тельно большую частоту как кровоточивости, так и внутрисосудистого свертывания крови.

ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ

Под геморрагической болезнью новорожденных (ГрБН) понимают проявления транзиторной кровоточивости у новорожденных детей вследствие дефицита витамина К.

В МКБ-10 заболевание регистрируется в рубрике Р54: геморрагическая болезнь плода и новорожденного. Недостаточность витамина К у новорожденного.

Клинически выделяют 3 формы ГрБН:

–раннюю (в первые 24 ч жизни);

–классическую (на 2–5 дни жизни);

–позднюю (со 2–4 нед. и в течение 1-го года жизни, чаще — до

6 мес.).

По данным различных авторов, частота ГрБН составляет от 0,25– 0,5 % до 1–3 %, а в странах, где введено в практику профилактическое парентеральное введение витамина К — менее 0,01 %. Частота поздней ГрБН — от 4 до 10 на 10 000 новорожденных.

Классификация. В клинической практике принято выделять две группы детей с геморрагическими расстройствами в периоде новорожденности:

1)клинически здоровые (без соматических заболеваний), у которых расстройство гемостаза — ведущее отклонение от нормы (первичное);

2)больные, у которых кровоточивость развивается на фоне патологии в период родов или после рождения (вторичное нарушение гемостаза).

Из первичных геморрагических проявлений в периоде новорожденности чаще всего встречаются геморрагическая болезнь новорожденных и транзиторная тромбоцитопения новорожденного (трансиммунная и изоиммунная). Наследственные коагулопатии (гемофилия, афибриногенемия

идр.) и тромбоцитопатии (Бернара–Сулье, Гланцманна и др.) у новорожденных, как правило, не имеют манифестных проявлений.

К вторичным расстройствам гемостаза у новорожденных относятся синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и вторичные (симптоматические) тромбоцитопении (после ЗПК, при внутриутробных инфекциях, сепсисе и т. д.).

Этиология и патогенез. Впервые ГрБН была описана С. W. Towsend

в1891 г., но лишь в середине XX ст. была установлена взаимосвязь заболевания с дефицитом витамина К у новорожденных детей.

Естественный витамин К существует в двух разновидностях — К1 и К2. Витамин К1 (филлохинон) содержится в растениях (шпинат, цветная

17

капуста, плоды шиповника, хвоя, крапива, листья каштана). Синтетическим аналогом витамина К1 является фитоменадион (конакион, мефитон).

Витамин К2 (менахинон) синтезируется кишечной микрофлорой, преимущественно В. fragilis, некоторыми штаммами кишечной палочки и бифидобактерий. Лактобактерии витамин К не синтезируют. Кишечная флора у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, синтезирует меньше витамина К2, чем флора детей, получающих смеси на основе коровьего молока.

Вженском молоке содержание витамина К составляет 1,5–2 мкг/ 100 мл, а в коровьем 5–6 мкг/100 мл. Суточная потребность в этом витамине у новорожденных детей составляет 2 мкг/кг, у грудных — 15–25 мкг.

Витамины К1 и К2 жирорастворимы, плохо проникают через плаценту, но К2 хорошо всасывается из кишечника новорожденных, являясь для них основным источником витамина К.

Вклинической практике используется также синтетический витамин

К3 — викасол, растворимый в воде.

Витамин К является предшественником одного из дыхательных ферментов — цитохром-С редуктазы, которая осуществляет в печени процесс окислительного фосфорилирования и стимулирует синтез протеинов,

втом числе плазменных факторов свертывания крови. Наибольшее влияние витамин К оказывает на синтез и активацию предшественников II, VII, IX и X факторов свертывания (т. н. «протромбиновый комплекс»).

Наиболее специфичной чертой этих белков является наличие γ- карбоксиглутаминовых кислот в аминном окончании пептидной цепи. Эти кислоты образуются путем фиксации второй группы карбоксила на глутоминовой кислоте пептидной цепи при завершении ее синтеза (рис. 4).

Рис. 4. Карбоксилирование глутаминовой кислоты витамином К

Карбоксилирование осуществляется под влиянием витамина К. При его дефиците карбоксилирования глутаминовой кислоты не происходит и гепатоцит выпускает указанные четыре фактора в функционально неактивном виде, которые получили название PIVKA («Proteins induced by Vitamin K Absence»), протеины, индуцированные отсутствием витамина К.

