6 курс / Акушерство и гинекология / Книги / kniga_prakticheskaya_ginekologiya

ления овуляции и беременности по сравнению с монотерапией кломифена цитратом. Длительность гиперандрогенной ановуляции (более 10 лет), возраст старше 28 лет также могут способствовать резистентности к кломифена цитрату. Можно выделить следующие критерии кломифенрезистентности: возраст старше 30 лет, индекс массы тела >25, объем яичников >10 см3, уровень ЛГ >15 МЕ/л, уровень эстрадиола <150 пмоль/л.

Комбинированные схемы лечения кломифена цитратом. Назначение овуляторной дозы 10000 МЕ ХГЧ может увеличить вероятность наступления беременности при отсутствии реакции только на кломифена цитрат. При этом необходим ультразвуковой мониторинг растущего фолликула, ХГЧ вводят при диаметре доминантного фолликула не менее 18 мм, после чего овуляция отмечается через 34–36 ч. Ультразвуковой мониторинг проводят также с целью оценки состояния эндометрия, толщина которого должна быть не менее 6 мм, иначе нарушается процесс имплантации. В связи с антиэстрогенным эффектом кломифена цитрата может быть недостаточное натяжение цервикальной слизи в преовуляторном периоде, снижение пролиферативных процессов в эндометрии. Поэтому эффект кломифена цитрата в отношении индукции овуляции выше, чем в наступлении беременности. С целью лечения этих нежелательных эффектов рекомендуют назначение натуральных эстрогенов — эстрадиол в дозе 2–4 мг с 9-го по 14-й день цикла. При НЛФ можно увеличить дозу кломифена цитрата или назначить гестагены во вторую фазу цикла с 16-го по 25-й день. При этом предпочтительнее препараты натурального прогестерона (дидрогестерон 20 мг в сутки или прогестерон 200 мг в сутки).

Комбинированная терапия кломифена цитратом и гонадотропинами более эффективна. Кломифена цитрат назначают по 100 мг с 2–3-го по 6–7-й день цикла, далее – на 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й день вводят рекомбинантный ФСГ по 50-150 МЕ в сутки под ультразвуковым контролем фолликулогенеза. При диаметре преовуляторного фолликула не менее 18 мм вводят 10000 МЕ ХГЧ. Вторую фазу можно поддержать назначением гестагенов (дидрогестерон, прогестерон). При отсутствии беременности на фоне овуляторных циклов показана лапароскопия для исключения перитонеальных факторов бесплодия. В последние годы используют антагонисты ГнРГ с целью получения ребаундэффекта после их отмены (по аналогии с эстрогенгестагенными препаратами). Но на фоне антагонистов ГнРГ происходит более выраженное подавление гонадотропной функции, поэтому и эффект в стимуляции овуляции после отмены выше, чем после эстрогенгестагенных препаратов. Рекомендуют 4-6 инъекции антагонистов ГнРГ. Данный метод стимуляции овуляции предпочтительнее рекомендовать у молодых пациенток с нормальной

221

массой тела при I типе поликистозных яичников во избежание развития СГЯ.

На втором этапе стимуляции овуляции у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, планирующих беременность, назначают гонадотропины. Препараты последнего поколения созданы принципиально новыми технологиями. Одним из первых был рекомбинантный препарат чистого ФСГ – пурегон, его аналог – гоналФ, при применении которых меньше риск развития СГЯ. При назначении гонадотропинов пациентку нужно информировать о риске многоплодной беременности, возможном развитии СГЯ, а также о высокой стоимости лечения. В связи с этим лечение следует проводить только после исключения патологии матки и труб, мужского фактора бесплодия.

Существует множество схем лечения гонадотропинами. Основной принцип лечения гонадотропинами – строгий трансвагинальный ультразвуковой мониторинг для своевременного прекращения стимуляции с целью предотвращения развития СГЯ. Назначение антагонистов ГнРГ в протоколах стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ находит все более широкое применение, поскольку подавляет пики избыточной секреции ЛГ, что улучшает качество овоцитов и снижает риск развития СГЯ.

