исходе. Кинетика S100B в первые дни жизни также может играть важную прогностическую роль. Нарастание в динамике концентрации протеина S100B в моче от 0-го к 72-му часу жизни имеет неблагоприятное прогностическое значение, в противоположность снижения у группы новорожденных, не имеющих неблагоприятного исхода [26, 27].

Основной белок миелина

Основной белок миелина (ОБМ, myelin bask protein, MBP) - один из белков миелиновой оболочки ЦНС. Миелин характеризуется высоким содержанием протеинов (2530%), состоящих из 342 различных белков. Основной белок протеина (ОБП) относится ко второму по распространен- ности после миелин-ассоциированного протеина белку центральной (35%) и периферической (15-20%) нервной системы, характеризуется высоким содержанием (около 25%) основных (катионных) аминокислот. У человека встречаются 3 изоформы данного белка с молекулярной массой 17,5, 18,5 и 21,5 кДа.

В формировании и поддержании миелинового слоя принимает участие олигодедроглия, на основании этого ОБМ относят к глиальным маркерам. При фокальном инфаркте мозга ОБП может служить маркером субкортикального поражения ЦНС. Уровень ОБМ крови повышается

при внутричерепных кровоизлияниях, опухолях ЦНС, ишемическом инсульте, травмах [43].

На основании ограниченного количества работ известно, что уровень ОБМ в крови и ликворе у новорожденных с НЭК повышается в течение первых 24 ч жизни и коррелирует с тяжестью последнего. В динамике к концу периода новорожденности уровень ОБМ снижается, кроме недоношенных и новорожденных детей с текущим инфекционным процессом [44-46].

Глиальный фибриллярный кислый протеин

Глиальный фибриллярный кислый протеин (Glial brillar acid protein, GFAP) относится к промежуточным филаментам цитоскелета, характерен только для астроцитов, в большей степени фибриллярных, известен еще как астроцитспецифичный церебропротеин (астропротеин). Незначительное количество GFAP обнаружено в хрусталике глаза, шванновских и тестикулярных клетках Лейдига, звездчатых клетках печени и поджелудочной железы, энтеральной глии, подоцитах, мезангиальных клетках и хондроцитах.

Уровень GFAP повышается в крови и ликворе при черепно-мозговых травмах, постреанимационном повреждении мозга, ишемическом инсульте [43], а также ГИЭ у ново- рожденных [47-49].

Уровень GFAP у неврологически здоровых новорожденных в пуповинной крови, по данным С. Ennen, повышается до 0,2 нг/мл. У детей с перинатальным поражением головного мозга он превышает 0,2 нг/мл, точка отсечки высокого риска патологических изменений на МРТ головного мозга - 0,15 нг/мл. Также выявлена прогностическая роль: медиана уровня GFAP в группе детей с летальным исходом составляет 0,61 нг/мл; в группе детей, имеющих бульбарные расстройства при выписке, - 0,26±0,1 нг/мл; у детей, вскармливаемых через соску, - 0,04±0,06 нг/ мл [47]. Данные М. Blennow тоже подтверждают повышение уровня GFAP у детей с перенесенной асфиксией по сравнению с контрольной группой, а также корреляцию с тяжестью энцефалопатии [49].

У недоношенных новорожденных, перенесших и не перенесших асфиксию, уровень GFAP в ликворе одинаковый (до 0,7 и 0,56 нг/мл соответственно), но по прошествии 1 дня жизни

уровень в группе недоношенных с развившейся перивентрикулярной лейкомаляцией достоверно выше (до 1,03 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (до 0,06 нг/мл) [48]. Постепенное высвобождение GFAP в ликвор описано и у взрослых пациентов, перенесших ишемический инсульт, с достижением максимальной концентрации к 2-4-му дню жизни [50].

Убиквитин С-терминальная гидролаза L1

Убиквитин карбоксил-терминальная гидролаза L1 (Ubiqitin С-terminal Hydrolase L1, UCHL-1) - один из ферментов деубиквитинизирующей системы, участвующей в регуляции внутриклеточных белков путем отщепления сигнального протеина убиквитина. UCH-L1 - нейронспецифичный белок, концентрируется в дендритах, составляет 1-5% от тотального растворимого протеина клетки, известен еще как протеиновый генный продукт 9,5 (PGP 9.5). При мутации гена, кодирующего убиквитингидролазы, в клетке происходит накопление дефектных белков с последующим развитием нейродегенеративного состояния.