18

Эти протеины не способны связываться с ионами Са и фиксироваться на поверхности фосфолипидов (мембран тромбоцитов — во внутреннем пути свертывания и фосфолипидной поверхности тканевого тромбопластина во внешнем пути). Некоторые из них, в частности PIVKA-II (аскарбоксипротромбин), являются антагонистами протромбина.

Умеренное снижение «протромбинового комплекса» (до 40–60 % от нормы) характерно для большинства здоровых новорожденных детей ко 2–3 дню жизни, у 20 % из них в крови обнаруживают PIVKA-II в небольших концентрациях, что можно объяснить транзиторным дефицитом витамина К вследствие его недостаточного трансплацентарного транспорта к плоду и низкой степенью колонизации кишечника новорожденного бактериальной флорой. При профилактическом назначении витамина К эти показатели нормализуются к 5–7 дню жизни.

При классической форме ГрБН уровень витамин К-зависимых факторов снижается до 10 % и менее, уровень PIVKA-II резко повышается. Дополнительными факторами риска развития ГрБН являются:

1)перинатальная патология (гестозы, гипоксия плода и новорожденного, внутриматочное инфицирование плода, переношенность);

2)заболевания у беременных, приводящие к нарушению всасывания витамина К в кишечнике (энтеропатии, патология печени и желчевыводящих путей, дисбактериозы и др.);

3)прием матерью незадолго до родов антикоагулянтов, фенобарбитала и других антагонистов витамина К;

4)позднее начало грудного вскармливания.

Недостаточность витамин К-зависимых факторов свертывания крови у клинически здоровых новорожденных, родившихся при неосложненном течении беременности у матери, может быть следствием транзиторной недостаточности белковосинтетической функции печени (у незрелых и недоношенных детей).

Ранняя форма ГрБН, связанная с дефицитом витамина К, чаще всего является следствием лекарственной терапии у матери во время беременности, особенно в последние недели перед родами.

Дефициту витамина К способствуют непрямые антикоагулянты (дикумарин, варфарин, фенилин); противотуберкулезные средства (рифампицин, изониазид); противоэпилептические средства (фенобарбитал, дифенин); антибиотики широкого спектра (цефалоспорины, амоксициллин, аминогликозиды). Ранняя форма ГрБН может быть связана не только с дефицитом витамина К, но и с приемом матерью (или с назначением новорожденному) препаратов, ингибирующих агрегационную функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, индометацин, эуфиллин, никотиновая кислота, папаверин, фуросемид, большие дозы витаминов С, В1, В6 и др.).

19

Поздняя геморрагическая болезнь также связана с дефицитом витамина К, развивается в позднем неонатальном периоде и у детей грудного возраста, как правило у младенцев, не получавших профилактику витамином К в первые дни жизни. Она может проявляться у практически здоровых детей, находящихся на грудном вскармливании, при нерациональном питании кормящей матери и наличии у нее К-гиповитаминоза. Но значительно чаще причиной поздней ГрБН является вторичный дефицит витамина К, обусловленный патологическими состояниями и заболеваниями у ребенка. Вторичными причинами, способствующими развитию дефицита витамина К являются: длительная диарея, муковисцидоз, целиакия, атрезия желчных ходов, гепатит, дефицит α1-антитрипсина и другие заболевания с синдромом мальабсорбции. К-гиповитаминоз может развиваться при массивной и продолжительной антибиотикотерапии, приводящей к дисбиозу кишечника, пролонгированном применении у детей противосудорожных препаратов, длительном парентеральном питании ребенка.

Клиника. При ранней ГрБН проявления кровоточивости у новорожденных возникают в течение 24 ч после рождения или сразу при рождении. Характерны кожные геморрагии в предлежащей части плода (лицо, ягодицы), кровоизлияния под апоневроз, кефалогематомы, нередко множественные в теменно-затылочной области, реже — внутричерепные кровоизлияния. Провоцирующими факторами для реализации кровоточивости являются асфиксия новорожденного и родовая травма, но гемаррогические проявления не исключены при физиологических родах. Возможны кровоизлияния во внутренние органы, легочное кровотечение, кровотечение из остатка пуповины.

Классическая форма ГрБН характеризуется появлением кровоизлияний и кровотечений на 2–5 день жизни. Наиболее частым проявлением этой формы являются мелена (кровавый стул) и желудочное кровотечение. Могут быть кровотечения из пупочной ранки при отпадании остатка пуповины и метроррагии у девочек, изредка — кефалогематомы и кровоизлияния во внутренние органы (головной мозг, легкие, печень, надпочечники), геморрагии (петехии, экхимозы) на коже.

