6 курс / Акушерство и гинекология / Книги / kniga_prakticheskaya_ginekologiya

Учитывая наличие нейропсихических проявлений в различной степени выраженности при любой форме ПМС, рекомендуют седативные и психотропные препараты – медазепам, диазепам, амитриптилин и другие. Препараты назначают во второй фазе цикла за 2-3 дня до проявления симптомов. Препараты антигистаминного действия эффективны при отечной форме ПМС, аллергических проявлениях. Назначают лоратадин, фексофенадин во второй фазе цикла.

С целью улучшения кровообращения в ЦНС эффективно применение пирацетама, тофизопама по 1 капсуле 3-4 раза в день, нобен по 1 таблетке 3 раза в день.

При цефалгической и кризовой форме и повышенном уровне пролактина эффективно назначение бромокриптина по 1,25-2,5 мг в день во второй фазе цикла или циклодинона в непрерывном режиме. При отечной форме ПМС показано назначение спиронолактона, который, являясь антагонистом альдостерона, оказывает калий-сберегающий, диуретический и гипотензивный эффект. Препарат применяют по 25 мг 2-3 раза в день во второй фазе цикла за 3-4 дня до проявления клинической симптоматики.

Одним из альтернативных методов лечения ПМС является комбинированный гомеопатический препарат мастодинон, основным действующим компонентом которого является прутняк (Agnus castus или монаший перец). Препарат обладает дофаминэргическим действием на лактотрофные клетки гипофиза, подавляет патологическую секрецию пролактина (спонтанную и индуцированную), устраняет существующий дисбаланс между эстрогенами и прогестероном путем нормализации второй фазы менструального цикла. Назначают препарат по 30 капель или 1 таблетке 2 раза в день на срок не менее 3 мес.

Учитывая важную роль простагландинов в патогенезе ПМС, рекомендуют антипростагландиновые препараты – ибупрофен, диклофенак во второй фазе цикла, особенно при отечной и цефалгической форме ПМС. Гормональную терапию проводят при недостаточности второй фазы цикла. Назначают гестагены с 16-го по 25-й день цикла – дюфастон по 10-20 мг в день. В случае тяжелого течения ПМС показано применение агонистов ГнРГ в течение 6 месяцев.

Прогноз

Отмечено, что у женщин с ПМС в пременопаузальном периоде климактерические нарушения выражены значительно сильнее. Поэтому необходима своевременная коррекция нарушений.

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (СПКЯ) – это патология структуры и функции яичников, характеризующаяся овариальной гиперандрогенией с нарушением менструальной и генеративной функции.

211

Болезнь поликистозных яичников, первичные поликистозные яичники, синдром Штейна-Левенталя, склерополикистозные яичники. В более раннем источнике (2007г.) БПКЯ и СПКЯ разделены как формы ПКЯ

Эпидемиология синдрома поликистозных яичников

Частота СПКЯ – примерно 11% среди женщин репродуктивного возраста, в структуре эндокринного бесплодия доходит до 70%, а у женщин с гирсутизмом СПКЯ выявляют в 65-70% наблюдений.

Этиология и патогенез синдрома поликистозных яичников

Этиопатогенез СПКЯ до конца не изучен, несмотря на большое число предложенных теорий. Вместе с тем, большинство исследователей считают СПКЯ гетерогенным заболеванием, наследственно обусловленным, характеризующимся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры: двусторонним увеличением размеров яичников в 2-6 раз, гиперплазией стромы и текаклеток, множеством кистозноатрезирующихся фолликулов диаметром 5-8 мм, утолщением капсулы яичников.

Кардинальный признак СПКЯ – овариальная гиперандрогения. Суммируя имеющиеся научные работы по этой проблеме, можно определить следующие механизмы патогенеза.

Нарушение гонадотропной функции. Эра синтеза и применения ГнРГ в 80-е гг. дала не только возможность индукции овуляции, но и более углубленного изучения роли нарушений гонадотропной функции в патогенезе СПКЯ. Выдвинута гипотеза о первичном нарушении цирхорального ритма выделения ГнРГ с периода пубертата как причины возникновения СПКЯ, возможно, генетически обусловленной. Важную роль отводят стрессовым факторам, нарушающим нейроэндокринный контроль в регуляции секреции ГнРГ, в результате чего увеличивается базальный уровень синтеза ЛГ и происходит относительное уменьшение продукции ФСГ. Известно, что период полового созревания – критический в жизни девочки, на фоне которого генетические и средовые факторы способствуют манифестации различных нейроэндокринных синдромов.