Хирургическое лечение синдрома поликистозных яичников

Хирургический метод стимуляции овуляции лапароскопическим доступом наиболее популярен у кломифенрезистентных женщин с СПКЯ в связи с доступной стоимостью лечения. Кроме того, к преимуществам лапароскопии относится отсутствие риска СГЯ, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии предложена каутеризация яичников при помощи различных энергий (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы. Отсутствие овуляции в течение 2-3-х циклов требует дополнительного назначения кломифена цитрата, а у инсулинорезистентных пациенток – метформина, что повышает частоту наступления беременности. Как правило, беременность наступает в течение 6-12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается.

Выбор методики хирургической стимуляции овуляции зависит от типа и объема поликистозных яичников, длительности ановуляции. При значительном увеличении объема поликистозных яичников независимо от типа рекомендуют клиновидную резекцию. При незначительном увеличении объема поликистозных яичников можно проводить эндокоагуляцию стромы по типу демодуляции. Такая тактика основана на патогенетических механизмах хирургической стимуляции овуляции – проводят максимальное удаление (или разрушение) андрогенсекретирующей стромы поликистозных яичников, в результате уменьшается внегонад-

222

ный синтез эстрона из тестостерона, нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину.

Дальнейшее ведение

Несмотря на достаточно высокую суммарную эффективность различных методов стимуляции овуляции (75-80%) в восстановлении овуляции и фертильности у пациенток СПКЯ, большинство практикующих врачей отмечают рецидив симптоматики. В основном рецидив наблюдают у пациенток, которые реализовали генеративную функцию при использовании консервативных методов лечения, а также после каутеризации поликистозных яичников. Поэтому после родов необходима профилактика рецидива СПКЯ, как и риска развития гиперпластических процессов эндометрия и отдаленных последствий инсулинорезистентности – сердечно-сосудистые заболевания, инсулинонезависимый сахарный диабет. С этой целью наиболее целесообразно назначение КОК, предпочтительнее монофазных (ярина, жанин, марвелон, диане и др.), а у пациенток с ожирением рекомендовано введение интравагинальной гормональной рилизинговой системы НоваРинг, при использовании которой нет прибавки массы тела. При плохой переносимости КОК можно рекомендовать гестагены во второй фазе цикла.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия. При выявлении гиперплазии эндометрия, подтвержденной гистологическим исследованием, на первом этапе проводят терапию эстрогенгестагенами, прогестагенами или антагонистами ГнРГ, при ожирении предпочтительнее прогестагены. Гормонотерапия гиперпластических процессов эндометрия предусматривает центральный и местный механизм действия препарата, заключающийся в подавлении гонадотропной функции гипофиза, что тормозит фолликулогенез и, как следствие этого, снижает эндогенный синтез стероидов; местное действие гормональных препаратов способствует атрофическим процессам эндометрия. Гормональное лечение гиперплазии эндометрия у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ проводят на фоне метаболической терапии. Без коррекции метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии) закономерен рецидив, что связано с ролью жировой ткани в стероидогенезе, а также гиперинсулинемии в усугублении имеющихся эндокринных нарушений при СПКЯ.

Для регуляции менструального цикла и лечения андрогензависимых дерматопатий рекомендуют КОК с антиандрогенным действием. Пролонгированный режим приема КОК более эффективен в редукции гирсутизма, поскольку в семидневный перерыв восстанавливается гонадотропная функция гипофиза, а, следовательно, и синтез андрогенов.

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ

Вирилизация надпочечникового генеза проявляется развитием адреногенитального синдрома (АГС) – в результате врожденной дисфунк-

223

ции коры надпочечников. Это генетически обусловленное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. АГС объясняется неполноценностью ферментных систем в железе: у 80-90% больных неполноценность проявляется дефицитом С21-гидроксилазы.