Мелена — кишечное кровотечение, часто сочетается с кровавой рвотой. Мелена характеризуется появлением стула черного цвета с красным ободком на периферии или стулом вишневого цвета. Желудочнокишечное кровотечение может быть однократным или повторяться в течение нескольких дней с обильным выделением крови из прямой кишки и упорной рвотой с примесью крови. При затяжном течении мелены состояние ребенка серьезно нарушается, появляются признаки анемии и сердеч- но-сосудистой недостаточности: бледность кожи, вялость, одышка, снижение мышечного тонуса и физиологических рефлексов, понижение АД, тахикардия, глухость сердечных тонов. При потере крови более 15 % ОЦК

20

развивается гиповолемический шок. Источником кровотечения могут быть диапедезные кровоизлияния из капилляров слизистой оболочки желудка и кишечника или стрессовые эрозии на слизистой, образовавшиеся вследствие избытка глюкокортикоидов у плода в период родов. Проявлению кровоточивости могут также способствовать повышенная кислотность желудка и пептический эзофагит вследствие гастроэзофагеального рефлюкса. При мелене и обширных гематомах у детей часто развивается гипербилирубинемия вследствие избыточного гемолиза эритроцитов.

Поздняя ГрБН развивается в конце 1-го мес. и в течение первого года жизни, как правило, на фоне патологических состояний, способствующих нарушению всасывания витамина К (синдром мальабсорбции, диарея, холестоз, дисбактериоз) или заболеваний, при которых нарушен синтез факторов свертывания крови в печени (гепатит, внутриутробные инфекции, энзимопатии).

Начальными признаками вторичного дефицита витамина К у ребенка могут быть:

1)геморрагии на местах инъекций;

2)дисфункция ЦНС с сосудистым коллапсом;

3)распространенные глубокие экхимозы или «нодулярная пурпура»;

4)желудочно-кишечные геморрагии (рвота с примесью крови, черный стул).

Усиление гиповитаминоза приводит к острым внутричерепным кровоизлияниям (внутримозговым, внутрижелудочковым, субарахноидальным, реже — суб- и эпидуральным), которые заканчиваются тяжелыми неврологическими нарушениями или даже летальным исходом.

Диагностика и дифференциальный диагноз. Диагноз ГрБН осно-

вывается на данных анамнеза (особенности течения беременности и родов

уматерей, уточнение лекарственной терапии у беременных накануне родов, состояние новорожденного после рождения, степень его зрелости, наличие врожденных заболеваний, время первого прикладывания к груди); клинических проявлениях кровоточивости и результатах лабораторного обследования. Из лабораторных анализов наибольшее значение имеет оценка гемостазиограммы: результаты активированного частичного парциального тромбопластинового время (АЧТВ или АПТВ), протромбинового время (ПВ), протромбинового индекса (ПИ), международного нормального отношения (МНО), тромбинового время (ТВ), содержание в крови фибриногена, протромбина VII, IX, и X факторов свертывания крови, тромбоцитов и др. показателей. Для постановки диагноза ГрБН наибольшее значение имеет удлинение ПВ и МНО, снижение ПИ. Однако изолированное нарушение ПВ имеется только при дефиците VII фактора. При дефиците II, IX и X факторов удлинено и АЧТВ.

21

При массивных кровоизлияниях и кровотечениях выявляют признаки постгеморрагической анемии в общем анализе крови: снижение количества эритроцитов и гемоглобина, увеличение ретикулоцитов и нормобластов.

Геморрагическую болезнь новорожденных следует дифференцировать с проявлениями ложной мелены (синдром заглоченной материнской крови): тромбоцитопенической пурпурой, ДВС-синдромом, геморрагическим синдромом при поражении печени, «печеночной коагулопатией»; при длительных кровотечениях — с некоторыми формами наследственных коагулопатий (α- и гипофибриногенемей, афибриназемией, реже — гемофилией), хирургической патологией кишечника.

Ложная мелена проявляется в первые дни жизни новорожденного и возникает вследствие заглатывания ребенком крови матери из родовых путей или при трещинах сосков. Дифференциальная диагностика с истинной миленой при ГрБН проводится с помощью пробы Апта, основанной на устойчивости фетального гемоглабина к щелочи. Для проведения пробы к 4 мл центрифугата разведенных водой рвотных или каловых масс добавляют 1 мл 1%-ной NaOH и через 2 мин оценивают изменение цвета содержимого пробирки. Изменение цвета с розового на коричневый свидетельствует о наличии в нем материнской крови. Дифференциальный диагноз ГрБН с тромбоцитопенией, ДВС-синдромом и гемофилией, приведен в прил. 1.