Ввиду своей нейротропности UCHL-1 в настоящее время рассматривается как перспективный маркер поражения мозговой ткани. Выявлено повышение его уровня при черепно-мозговой травме, нейроэктодермальных и прочих опухолях, а также при ГИЭ [51-53].

В настоящее время известно 3 работы, исследующие изменение уровня UCH-L1 у новорожденных. При развитии ГИЭ уровень UCH-L1 повышается в первые 72 ч жизни по сравнению с контрольной группой (2,1±1,3 нг/мл), достигая у пациентов с летальным исходом 10,8 нг/мл в первые 6 ч жизни и 87-170 нг/мл в возрасте старше 6 ч жизни. Уровень UCH-L1 коррелирует с тяжестью неонатальной энцефалопатии, а также обладает прогностической ценностью неврологических последствий (медиана 1,88 нг/мл при нормальном исходе и 2,38 нг/ мл при неблагоприятном). В динамике при тяжелой и среднетяжелой ГИЭ уровень UCH-L1 снижается (медиана 2,6 нг/мл при рождении и 0,5 нг/мл на 84-96-й час жизни), в отличие от легкой формы, где аналогичной динамики не наблюдается (1,3 нг/мл при рождении и 0,9 нг/мл на 84-96-й час жизни) [51-53].

Фосфорилированный аксональный нейрофиламент, тяжелая цепь (pNF-H) Фосфорилированный аксональный нейрофиламент, тяжелая цепь (phosphorylated neuroSlament heavy chain, pNF-H, neuroSlament-200) - один из белков цитоскелета, относящийся к IV типу промежуточных филаментов. Фосфорилированная форма тяжелого белка нейрофиламентов (pNF-H) находится только в аксонах нейроцитов, в связи с чем его используют как маркер аксонального повреждения.

Имеются данные о более поздней экспрессии тяжелой цепи по сравнению с легкой и средней цепями в развивающемся мозге, что вкупе с поздним фосфорилированием в процессе онтогенеза обусловливает более низкое содержание pNF-H в ткани головного мозга новорожденных и, возможно, более низкое содержание в крови и ликворе при поражении головного мозга [54].

Имеются данные о повышении уровня pNF-H у больных с наследственной оптической нейропатией Лебера, при рассеянном склерозе, спинальной травме, субарахноидальном кровоизлиянии, болезни Альцгеймера, а также черепно-мозговой травме у детей и взрослых

[52].

Пилотное исследование у новорожденных, перенесших асфиксию, выявило повышение уровня pNF-H в крови и корреляцию с тяжестью ГИЭ и изменениями на магнитно-резонансной томографии (МРТ). Медиана уровня pNF-H в группе детей с развившейся ГИЭ составила 0,44 нг/ мл по сравнению с 0,015 нг/мл контрольной группы. Точка отсечки развития ГИЭ составила 0,71 нг/мл. Пиковое значение у погибшего ребенка достигало 5,15 нг/мл [52].

Тау-протеин (тепловой протеин) Тау-протеин - нейрональный протеин, относящийся к классу белков, ассоциированных с микротрубочками (БАМ, microtubule-associated proteins, MAPs), играющий важную роль в их стабилизации, процессах нейронального роста и развития, а также проведения нервного импульса [55]. Считается, что тау-протеин - аксонспецифичный белок, хотя имеются данные о выявлении фосфорилированных форм в соматодендритном пространстве.

При патологии ЦНС с разрушением белого вещества происходит выделение тау-протеина с повышением его уровня в сыворотке. Известно, что уровень тау-протеина повышен у пациентов,

имеющих неблагоприятный неврологический исход после перенесенного ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы [56].

Исследования, касающиеся изменение уровня тау-протеина у новорожденных, дают противоречивые данные. Одни исследования не выявляют повышения уровня тау-протеина при развитии энцефалопатии по сравнению с контрольной группой [57], в то время как другие отме- чают повышение, а также корреляцию его уровня на 3-й и 7-й день жизни с неблагоприятным неврологическим исходом [56, 58, 59].