Патогенез надпочечниковой гиперандрогении

Основным патогенетическим механизмом АГС является врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы, участвующего в синтезе андрогенов в коре надпочечников. Образование С21-гидроксилазы обеспечивает ген, локализованный в коротком плече одной из 6-й пары хромосомы. Патология может не проявляться при наследовании одного патологического гена и манифестирует при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары. Частичная блокада синтеза стероидов при врожденном дефиците С21-гидроксилазы увеличивает синтез андрогенов.

До определенного возраста нерезко выраженный дефицит С21гидроксилазы в надпочечниках компенсируется. При усилении функции надпочечников (эмоциональный стресс, начало половой жизни, беременность) нарушается синтез стероидов в сторону гиперандрогении, что, в свою очередь, тормозит выделение гонадотропинов и нарушает циклические изменения в яичниках.

При этом в яичниках возможны:

подавление роста и созревания фолликулов на ранних стадиях фолликулогенеза, приводящее к аменорее;

торможение роста, созревания фолликула и яйцеклетки, не способной овулировать, что проявляется ановуляцией и олигоменореей;

овуляция с неполноценным желтым телом: несмотря на регулярные менструации, имеется недостаточность лютеиновой фазы цикла.

При всех этих вариантах гипофункции яичников возникает бесплодие. Частота невынашивания беременности при АГС достигает 26%.

Симптомы надпочечниковой гиперандрогении

Взависимости от выраженности дефицита С21-гидроксилазы и соответственно гиперандрогении выделяют классическую форму АГС и легкие, или поздние (пубертатную и постпубертатную), формы АГС.

Классическая форма АГС сопровождается врожденной гиперплазией надпочечников. Такая вирилизация приводит к патологии наружных половых органов (ложный женский гермафродитизм) и неправильному определению пола при рождении. Детям с такой патологией проводят хирургическую коррекцию пола, дальнейшее лечение и наблюдение обеспечивает детский эндокринолог.

Впубертатном периоде основными жалобами больных являются гирсутизм, угревая сыпь, нерегулярные менструации. Менархе наступает в 15-16 лет, в дальнейшем менструации нерегулярные, есть тенденция

колигоменорее. В этом периоде более выражен гирсутизм: рост волос по белой линии живота, на верхней губе, внутренней поверхности бедер.

224

Кожа жирная, пористая, с множественными акне, обширными пятнами гиперпигментации. В телосложении также заметно влияние андрогенов: нерезко выраженные мужские черты с широкими плечами и узким тазом, укорочение конечностей, невысокой рост. После появления гирсутизма молочные железы гипоплазированы.

У пациенток с постпубертатной формой АГС нарушены менструальная и репродуктивная функции. Постпубертатная форма АГС манифестирует прерыванием беременности на раннем сроке. Выраженность нарушений репродуктивной функции зависит от степени дефицита С21гидроксилазы: от снижения репродуктивной функции вследствие ановуляторных циклов до невынашивания беременности из-за формирования неполноценного желтого тела. Гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой линии живота, отдельные волоски над верхней губой. Телосложение женского типа, молочные железы достаточно развиты, метаболические нарушения нетипичны.

Диагностика надпочечниковой гиперандрогении

При расспросе выявляют нарушения менструального цикла у сестер и родственниц пациентки по материнской и отцовской линии. При АГС рано и быстро развивается чрезмерное половое оволосение, поздно наступает менархе, и в дальнейшем менструации нерегулярные.

Для АГС патогномоничны спортивное телосложение, гипертрихоз, угревая сыпь, умеренная гипоплазия молочных желез. АГС не сопровождается повышением массы тела в отличие от других эндокринных нарушений с гипертрихозом.

Основная роль в диагностике АГС принадлежит гормональным исследованиям. Для уточнения происхождения андрогенов проводят гормональные исследования до и после дексаметазоновой пробы. Снижение уровней 17-КС в моче, тестостерона и дегидроэпиандростерона в крови после приема препаратов, тормозящих выделение АКТГ, указывает на надпочечниковое происхождение андрогенов.

