57. Порушення обміну кетонових тіл за умов патології (цукровий діабет,голодування)

У нормы конц. в крові – 10-20мг/л. За умов голодування та цукрового діабету кількість кетонових тіл у тканинах різко підвищується за рахунок значної активації їх синтезу. При цьому значно зростають як концентрація кетонових тіл у крові (кетонемія), так і їх виділення з сечею (кетонурія)

Біохімічною основою зростання вмісту кетонових тіл в умовах патології є зменшення ступеня утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот внаслідок порушень вуглеводного обміну. Входження ацетил-КоА в ЦТК залежить від наявності в клітині достатньої кількості оксалоацетату, необхідного для утворення цитрату. В умовах зменшеного надходження в клітину глюкози (голодування, цукровий діабет) оксалоацетат спрямовується на шлях глюконеогенезу і стає недосяжним для взаємодії з ацетил-КоА в цитратсинтазній реакції. Ацетил-КоА значною мірою використовується для синтезу кетонових тіл - ацетоацетату та бета-гідроксибутирату. Сприяє накопиченню в клітинах ацетил-КоА також його підвищене утворення при бета-окисленні жирних кислот за рахунок стимуляції в умовах глюкозноrо голодування ліполізу в жировій тканині.

Введення в організм глюкози (при голодуванні), або глюкози з інсуліном (при цукровому діабеті) підвищує внутрішньоклітинний рівень глюкози і нормалізує гліколіз, що призводить до активації утилізації ацетил-КоА в ЦТК і зменшення утворення кетонових тіл. Проте в умовах відсутності необхідної терапії концентрація ацетоацетату, бета-гідроксибутирату та ацетону в організмі хворих на цукровий діабет може зростати в десятки разів, супроводжуючись порушенням кислотно-лужного балансу і розвитком метаболічного кетоацидозу, який є небезпечним для нормального функціонування клітин головного мозку.

58. Біосинтез вищих жирних кислот: реакції біосинтезу насичених жирних кислот (пальмітату) та регуляція процесу.

Біосинтез вищих жирних кислот із подальшим їх включенням до складу триацилгліцеролів жирової та інших тканин - ліпогенез - є метаболічним шляхом, що дозволяє акумулювати в організмі людини та тварин значні енергетичні резерви метаболічного палива. Здатність тваринних клітин до створення запасів полісахаридів у вигляді глікогену досить обмежена, і тому глюкоза, що надходить із їжею в кількостях, які перевищують безпосередні енергетичні потреби організму, перетворюється на жирні кислоти. Найбільш активно синтез жирних кислот відбувається в адипоцитах жирової тканини, гепатоцитах печінки, епітеліальних клітинах молочної залози під час лактації.

Сукупність ферментних реакцій біосинтезу пальмітинової кислоти називається циклом Лінена. Синтетаза жирних кислот є мультиензимним комплексом, до складу якого входять декілька ферментних білків із каталітичною активністю, що забезпечує послідовне подовження вуглецевого ланцюга (С2, С4, С6 ... ) до утворення C16 (пальмітат). Центральне місце у ферментному комлексі синтетази жирних кислот посідає ацил-транспортуючий протеїн має два SН-вмісних центри зв'язування:

1-й центр - залишок цистеїну поліпептидноrо ланцюга АСР, який служить для акцептування ацетильного радикалу від ацетил-КоА;

2-й центр - фосфорилована похідна вітаміну пантотенової кислоти - 4' -фосфо-пантетеїн

Реакції:

1)Перенесення ацетильного радикала, зв'язаного з SН-групою цистеїну, на малонільний радикал, зв'язаний з SН-групою фосфопантетеїну, з утворенням ацетоацетильноrо радикала. Ця реакція конденсації каталізується ферментом 3-кетоацил-АСР-синтазою. У результаті реакції утворюється ацетоацетил - АСР і виділяється (регенерує) молекула СО2, що була використана для синтезу малоніл-КоА.

2)Відновлення карбонільної групи в молекулі ацетоацетил-АСР з утворенням

3-rідроксибутирил-АСР. Реакція каталізується НАДФН-залежною 3-кетоацил-АСР-редуктазою:

3)Дегідратація 3-rідроксибутирильноrо радикала за участю ферменту 3-гідроксил-АСР-дегідратази. Продукт реакції - ненасичена похідна масляної кислоти (бутирату), подвійний зв'язок в якому розміщений між 2-м і 3-м атомами вуглецю та має транс-конфігурацію - транс-бутеноїл-дельта2-АСР

4)Відновлення подвійного зв'язку в молекулі транс-бутеноїл-дельта2-АСР за участю ферменту еноїл-АСР-редуктази. Продукт реакції - бутирильний радикал

Для продовження процесу елонгації вуглеводневих радикалів необхідно привести ферментну систему синтетази жирних кислот у вихідний стан. У подальшому починається новий цикл реакцій, що полягають у подовженні вуглеводневого радикала карбонової кислоти ще на один двовуrлецевий фрагмент. Продуктом семи зазначених циклів є утворення радикалу пальмітинової кислоти (С16) , який відщеплюється від АСР у результаті гідролітичної тіоестеразної реакції.

Джерело НАДФН – реакція перетворення малату до пірувату.