Нормативные показатели неизвестны. В исследовании Р. Liliang и соавт. средний уровень в группе с хорошим исходом составил 51,6±81,5 пг/мл по сравнению с 436,2+473,6 пг/мл в группе с неблагоприятным исходом. Повышение уровня тау-протеина выше 114,5 пг/мл имело неблагоприятный неврологический прогноз с чувствительностью 88% и специфичностью 94% [56].

Заключение

Несмотря на перспективность и длительную историю изучения нейромаркеров, отсутствует их текущее клиническое применение. Для введения в клиническую практику необходимо решить ряд вопросов, таких как подбор наиболее подходящего для использования в неонатологии нейромаркера и выявление его референсных величин, унификация лабораторных показателей диагностических тестов разных производителей.

Для выбора подходящего нейромаркера необходимо быстрое повышение его концентрации в биологических жидкостях при поражении ЦНС у новорожденных, что требует знания их кинетики. Так, имеются данные об отсроченном повышении концентрации НСЕ и GFAP (18-96 ч) в крови у взрослых пациентов, перенесших инсульт [60]. Для снижения инвазивности необходимо стремиться к использованию биомаркеров, выявляемых в моче или слюне.

Помимо вышеперечисленных вопросов использования нейромаркеров остается неясным вопрос о позиционировании роли нейромаркеров в клинической практике ограничить круг клинических ситуаций, в которых необходимо использование нейромаркеров. С целью прояснения данного вопроса необходимо создать рабочую группу для сбора, упорядочивания и анализа всех имеющихся на настоящий момент данных.

Финансирование. Финансовой поддержки не было.

ЛИТЕРАТУРА

1.Volpe J.J. Neurology of Newborn. 5th ed. Philadelphia : W.B. Saunders, 2008. 1120 p.

2.Cuestas R.A. Jr. Creatine kinase isoenzymes in high-risk infants // Pediatr. Res. 1980. Vol. 14, N 8. P. 935-938.

3.Nagdyman N., Grimmer I., Scholz T., Muller C. et al. Predictive value of brain-speciIc proteins in serum for neurodevelopmental outcome after birth asphyxia // Pediatr. Res. 2003. Vol. 54, N 2. P. 270-275.

4.Primhak R.A., Simmonds E. First day serum creatine kinase BB isoenzyme in high-risk infants // Eur. J. Pediatr. 1991. Vol. 150, N 4. P. 271-273.

5.Laboda H.M., Britton V. Creatinc kinase isoenzyme activity in human placenta and in serum of women in labor // Clin. Chem. 1977. Vol. 23, 7. P. 1329-1332.

6.Fernandez F., Verdu A., Quero J., Perez-Higueras A. Serum CPK-BB isoenzyme in the assessment of brain damage in asphyctic term infants // Acta Paediatr. Scand. 1987. Vol. 76, N 6. P. 914-918.

7.Kintzel K., Sonntag J., Strauss E., Obladen M. Neuron-speciIc enolase: reference values in cord blood // Clin. Chem. Lab. Med. 1998. Vol. 36, N 4. P. 245-247.

8.Abbasoglu A., Sarialioglu F., Yazici N., Bayraktar N. et al. Serum neuron-speciIc enolase levels in preterm and term newborns and in infants 1-3 months of age // Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 56, N 2. P. 114-119.

9.Amer-Wahlin I., Herbst A., Lindoff C., Thorngren-Jerneck K. et al. Brain-speciIc NSE and S-100 proteins in umbilical blood after normal delivery // Clin. Chim. Acta. 2001. Vol. 304, N 1-2. P. 57-63.

10.van Engelen B.G., Lamers K.J., Gabreels F.J., Wevers R.A. et al. Age-related changes of neuron-

speciIc enolase, S-100 protein, and myelin basic protein concentrations in cerebrospinal uid // Clin. Chem. 1992. Vol. 38, N 6. P. 813-816.

11.Thornberg E., Thiringer K., Hagberg H., Kjellmer I. Neuron speci c enolase in asphyxiated newborns: association with encephalopathy and cerebral function monitor trace // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1995. Vol. 72, N 1. P. 39-42.