Диагностика постпубертатного АГС основана на:

гипертрихозе и снижении репродуктивной функции у сестер пациентки по материнской и отцовской линии;

позднем менархе (14-16 лет);гипертрихозе и нерегулярных менструациях с периода менархе;вирильных чертах морфотипа;

повышении содержания 17-КС в моче, тестостерона и дегидроэпиандростерона в крови и снижение их уровня до нормы после приема дексаметазона.

Данные УЗИ яичников свидетельствуют об ановуляции: фолликулы различной зрелости не достигают преовуляторных размеров. Базальная температура с растянутой первой и укороченной второй фазой свиде-

225

тельствует о недостаточности желтого тела, тип влагалищных мазков андрогенный.

Лечение надпочечниковой гиперандрогении

Выбор лечебных препаратов у больных с АГС определяется целью терапии: нормализацией менструального цикла, стимуляцией овуляции, подавлением гипертрихоза.

С целью коррекции нарушений гормональной функции коры надпочечников используют глюкокортикостероидные препараты. Дозу дексаметазона определяют в соответствии с уровнем содержания 17-КС в моче, дегидроэпиандростерона и тестостерона в крови (на фоне лечения уровень этих гормонов не должен превышать верхнюю границу нормы). Эффективность лечения, кроме гормональных исследований, контролируют путем измерения базальной температуры и наблюдения за менструальным циклом. При неполноценной второй фазе менструального цикла необходима стимуляция овуляции с 5-го по 9-й день, на фоне которой часто наступает беременность. Во избежание самопроизвольного выкидыша терапию глюкокортикостероидами следует продолжить, ее длительность определяют индивидуально.

Если женщина не заинтересована в беременности, а основной жалобой являются гипертрихоз и гнойничковые высыпания на коже, рекомендуются препараты, содержащие эстрогены и антиандрогены. На гипертрихоз эффективно влияет Диане-35, особенно в сочетании с андрокуром в первые 10-12 дней. Диане-35 назначают с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 4-6 мес.

Антиандрогенный эффект дает верошпирон в результате подавления образования дигидротестостерона из тестостерона в коже, волосяных фолликулах и сальных железах. Верошпирон назначают по 25 мг 2 раза в день. Применение верошпирона в течение 4-6 мес снижает на 80% уровень тестостерона, но снижения уровня кортикотропного и гонадотропных гормонов не отмечено.

Применение синтетических прогестинов также уменьшает гипертрихоз, но использование этих препаратов у женщин с АГС не должно быть длительным, так как подавление гонадотропинов нежелательно при угнетенной функции яичников.

Основные причины появления гирсутизма и других симптомов вирилизации

А. Гиперандрогения яичникового происхождения.

1.Функциональная яичниковая гиперандрогения:

синдром поликистозных яичников (синонимы: хроническая гиперандрогенная ановуляция, болезнь поликистозных яичников, яичниковая гиперандрогенная дисфункция, гирсутно-ановуляторный синдром);

226

гиперандрогенные синдромы, связанные с резистентностью к инсулину (синдромы инсулинорезистентности типов А и В, липодистрофии, лепречаунизм);

стромальная гиперплазия и гипертекоз.

2. Андрогенсекретирующие опухоли яичников:

опухоли стромы полового тяжа (гранулезоклеточная, группа теком-фибром, андробластомы, опухоли, состоящие из клеток Сертоли - сустентоциты и Лейдига - гландулоциты яичка, гинандробластома);

герминогенные опухоли (дисгерминома, эмбриональная карцинома, хорионэпителиома, тератома);

гонадобластома.

Б. Гиперандрогения смешанного происхождения.

1.Гипоталамический синдром (нейрообменно-эндокринный синдром).

2. Акромегалия.

В. Гиперандрогения лекарственного происхождения.

1.Андрогенные анаболические стероиды: тестостерон, нандролон,

метанолон, нортестостерон, метилтестостерон, флуоксиместерон, оксиместерон, метандростенолон, оксиметолон, даназол, станозолол, оксандролон, этиллестринол, норэтандронол, местеролон, метенолон.

2.Синтетические прогестины: норэтистерон, линестренол, норгестринон, норгестрел, левоноргестрел, этиндиол, эквингестанолол, медроксипрогестерон.