В результате избыточной стимуляции ЛГ повышается продукция андрогенов в текаклетках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией текаклеток, стромы, не происходит селекции и развития доминантного фолликула. В результате относительного дефицита ФСГ, необходимого для синтеза цитохрома Р450, который активирует ферменты для метаболизма андрогенов в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола. По механизмам отрицательной обратной связи уменьшение уровня эстрадиола стимулирует синтез ЛГ, что является вторым фактором для повышения базального уровня ЛГ.

212

Кроме того, эстрогены (в основном – эстрон), синтезируемые внегонадно из тестостерона в большом количестве, повышают чувствительность клеток гипофиза к ГнРГ, что способствует хронической гиперсекреции ЛГ. Гиперпродукция андрогенов приводит к атрезии фолликулов, гиперплазии стромы текаклеток и белочной оболочки. Кроме того, повышенные концентрации андрогенов положительно коррелируют с уровнем ингибина В, который подавляет секрецию ФСГ.

С другой стороны, увеличение секреции ГнРГ может быть не первичным, а вторичным в ответ на гиперпродукцию андрогенов и уменьшение синтеза эстрадиола в яичниках. При этом овариальная гиперандрогения – это результат нарушения аутопаракринной регуляции роста и созревания фолликулов, а также дисрегуляции цитохрома. Вследствие этих нарушений снижается синтез эстрадиола, что по механизму обратной связи стимулирует секрецию ГнРГ. Овариальную гиперандрогению отмечают у пациенток с нормальным уровнем гонадотропинов. При этом показана гиперреакция текаклеток поликистозных яичников на нормальные уровни ЛГ.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Впервые о соче-

тании гиперандрогении и инсулинорезистентности при СПКЯ было сообщено в 1980 г., что способствовало развитию гипотезы о том, что ожирение и гиперинсулинемия должны играть основную роль в патогенезе СПКЯ у пациенток с инсулинорезистентностью. Однако гиперинсулинемию отмечают также и у пациенток с нормальной массой тела и СПКЯ. Следовательно, ожирение способствует, но не относится к основным факторам развития инсулинорезистентности при СПКЯ. Частота инсулинорезистентности составляет 35–60%. Патогенетические механизмы инсулинорезистентности до конца не известны, многофакторны и у подавляющего большинства пациенток с СПКЯ обусловлены не дефектом инсулинового рецептора, а нарушениями на рецепторном и пострецепторном уровне трансдукции инсулинового сигнала в клетку.

В норме инсулин связывается с трансмембранным инсулиновым рецептором, активируя несколько процессов, в частности, аутофосфорилирование тирозина и последовательные реакции транспорта глюкозы в клетку. В результате происходящих каскадных механизмов запускается транспорт глюкозы в клетку, опосредованный инсулином. Важная роль в формировании инсулинорезистентности отводится генетически детерминированному нарушению тирозинкиназного пути фосфорилирования инсулинового рецептора. Серинфосфорилирование рецептора ингибирует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора. У пациенток с СПКЯ доказано ингибирование трансдукции инсулинового сигнала в клетку в результате превалирования серинфосфорилирования. Те же механизмы усиливают активность цитохрома – ключевого в синтезе андрогенов как в яичниках, так и в надпочечниках.

213

Определенная роль в периферической инсулинорезистентности принадлежит гиперандрогении, поскольку андрогены изменяют структуру мышечной ткани в сторону превалирования мышечных волокон II типа, менее чувствительных к инсулину. Сопутствующее ожирение, чаще висцеральное, примерно у 50% пациенток усугубляет имеющиеся нарушения чувствительности к инсулину, оказывая синергичный эффект.

В норме не инсулин, а больше инсулиноподобный фактор роста играет важную роль в стероидогенезе. Но действие инсулина в концентрации выше нормы реализуется не только через инсулиновые рецепторы, но и рецепторы инсулиноподобного фактора роста. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста способствуют усилению ЛГ зависимого синтеза андрогенов в текаклетках и строме, стимулируют избыточную секрецию ЛГ. Инсулин также повышает активность цитохрома, таким образом, увеличивая продукцию овариальных и адренальных андрогенов. Роль ожирения сводится к внегонадному синтезу тестостерона и эстрона. Этот процесс имеет автономный характер, не зависит от гонадотропной стимуляции. Эстрон, синтезирующийся в жировой ткани, замыкает «порочный круг» в патогенезе формирования ПКЯ, повышая чувствительность гипофиза к ГнРГ.