12.Giuseppe D., Sergio C., Pasqua B., Giovanni L.V. et al. Perinatal asphyxia in preterm neonates leads to serum changes in protein S-100 and neuron speci c enolase // Curr. Neurovasc. Res. 2009. Vol. 6, N 2. P. 110-116.

13.Sun J., Li J., Cheng G., Sha B. et al. Effects of hypothermia on NSE and S-100 protein levels in CSF in neonates following hypoxic/ ischaemic brain damage // Acta Paediatr. 2012. Vol. 101, N 8. P. 316-320.

14. Suzuki Y., Toribe Y., Goto M., Kato T. et al. Serum and CSF neuron-speciIc enolase in patients with West syndrome // Neurology. 1999. Vol. 53, N 8. P. 1761-1764.

cerebrospinal uid of neurologically healthy children // Brain Dev. 1999. Vol. 21, N 1. P. 16-19.

17.Verdu Perez A., Falero M.P., Arroyos A., Estevez F. et al. Blood neuronal speci c enolase in newborns with perinatal asphyxia // Rev. Neurol. 2001. Vol. 32, N 8. P. 714-717.

18.Celtik C., Acunas B., Oner N., Pala 0. Neuron-speciIc enolase as a marker of the severity and outcome of hypoxic ischemic encephalopathy // Brain Dev. 2004. Vol. 26, N 6. P. 398-402.

19.Costantine M.M., Weiner S.J., Rouse D.J., Hirtz D.G. et al. Umbilical cord blood biomarkers of neurologic injury and the risk of cerebral palsy or infant death // Int. J. Dev. Neurosci. 2011. Vol. 29, N 8. P. 917-922.

20.Massaro A.N., Chang T., Kadom N., Tsuchida T. et al. Bio-markers of brain injury in neonatal encephalopathy treated with hypothermia // J. Pediatr. 2012. Vol. 161, N 3. P. 434-440.

21. Inoue S., Takahashi H., Kaneko K. The uctuations of neuron-speciIc enolase (NSE) levels of cerebrospinal uid during bacterial meningitis: the relationship between the uctuations of NSE levels and neurological complications or outcome // Acta Paediatr. Jpn. 1994. Vol. 36, N 5. P. 485-488.

22.Голосная Г.С., Петрухин А.С., Маркевич К.А., Трифонова О.Е. Изменение уровня белка S100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС // Педиатрия. 2004. Т. 83, №

1.С. 1-6.

23.Gazzolo D., Vinesi P., Bartocci M., Geloso M.C. et al. Elevated S100 blood level as an early indicator of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Correlation with cerebral Doppler velocimetry // J. Neurol. Sci. 1999. Vol. 170, N 1. P. 32-35.

24.Wirds J.W., Duyn A.E., Geraerts S.D., Preijer E. et al. S100 protein content of umbilical cord blood in healthy newborns in relation to mode of delivery // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003. Vol. 88, N 1. P. 67-69.

25.Portela L.V., Tort A.B., Schaf D.V., Ribeiro L. et al. The serum S100B concentration is age dependent // Clin. Chem. 2002. Vol. 48, N 6. P. 950-952.

26.Gazzolo D., Marinoni E., Di Iorio R., Bruschettini M. et al. Measurement of urinary S100B protein concentrations for the early identi cation of brain damage in asphyxiated full-term infants // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. Vol. 157, N 12. P. 1163-1168.

27.Gazzolo D., Frigiola A., Bashir M., Iskander I. et al. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in full-term asphyxiated newborns to predict neonatal death // PLoS One. 2009. Vol. 4, N 2. Article ID 4298.

28.Maschmann J., Heinemann M.K., Ziemer G., Speer C.P. Evaluation of protein S100 serum concentrations in healthy newborns and seven newborns with perinatal acidosis // Acta Paediatr. 2000. Vol. 89, N 5. P. 553-555.

29.Nagdyman N., Komen W., Ko H.K., Muller C. et al. Early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathy after birth asphyxia // Pediatr. Res. 2001. Vol. 49, N 4. P. 502-506.

30.Spinella P.C., Dominguez T., Drott H.R., Huh J. et al. S-100beta protein-serum levels in healthy children and its association with outcome in pediatric traumatic brain injury // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31, N 3. P. 939-945.