3.Противоэпилептические средства: фенитоин, фенобарбитал,

вальпроат.

4.Фенотиазины.

5.Кортикотропин или аналоги АКТГ.

6.Метирапон.

Г. Идиопатический гирсутизм.

Разнообразные патогенетические пути формирования гирсутизма в итоге сводятся к нарушению яичникового/надпочечникового стероидогенеза и изменению периферической чувствительности к андрогенам, поэтому, для того, чтобы понять происхождение гирсутизма, важно иметь представление об особенностях метаболизма андрогенов и их роли в функциях организма.

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла является одной из наиболее распространенных функциональных патологий яичника и выражается в гипофункции желтого тела яичников. Впервые на НЛФ как возможную причину бесплодия указали J.Rock и M.Bartelt (1937). Недостаточный синтез прогестерона (П) ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, изменению функции маточных труб, нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что клинически может проявляться бесплодием либо спонтанными

227

абортами в I триместре беременности. НЛФ регистрируется у 46,6% женщин с бесплодием при регулярном менструальном цикле.

При исследовании количественного и качественного состава простагландинов в плазме крови в динамике менструального цикла при НЛФ некоторые авторы выявляют резкое повышение уровня простагландина F-2α (ПГ F-2α) в лютеиновой фазе (ЛФ), что приводит к нарушению сократительности маточных труб, шейки и тела матки и, тем самым, вызывает нарушение процессов транспорта сперматозоидов. С этим связано обоснование применения ингибитора простагландина – индометацина дли продления существования желтого тела.

На основании вышеизложенных данных причины развития НЛФ можно разделить на 2 группы:

Первая группа причин – это нарушение центральных механизмов регуляции репродуктивной системы (нейротрансмиттеры, гонадотро- пин-релизинг-гормоны, гипофизарные гонадотропные гормоны) с вовлечением яичников. К механизму центрального генеза развития НЛФ относятся также патология щитовидной железы и надпочечников, функциональная нерезко выраженная гиперпролактинемия не исключаются психогенные, производственные и алиментарные факторы. Все они в той или иной мере могут оказывать повреждающее действие на репродуктивную функцию и влияние на развитие НЛФ.

Вторая группа причин – это нарушение периферических механизмов регуляции. Сюда можно отнести первичную, генетически обусловленную недостаточность гонад или вторичную, приобретенную недостаточность гонад.

Известно, что перенесенный воспалительный процесс в половом аппарате влияет на состояние биологически активных веществ (простагландины, гистамины) с последующим их влиянием на стероидогенез в яичниках. По механизму обратной связи снижение стероидогенеза в гонадах приводит к усилению функции гипофизарной системы, что, в свою очередь, еще больше угнетает функцию яичников.

Воспалительный процесс в гениталиях может вызвать повреждение рецепторного аппарата эндометрия, что в последующем является существенной причиной резистентности к гормонам яичника и нарушения нидации оплодотворенной яйцеклетки. Также причинами развития НЛФ могут быть различные аномалии матки и наличие эндометриоза. Таким образом, патогенез НЛФ – многофакторный и диагностика этого нарушения нередко бывает сложной.

Диагностика НЛФ основана на клинических данных, тестах функциональной диагностики, результатах динамичного гормонального исследования, морфологического исследования эндометрия. В настоящее время используется доступный и информативный метод – эхография,

228

которая достоверно отражает морфологические изменения, происходящие в эндометрии и яичниках при НЛФ.

Сучетом многофакторности причин возникновения НЛФ рекомендуется комплексное обследование больных.

Сэтой целью необходимо наметить программу, предусматривающую всестороннее обследование, включая соматический статус, выявление генитального и экстрагенитального очага инфекции, обследование гормонального профиля, ультразвуковое исследование (УЗИ) половых органов, изучение данных гистологического исследования биоптатов эндометрия, полученных при гистероскопии (или путем использования панель-пипеток).