Дифференциальная диагностика геморрагической болезни и дру-

гих геморрагических синдромов у новорожденных представлена в прил. 1. «Печеночная коагулопатия» (печеночный геморрагический синдром) встречается при тяжелых гепатитах, циррозе печени, водянке плода. Геморрагический синдром проявляется кожными высыпаниями, меленой, рвотой с кровью. У младенцев отмечается значительное увеличение печени, желтуха, асцит. Основным клинико-лабораторным критерием дифференциальной диагностики с ГрБН является отсутствие клинического эффекта от введения витамина К (викасола), сохранение удлинения ПВ после его применения. В коагулограмме выявляется дефицит всех факторов свертывания, синтезируемых печенью, может быть тромбоцитопения. Для коррекции геморрагических нарушений используется свежезаморо-

женная плазма (10–15 мл/кг).

При длительном кровотечении из прямой кишки возникает необходимость проведения дифференциального диагноза между ГрБН и хирургической патологией кишечника (аноректальная травма, ангиоматоз кишечника, папиллома, пороки развития кишечника — синдром Ледда, изолированный заворот тонкой кишки и др.).

В дифференциальной диагностике мелены при ГрБН и хирургической патологии необходимо учитывать следующие факторы:

22

1)длительное (более 2–3 дней) отсутствие эффекта от гемостатической терапии и (или) рецидивы мелены при хирургической патологии;

2)при высокой кишечной непроходимости, обусловленной пороками развития кишечника, до развития мелены — повторная рвота с зеленью, без существенных примесей крови, длительное отхождение мекония небольшими порциями;

3)при лабораторном обследовании — отсутствие характерных для ГрБН изменений в гемостазиограмме (нормальный или увеличенный протромбиновый индекс и нормальное ПВ при хирургической патологии);

4)определение причины кровотечения из прямой кишки путем осмотра зоны ануса, пальцевого исследования кишки, ректороманоскопии или ирригографии;

5)подтверждение высокой кишечной непроходимости на обзорной рентгенограмме брюшной полости (два уровня жидкости с газовыми пузырями под ними и отсутствие газа в нижних отделах брюшной полости).

Наследственные коагулопатии (гемофилия и др.) являются редкой патологией и большинство из них не проявляются клинически у новорожденных детей. Чаще других кровоточивость в периоде новорожденности вызывают афибриназемия (дефицит XIII фактора свертывания) и α-, гипофибриногенемия, которые требуют дифференциальной диагностики с ГрБН. Для этих коагулопатий в периоде новорожденности наиболее характерен т. н. «пупочный геморрагический синдром»: повторные кровотечения из пупочной ранки и медленное ее заживление. Значительно реже наблюдаются внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Эти заболевания отличают от ГрБН по результатам изучения коагулограммы.

При дефиците XIII фактора (фибринстабилизирующий фактор, плазменная трансглутаминаза) все параметры коагулограммы остаются в пределах нормы. Для распознавания дефицита XIII фактора определяют растворимость сгустка крови в 5 М мочевине или 1%-ном растворе щавелевой кислоты, которая при дефицитном сгустке значительно увеличивается.

При α-, гипофибриногенемии коагуляционные тесты обнаруживают полную несвертываемость крови, которая сохраняется при добавлении тромбина к исследуемой плазме. Концентрация фибриногена у таких больных составляет менее 0,2–0,3 г/л.

Кровотечения из пупка при указанных коагулопатиях хорошо купируются местной тампонадой с 5%-ным раствором E-АКК и внутривенным введением плазмы и/или криопеципитата. Эффект от введения витамина К при этих заболеваниях отсутствует.

Лечение любых форм ГрБН начинают с введения витамина К. Оптимальным считается парэнтеральное введение витамина К1 — в дозе 1–2 мг

23

внутривенно или 2–5 мг внутримышечно, 1 раз в сут, в течение 3–4 дней при тяжелых формах ГрБН. При неосложненной форме ГрБН бывает достаточно одной инъекции.

В нашей стране фитаменадион не зарегистрирован и для лечения ГрБН используют викасол. После введения викасола эффект наступает позднее, чем от витамина К1 (через 3–4 ч), т. к. его вызывает не сам викасол, а образующиеся из него в печени натуральные витамины К.

Для купирования кровоточивости при ГрБН 1%-ный раствор викасола вводят внутримышечно (реже — внутривенно) в дозе 1–2 мг/кг/сут, в 2 введения, через 12 ч. В тяжелых случаях допустимо 3-кратное введение. При неосложненном течении ГрБН бывает достаточно однократного введения, при тяжелых геморрагиях викасол вводят 2–3 дня.