31.Qian J., Zhou D., Wang Y.W. Umbilical artery blood S100beta protein: a tool for the early identi cation of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Eur. J. Pediatr. 2009. Vol. 168, N 1. P. 71-77.

32.Gazzolo D., Vinesi P., Marinoni E., Di Iorio R. et al. S100B protein concentrations in cord blood: correlations with gestational age in term and preterm deliveries // Clin. Chem. 2000. Vol. 46, N 7. P. 9981000.

33.Андреева Н.Г. Белок S100B как маркер перинатального поражения ЦНС у новорожденных детей // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2012. № 4 (40). С. 276-278.

34.Ruetzler K., Buhrer C., Grimmer I., Muller C. et al. Urinary S-100B concentrations in term and preterm infants at risk for brain damage // Biol. Neonate. 2006. Vol. 89, N 4. P. 260-264.

35.Gazzolo D., Bruschettini M., Lituania M., Serra G. et al. S100b protein concentrations in urine are correlated with gestational age in healthy preterm and term newborns // Clin. Chem. 2001. Vol. 47, N 6. P. 1132-1133.

36.Soliman A.M., Al-Gendy R.A., Hanaa A.M. Hypoxic-ischemig encephalopathy in term neonates: early biochemical indicators // Aust. J. Basic Appl. Sci. 2011. Vol. 5, N 5. P. 82-87.

37.Hizli D., Altinbas S.K., Kosus A., Kosus N. et al. Cord blood S100B levels in low-risk term pregnancies with meconium-stained amniotic Xuid // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013. Vol. 26, N 3. P. 233-236.

38.Martins R.O., Rotta N.T., Portela L.V., Souza D.0. S100B protein related neonatal hypoxia // Arq. Neuropsiquiatr. 2006. Vol. 64, N 1. P. 24-29.

39.Gazzolo D., Marinoni E., Di Iorio R., Bruschettini M. et al. Urinary S100B protein measurements: A tool for the early identi cation of hypoxic-ischemic encephalopathy in asphyxiated full-term infants // Crit. Care Med. 2004. Vol. 32, N 1. P. 131-136.

40.Thorngren-Jerneck K., Alling C., Herbst A., Amer-Wahlin I. et al. S100 protein in serum as a prognostic marker for cerebral injury in term newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy // Pediatr. Res. 2004. Vol. 55, N 3. P. 406-412.

41.Murabayashi M., Minato M., Okuhata Y., Makimoto M. et al. Kinetics of serum S100B in newborns with intracranial lesions // Pediatr. Int. 2008. Vol. 50, N 1. P. 17-22.

42.Liu L., Zheng C.X., Peng S.F., Zhou H.Y. et al. Evaluation of urinary S100B protein level and lactate/creatinine ratio for early diagnosis and prognostic prediction of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Neonatology. 2010. Vol. 97, N 1. P. 41-44.

43.Brouns R., De Vil B., Cras P., De Surgeloose D. Et al. Neurobiochemical markers of brain damage in

cerebrospinal uid of acute ischemic stroke patients // Clin. Chem. 2010. Vol. 56, N 3. P. 451-458.

44.Garcia-Alix A., Cabanas F., Pellicer A., Hernanz A. et al. Neuron-speciIc enolase and myelin basic protein: relationship of cerebrospinal Ruid concentrations to the neurologic condition of asphyxiated fullterm infants // Pediatrics. 1994. Vol. 93, N 2. P. 234-240.

45.Дидманидзе Т.Д. Динамика показателей нейрон-специфичной енолазы и миелин-основного белка у детей с перинатальными поражениями ЦНС : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003.

46.Баканов М.И, Алатырцев В.В, Гончарова О.В., Дидманидзе Т.Д. и др. Клинико-

диагностическое значение енолазы и основного белка миелина у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС // Рос. педиатр. журн. 2003. Т. 6, № 4. С. 19-

47.Ennen C.S., Huisman T.A., Savage W.J., Northington F.J. et al. Glial Pbrillary acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy treated with whole-body cooling // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205, N 3. P. 251-257.

possible indicator of prognosis in full-term asphyxiated newborn infants? // Pediatr. Res. 1995. Vol. 37, N 3. P. 260-264.