Для диагностики нарушения репродуктивной функции нейроэндокринного генеза необходимо изучить:

анамнез (общий, семейный, генетический),

общий соматический статус,

гинекологический статус.

Таким, образом, НЛФ – функциональное нарушение менструального цикла, которое имеет мультиформную природу сопровождается снижением синтеза П и недостаточной секреторной трансформацией эндометрия. При коррекции НЛФ необходим двухэтапный подход, включающий коррекцию выявленных нарушений регуляции менструальной функции и дифференциальную гормональную терапию с учетом выявленной патологии. Препаратами выбора для коррекции гормональных нарушений на современном этапе являются натуральные безопасные препараты – эстроген-гестагенный препарат Фемостон и гестагенный Дуфастон. Корригируя гормональные нарушения, они не обладают побочными действиями, не влияют на овуляцию и являются препаратами выбора для пациенток в периоде реабилитации на стадии планирования желанной беременности.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗЫ (НЛФ) мен-

струального цикла является одной из наиболее распространенных функциональных патологий яичника и выражается в гипофункции желтого тела яичников. Недостаточный синтез прогестерона (П) ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, изменению функции маточных груб, нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что клинически может проявляться бесплодием либо спонтанными абортами в I триместре беременности. Согласно данным литературы, НЛФ регистрируется у 46,6% женщин с бесплодием при регулярном менструальном цикле.

В генезе НЛФ рассматриваются различные факторы. Некоторые авторы выявили в анамнезе у пациенток с НЛФ различные патологические состояния (гиперпролактинемию, гиперандрогению, гипотиреоз), длительную стимуляцию овуляции кломифеном, тяжелые физические

229

нагрузки с малокалорийной диетой, прием оральных контрацептивов и др.

О.Ф. Серова и соавт. связывают НЛФ с поствоспалительными процессами гениталий, психогенными и неврогенными расстройствами, частыми внутриматочными вмешательствами (выскабливание полости матки). Все эти причины, по данным авторов, оказывают повреждающее действие на организм женщины и могут вызвать поражение на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, что указывает на сложность патогенеза НЛФ.

При исследовании количественного и качественного состава простагландином в плазме крови в динамике менструального цикла при НЛФ некоторые авторы выявляют резкое повышение уровня простагландини F-2α (ПГ F-2α) в лютеиновой фазе (ЛФ), что приводит к нарушению сократительности маточных труб, шейки и тела матки и, тем самым, вызывает нарушение процессов транспорта сперматозоидов. С этим связано обоснование применения ингибитора простагландина – индометацина для продления существования жатого тела.

На основании вышеизложенных данных причины развития НЛФ можно разделить на 2 группы.

Первая группа причин – это нарушение центральных механизмов регуляции репродуктивной системы (нейротрансмиттеры, гонадотро- пин-релизинг-гормоны, гипофизарные гонадотропные гормоны) с вовлечением яичников. К механизму центрального генеза развития НЛФ относятся также патология щитовидной железы и надпочечников, функциональная нерезко выраженная гиперпролактинемия не исключаются психогенные, производственные и алиментарные факторы. Все они в той или иной мере могут оказывать повреждающее действие на репродуктивную функцию и влияние на развитие НЛФ.

Вторая группа причин – это нарушение периферических механизмов регуляции. Сюда можно отнести первичную, генетически обусловленную недостаточность гонад или вторичную, приобретенную недостаточность гонад. Известно, что перенесенный воспалительный процесс в половом аппарате влияет на состояние биологически активных веществ (простагландины, гистамины) с последующим их влиянием на стероидогенез в яичниках. По механизму обратной связи снижение стероидогенеза в гонадах приводит к усилению функции гипофизарной системы, что, в свою очередь, еще больше угнетает функцию яичников.

Воспалительный процесс в гениталиях может вызвать повреждение рецепторного аппарата эндометрия, что в последующем является существенной причиной резистентности к гормонам яичника и нарушения нидации оплодотворенной яйцеклетки. Также причинами развития НЛФ могут быть различные аномалии матки и наличие эндометриоза, Таким

230