63. Шляхи біотрансформації холестерину: етерифікація; утворення жовчних кислот, стероїдних гормонів, вітаміну d3.

Холестерин, підлягає численним метаболічним перетворенням - біотрансформації; в результаті чого утворюються біологічно активні сполуки стероїдної природи, а також створюються умови для екскреції надлишків стеролу.

Першим етапом перетворення вільного холестерину є утворення його ефірів - холестеридів; збільшення активності реакцій біосинтезу холестерину супроводжується зростанням швидкості його етерифікації.

Етерифікація холестерину - Переважна частина холестерину тканин і близько 65 % холестерину плазми етери-фіковано вищими жирними кислотами в положенні С-3

Синтез за такими механізмами:

1. Зовнішньоклітинна етерифікація холестерину – (фермент лецитин (фосфатидилхолін)-холестерин-ацилтрансферазою (ЛХАТ) плазми). ЛХАТ каталізує реакцію перенесення ацильного залишку з 2-го ( -) положення фосфатидилхоліну на гідроксильну групу холестерину:

Холестерол + Фосфатидилхолін = Холестерол-ефір + Лізофосфатидилхолін

Для етерифікації використовуються ненасичені жирні кислоти: лінолева С18,2 (переважно) та олеїнова С18,1 Найбільш активно реакція відбувається крові ЛПВЩ

2. Внутрішньоклітинна етерифікація холестерину перебігає за участю ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферази (АХАТ). АХАТ використ. найактивніше залишки олеїнової кисл. ферм. локал. у мембранах ЕПС клітин печінки, кишечника, шкіри, наднирників. Фізіол.функц АХАТу – створення внутрішньокл. резервів холестерину, який йде на синтез Жовч.кисл, стероїд.горм., статевих горм, вітаміну Д3

Холестерол + Ацил-КоА = Холестерол-ефір + KoA-SH

ШЛЯХИ БІОТРАНСФ.ХОЛЕСТ. Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної природи здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та реакцій модифікації у бічному ланцюгу. Реакції окисного гідроксилування стероїдів каталізуються ферментами моноксигеназами (оксигеназами мішаної функції). Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів ("мікросомальне окислення") або в мітохондріях надниркових залоз та клітин статевих залоз.

1. Біосинтез жовчних кислот- У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти – складові жовчі. Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними холанової кислоти; до них належать такі сполуки: холева(З,7,12-триоксихоланова), дезоксихолева (3, 12-діоксихоланова), хенодезоксихолева (3,7-діоксихоланова) та літохолева (3-оксихоланова) кислоти.

Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в печінці при гідроксилуванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частковому окисленні в боковому ланцюгу молекули холестерину.

Першим етапом у біосинтезі жовчних кислот є 7альфа-гідроксилування холестерину, що каталізується ферментом мембран ендоплазматичного ретикулуму 7альфа-гідроксилазою, який є однією з ізоформ цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН, кисню та вітаміну С ( аскорбінової кислоти). 7а-Гідроксилаза – регуляторний ферм, акт – у фосфорильов., неакт – у дефосф. Жовчні кислоти пригнічують акт за негативним зворотнім зв’язком. Після утворення 7а-гідроксихолестеролу шлях біосинтезу жовчних кислот дихотомічно розгалужується: одна з гілок веде до утворення холевої кислоти, друга - хенодезоксихолевої. Ці сполуки надходять із гепатоцитів у жовчні капіляри і депонуються в жовчному міхурі, надходячи з нього до порожнини дванадцятипалої кишки. При дії ферментів мікроорганізмів, що містяться в кишечнику, утворюються вторинні жовчні кислоти - дезоксихолева та літохолева Основним (щодо кількості) представником жовчних кислот у жовчі людини є холева кислота, яка бере участь в емульгуванні жирів у кишечнику у вигляді натрієвої та калієвої солей її кон'югованих форм – глікохолевої та таурохолевоїкислот. Глікохолат і таурохолат містять у своїй структурі гідрофільні (радикали гліцину і таурину) та гідрофобні ( стероїдне ядро) молекулярні і є високоактивними детергентами, що необхідні для емульгування жирів у кишечнику: