61. Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномалії обміну сфінголіпідів – сфінголіпідози.

Сфінголіпіди - складні ліпіди біологічних мембран, що побудовані на основі високомолекулярного спирту сфінгозину. Ці ліпіди - сфінгомієліни та глікосфінголіпіди - в найбільшій кількості наявні у структурах центральної та перифе-ричної нервової системи, зокрема в мієлінових оболонках нервів.

БІОСИНТЕЗ: УТВ.СФІНГОЗИНУ – використ. вуглеводневий радикал пальмітату та залишок а/к серину. фермент – залежний від Б12 та НАДФН-залежна гідрогеназа.

Утворений дигідросфінгозин окислюється до сфінгозину спец.флавопротеїном.

УТВ.ЦЕРАМІДІВ – N-ацилювання аміногрупи сфінгозмну певною ВЖК:

сфінгозин+ацил-КоА = церамід + КоА-SH

УТВ.СФІНГОМІЄЛІНІВ – шляхом приєднання фосфохоліну(донор – ЦДФ-холін) до церамідів. Церамід+цдф-холін=сфінгомієлін+ЦМФ

УТВ.ГЛІКОСФІНГОЛІПІДІВ – глікозильованих похідних церамідів (цереброзиди, сульфатиди, глобозиди, гангліозиди). Біороль - участь у міжклітинних взаємодіях і контактах зовнішнього шару плазмолем. Формування молекул глікосфінголіпідів здійснюється шляхом послідовного нарощування залишків моносахаридів та їх похідних на СН2ОН-групи церамідів. Донорами вуглеводів – нуклеотидцукри. Ферм, які глікозилюють цераміди – глікозилтрансферази ЕПС та КГ.

КАТАБОЛІЗМ: шляхом послідовного розщеплення лізосомальними гідролазами:

1.Сфінгомієліни – розщепл. до цераміду та фосфохоліну (ферм.сфінгомієлаза)

2. Глікосфінголіпіди – поступове відщеплення моносахаридних залишків. У результаті отримуємо сфінгозин, який розщепл. до фосфоетаноламіну та 2ланцюгового альдегіду

Спадкові хвороби, пов' язані з аномальним накопиченням у головному мозку та інших тканинах сфінголіпідів та продуктів їх метаболізму, структурним компонентом яких є цераміди, отримали назву сфінголіпідозів. Належать до "лізосомальних хвороб", спричинених генетичними дефектами в синтезі певних гідролітичних фер-ментів катаболізму складних біомолекул:

Хвороба Німана - Піка: сфінголіпідоз, порушення синтезу сфінгомієлінази, накопичення у головному мозку, селезінці та печінці сфінгомієліну. Затримка псих.розвитку, рання смерть

Хвороба Тея-Сакса(гангліозидоз Gm2) - дефект у синтезі гексозамінідази А, накопичення гангліозиду Gm2 у гол.мозку. Затримка розвитку, сліпота, невролог.розлади, макроцефалія, смерть у 3-4 роки.

Гангліозидоз Gm1 – порушення синтезу лізосомальної бета-галактозидази, накопичення відповідної сполуки в гол.мозку. Клініка як у Тея-Сакса

Хвороба Гоше (глюкоцереброзидний ліпідоз) - недостатній синтез глюкоцереброзидази. Накопичення глюкоцереброзидів в ретикулоендотеліальній системі. Спленомегалія, збільш.печінки, нейропатії, ураж. кістк.ткан.

62. Біосинтез холестеролу: схема реакцій, регуляція синтезу холестеролу.

Холестерол(С27Н46О) - стероїд, має структурні та регуляторні функції, входить до складу біомембран та є попередником у синтезі фізіол.активних сполук. Джерело холестерину для організму - його біосинтез + надходження з продуктами харчування тваринного походження. Усього за добу синтезується від 0,5 до 1,0 г холестерину, з їжею надходить 0,3-0,5 г (у деяких випадках-до 1,0-1,2 г) холестерину. Здатність до синтезу холестерину мають усі клітини тваринного походження, за винятком зрілих еритроцитів. Найбільша кількість ендогенного холестерину (від 50 до 80 %) синтезується в печінці, решта стеролу утворюється в кишечнику (10-15 % ) та в шкірі (близько 5 % ). У клітинах печінки та слизової оболонки кишечнику стерол синтезується не тільки для власних потреб, а й "на експорт"

Попередник біосинтезу – ацетил-КоА (утв. при окисл.глюкози/бета-окисл. ЖК)

БІОСИНТЕЗ: у цитозолі, спочатку: 2 Ацетил-КоА->Ацетоацетил-КоА->бета-ГОМК

1.Відновлення бета-ГОМК з утворенням мевалонової кислоти. Реакція каталізується НАДФН-залежною бета-ГОМК-редуктазою(акт. гальмується за негативним зворотнім зв’язком)

2. Утворення з мевалонової кислоти ізопреноїдних одиниць. Процес у 2 стадії:

2.1.Активація мевалонату за участю АТФ з утворенням пірофосфомевалонової кисл.

2.2. Декарбоксилювання пірофосфомевалонату з утворенням ізопентеніл-пірофосфату ("активного ізопрену") та його ізомерної форми - 3,3-диметил-алілпірофосфату:

3. Конденсація п'ятивуглецевих (5 С) пірофосфорилованих ізопренів з утворенням

тридцятивуглецевого (ЗО С) вуглеводню терпенової структури - сквалену (С30Н50)

4.Циклізація лінійного вуглеводня сквалену з утворенням стероїдних молекул у попередник холестерину – ланостерол(30 С), потім – у холестерол (27 С).

Зазначені реакц. каталіз. ферментами класу монооксигеназ(включають в себе цитохром Р-450 та потреб. О2 і НАДФН.

Регуляція біосинтезу холестерину: лімітуючий етап – утв. мевалонату з бета-ГОМК (ферм. бета-ГОМК-редуктаза. Гальмування негативним зворотнім зв’язком (накоп. холестерину зменш. швидкість його утв.), інгібіторами ферменту є холестерин або ЛПНЩ. споживання холестерину гальмує його синтез, безхолестеринова дієта активує