21. Циклічні нуклеотиди (цАмф, цГмф) як регулятори ферментативних реакцій та біологічних функцій клітини

В ажливою та поширеною біологічною системою контролю за ферментативними реакціями, що поєднує в собі різні молекулярні механізми регуляції, є система циклічних нуклеотидів. Циклічні нуклеотиди 3',5'-АМФ (цАМФ) та 3',5' ГМФ (цГМФ) - це внутрішні (3'5' дифосфорні ефіри аденілової (АМФ) та гуанілової (ГМФ) кислот. Найбільш поширеними є цАМФ-залежні системи контролю за внутрішньоклітинними біохімічними процесами, зокрема за такими, що підлягають нейрогуморальній регуляції з боку цілісного організму, яка реалізується гормонами та нейромедіаторами. Регуляція ферментативних процесів за участю цАМФ включає декілька послідовних

стадій передавання і трансформації хімічного (регуляторного) сигналу.

1. Утворення циклічних нуклеотидів у реакціях, що каталізуються ферментами циклазами: аденілатциклазою та гуанілатциклазою з нуклеозидтрифосфатів АТФ та ГТФ, відповідно:

Р озщеплення цАМФ та цГМФ до звичайних, нециклічних нуклеозидмонофосфатів каталізується фосфодіестеразою циклічних нуклеотидів. Фермент аденілатциклаза розміщений у плазматичних мембранах клітин і його активація відбувається в результаті взаємодії з рецепторами мембран певних фізіологічно активних сполук, зокрема гормонів адреналіну, глюкагону тощо.

2. Активація циклічним АМФ протеїнкіназ, функцією яких є фосфорилування інших ферментних білків. Ці цАМФ-залежні протеїнкінази є регуляторними ферментами, що активуються цАМФ за механізмом алостеричного контролю.

22. Ензимопатії – уроджені (спадкові) вади метаболізму вуглеводів, амінокислот, порфіринів, пуринів

Первинні, або спадкові, ензимопатії виникають унаслідок змін у генетичному коді синтезу ферментів. Причинами ферментативних дефектів можуть бути: аномальна структура ДНК, порушення перенесення генетичного коду від ДНК до РНК, змінена структура РНК і порушення в передачі інформації від РНК до рибосом. Крім того, причиною метаболічних розладів можуть бути генетично зумовлені порушення співвідношення природних активаторів та інгібіторів ферментів. Причиною спадкових ензимопатій є мутації, що виявляються характерними змінами в активності відповідних ферментів. При цьому ферментативна активність відсутня або знижена, або (дуже рідко) підвищена. Можуть з’являтися патологічні ферменти, які в нормі не трапляються.

1. Галактоземії (дефіцит галактозо- 1-фосфатуридилтрансферази, або галактокінази). При цій патології відбувається накопичення в крові й тканинах галактозо-1-фосфату, вільної галактози та спирту дульциту продукту відновлення галактози. Високий їх уміст діє токсично, у немовлят після споживання молока спостерігають блювання й пронос, збільшується печінка, розвивається катаракта, затримується розумовий розвиток.

2. Фруктоземії (дефіцит фруктозодифосфатальдолази, або фруктокінази). Генетичний дефект альдолази фруктозо-1-фосфату зумовлює істотні порушення в обміні вуглеводів, гіпоглікемію, ураження печінки.

3. Глікогенози (захворювання, зумовлені метаболічними порушеннями, які призводять до надмірної концентрації глікогену або зміни його структури):

I тип, гепаторенальний глікогеноз, хвороба Гірке (дефіцит глюкозо-6-фосфатази).

II тип, генералізований глікогеноз, хвороба Помпе (дефіцит кислої 1,4-а-глюкозидази). Спостерігають збільшення розмірів серця (кардіомегалія) з гіпотонією та серцево-легеневою недостатністю. Смерть настає в дитячому віці.

III тип, нирково-м’язовий глікогеноз, хвороба Корі (дефіцит аміло-1,6-глюкозидази).