При поздней геморрагической болезни викасол назначают через рот или внутримышечно по 2–5 мг в сут для детей до 1 года в 1 или 2 приема, курсом 3–4 дня. При необходимости курс можно повторить после 4-дневного перерыва.

Следует помнить, что у новорожденных детей викасол, обладающий окисляющими свойствами при дозе более 10 мг, может вызывать гемолиз эритроцитов, метгемоглобинемию, поэтому его не следует назначать новорожденным более 3 дней. Фитаменадион таких осложнений не вызывает.

Младенцам с проявлениями ГрБН должен быть обеспечен покой, при необходимости — адекватная оксигенотерапия. Кормление таких детей производится свежесцеженным грудным молоком, охлажденным до комнатной температуры, в соответствии с возрастными потребностями, 7–8 раз в сутки. В грудном молоке содержится большое количество тканевого тромбопластина (III фактор свертывания), поэтому оно обладает хорошим гемостатическим эффектом при желудочно-кишечных кровотечениях.

При тяжелых формах ГрБН со значительной кровопотерей, клиникой постгеморрагической анемии и сердечно-сосудистой недостаточности с целью восполнения ОЦК, коррекции анемии и метаболических нарушений проводится инфузионная терапия. Вводят 7,5–10%-ный раствор глюкозы, ангиопротекторы (этамзилат, глюконат Са), по показаниям — Erмассу, свежезамороженную плазму в качестве донатора факторов свертывания крови. При клинике шока проводят титрование допамина в дозе 5–10 мкг/кг/мин.

Местная гемостатическая терапия. При желудочном кровотече-

нии и мелене осторожно производят зондирование желудка, опорожнение его содержимого и промывание желудка 0,5%-ным раствором гидрокарбаната натрия. Затем внутрь назначается гемостатическая смесь (к 50 мл 5%-ного Е-АКК добавляют 1 ампулу сухого тромбина и 1 мл 0,025%-ного раствора адроксона) по 1 чайной ложке 3–4 раза в день.

24

При кровотечении из остатка пуповины производят его перевязку ниже места кровотечения. Кровотечение из пупочной ранки останавливают путем тампонады с раствором глюконата кальция, адреналина, Е-АКК, а также применение гемостатической губки или сухого тромбина. Можно использовать свежесцеженное, охлажденное до комнатной температуры, грудное молоко. При непрекращающемся пупочном кровотечении на область пупка накладывают кисетный шов.

Профилактика. В настоящее время во многих странах по рекомендации Американской академии педиатрии с целью профилактики ГрБН всем новорожденным как больным, так и здоровым назначают при рождении витамин К1 (фитоменадион) в дозе 2 мг при приеме внутрь или 1 мг для внутримышечного введения (что считается более эффективным). Для профилактики поздней геморрагической болезни рекомендуется детям при естественном вскармливании прием внутрь витамина К1 1 раз в нед.

По данным литературы, это позволило значительно снизить частоту ГрБН. Однако при изучении эффективности этого метода профилактики многими исследователями было показано, что отчетливый эффект от введения витамина К наблюдался лишь у новорожденных «высокого риска» (родившихся в состоянии гипоксии, недоношенных и пр.). У здоровых детей назначение витамина К или не вызывало особых изменений в свертывающей системе крови, или приводило к увеличению содержания «протромбинового комплекса» значительно выше физиологического, что существенно увеличивает риск развития тромбозов, которые намного опаснее, чем кровоточивость при ГрБН. Это ставит под сомнение целесообразность массовой К-витаминной профилактики.

В республике Беларусь в настоящее время принята тактика профилактического назначения витамина К (викасола) лишь новорожденным группы риска развития ГрБН.

К ним относятся:

–дети, перенесшие внутриматочную гипоксию и/или асфиксию при рождении;

–новорожденные с родовой травмой ЦНС, спинного мозга, костей

черепа;

–недоношенные и переношенные дети;

–доношенные дети с признаками морфофункциональной незрелости, ЗВУР и недостаточности питания;

–новорожденные с высоким риском внутриутробного инфицирования или проявлениями внутриутробных инфекций;

–новорожденные матерей, которые в поздние сроки беременности принимали антикоагулянты, фенобарбитал, ацетилсалициловую кислоту и др. препараты, оказывающие негативное влияние на гемостаз плода и новорожденного;

25