IVтип, печінково-циротичний ендотеліальний глікогеноз, хвороба Андерсена (дефіцит 1,4-а-глюкан-6-а-глюкозилтрансферази). У хворих спостерігають гепатомегалію та спленомегалію, печінкову недостатність.

V тип, м’язовий глікогеноз, хвороба Мак-Ардля (дефіцит м’язової фосфорилази).

4. Непереносність дисахаридів

Аглікогеноз (дефіцит глікогенсинтетази) характеризується гіпоглікемією з судомами, блюванням, порушенням розумового розвитку.

5.Мукополісахаридози, (група метаболічних захворювань сполучної тканини, пов'язаних з порушенням обміну кислих глікозаміногліканів, пов'язаних недостатністю лізосомних ферментів обміну глікозаміногліканів) різні типи (дефіцит глюкуронозилдисульфоглюкозамінглюкуронідази, сульфатази, N-ацетилгексозамінідази, ідуронідази, N-ацетилглюкозаміні дази).

6. Гемолітичні анемії, зумовлені дефіцитом ферментів обміну вуглеводів в еритроцитах.

1. Фенілкетонурія (дефіцит фенілаланін-4-монооксигенази). Блокада перетворення фенілаланіну в тирозин, накопичення фенілпірувату (токсична речовина для мозку) – відставання в розумовому розвитку.

2. Алкаптонурія (дефіцит гомогентизинат-1,2-діоксигенази). Це спадкове захворювання розвивається внаслідок генетичного дефекту гомогентизинат-1,2-діоксигенази — ферменту катаболізму фенілаланіну.

Фенилаланин → Тирозин ⇋ п-гидроксифенилпировиноградная кислота → Гомогентизиновая кислота → Малеилацетоуксусная кислота → Фумарилацетоуксусная кислота → Фумаровая кислота + Ацетоуксусная кислота

3. Тирозінемії

Рідше трапляються такі спадкові порушення, як тирозинемії, причиною яких являється дефіцит, або відсутність ферментів катаболічних шляхів перетворення тирозину в фумарат та ацетоацетат.

Тирозинемія І типу (дефіцит фумарилацетатгідроксилази) призводить до накопичення токсичних метаболітів, які знижують активність ряду ферментів та транспортних систем. Розвивається печінкова недостатність і нефропатія.

Тирозинемія ІІ типу або синдром Ріхтера-Ханхарта (дефіцит тирозинамінотрансферази) проявляється аномаліями рогівки ока та шкіри, затримкою розумового розвитку; клінічні симптоми визначаються накопиченням тирозину.

4.Альбінізм (дефіцит тирозинази) — молекулярна хвороба. Спадкова відсутність тирозинази призводить до альбінізму.

Тирозиназа катализирует синтез меланина и других пигментов из их предшественника тирозина.

5.Гіперамоніємія (дефіцит ферментів синтезу сечовини: карбамоїлфосфатсинтази, аргініносукцинатліази, орнітинкарбамоїлтрансферази, аргініносукцинатсинтетази, аргінази).

Захворювання	Дефект ферменту	Клінічні прояви	Метаболіти
			Кров	Сеча
Гіперамоніємія, І тип	Карбамоїлфосфат-синтетаза	Впродовж 24 - 48 годин після народження кома, смерть	Глн, Ала, NН3	Оротат
Гіперамоніємія, ІІ тип	Орнітинкарбамоїл-трансфераза	Гіпотонія, зниження толерантності до білків	Глн, Ала, NН3	Оротат
Цитрулінемія	Аргініносукцинат-синтетаза	Гіперамоніємія у новонароджених, у дорослих – після вживання білків	Цитрулін NН3	Цитрулін
Аргініносукци-натурія	Аргініносукцинат-ліаза	Гіперамоніємія, атаксія, судоми, випадання волосся	Аргіно-сукцинат NН3	Аргіносукцинат, Глн, Ала, Ліз
Гіпераргінінемія	Аргіназа	Гіпераргінінемія	Арг, NН3	Арг, Ліз,орнітин

6. Гіпергістидинемія (дефіцит гістидинази). Це спадкове захворювання виникає внаслідок відсутності гістидинази, що каталізує окисне дезамінування гістидину.