Овариальные факторы. Последние исследования объясняют гиперпродукцию андрогенов генетически обусловленной дисрегуляцией цитохрома – ключевого фермента в синтезе андрогенов в яичниках и надпочечниках. Активность данного цитохрома регулируют те же механизмы, что участвуют в активации инсулинового рецептора, т.е. имеет место генетическая детерминанта овариальной, надпочечниковой гиперандрогении и инсулинорезистентности. Показано, что у пациенток с СПКЯ в крови повышена концентрация ингибитора апоптоза, т.е. снижается процесс атрезии фолликулов, которые персистируют.

Известно, что примерно у 50% пациенток с СПКЯ отмечают надпочечниковую гиперандрогению. Механизмы повышенной продукции ДГЭАС при нормальной и избыточной массе тела различны. У пациенток с нормальной массой тела (примерно у 30%) имеет место генетически обусловленная дисрегуляции цитохрома, что приводит к повышенной продукции адренальных и овариальных андрогенов по единому механизму. У пациенток с ожирением активация андрогенной функции надпочечников обусловлена избыточной продукцией кортиколиберина и, соответственно, АКТГ, поэтому увеличивается синтез не только ДГЭАС, но и кортизола.

На основании анализа результатов многочисленных исследований можно предложить два варианта патогенеза СПКЯ у пациенток с нормальной массой тела и у инсулинорезистентных пациенток. На генетические причины надпочечниковой и яичниковой гиперандрогении у па-

214

циенток с нормальной массой тела указывают и данные анамнеза и клинической картины, поскольку частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции, и, кроме как нарушений менструальной и генеративной функции, пациенток ничего не беспокоит. Тогда как у пациенток с ожирением повышена частота ОРВИ и много диэнцефальных симптомов, что указывает на центральный, гипоталамический генез формирования СПКЯ – нарушение нейроэндокринного контроля секреции ГнРГ.

Патогенез СПКЯ у инсулинорезистентных больных представляется следующим образом. Пубертатный период характеризуется инсулинорезистентностью из-за повышенной продукции гормона роста. Инсулин – важный митогенный гормон, необходим в пубертатном периоде в повышенных концентрациях для нормального физического развития и созревания органов и тканей репродуктивной системы. Как уже отмечалось, это критический период в жизни, когда может быть манифестация любой генетически обусловленной патологии, особенно под воздействием различных средовых факторов.

Таким образом, патогенез СПКЯ многофакторный, с вовлечением в патологический процесс овариальных, надпочечниковых и экстраовариальных факторов и имеет различные механизмы у пациенток с нормальной массой тела, ожирением, инсулинорезистентностью.

Клиническая картина синдрома поликистозных яичников

Клиническая картина СПКЯ характеризуется нарушением менструального цикла, первичным бесплодием, избыточным оволосением, угревой сыпью. В последние годы все чаще (около 50%) встречаются женщины с нормальной массой тела, слабовыраженными андрогензависимыми дерматопатиями, так называемые безгирсутные пациентки. Менархе своевременный – 12-13 лет. Нарушение менструального цикла с периода менархе – по типу олигоменореи у подавляющего большинства женщин (70%), реже дисфункциональные маточные кровотечения (7- 9%). Вторичная аменорея (до 30%) встречается у нелеченных женщин старше 30 лет при сопутствующем ожирении, а у пациенток с нормальной массой тела наблюдается с менархе и не зависит от длительности ановуляции.

Диагностика синдрома поликистозных яичников

В настоящее время большинство исследователей приняли критерии диагностики, предложенные на Роттердамском консенсусе в 2004 г.: олигоменорея и/или ановуляция, гиперандрогения (клинические и/или биохимические проявления), эхографические признаки поликистозных яичников. Наличие двух из трех этих признаков диагностирует СПКЯ при исключении других причин формирования ПКЯ.

Анамнез

215

В анамнезе у пациенток с нормальной массой тела частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции; при ожирении – большая частота перенесенных нейроинфекций, экстрагенитальной патологии, отягощенная наследственность по инсулинонезависимому сахарному диабету, ожирению, артериальной гипертонии.

Физикальное исследование

При физикальном исследовании морфотип женский, при избыточной массе тела у большинства пациенток висцеральный тип распределения жировой ткани; степень выраженности гирсутизма от скудного до выраженного. Определяют индекс массы тела: избыточной масса тела считается при индексе массы тела более 26 кг/м2, а ожирение – при индексе массы тела свыше 30 кг/м2. В зависимости от характера распределения жировой ткани ожирение может быть по женскому типу, или гиноидное (равномерное распределение жировой ткани), или по мужскому типу (центральное, кушингоидное, андроидное, висцеральное) с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, передней стенки живота и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения чаще сопровождается инсулинорезистентностью и наблюдается у 80% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела. Рекомендуют определять не только индекс массы тела, но и отношение объема талии к объему бедер. Этот индекс характеризует тип ожирения и риск возникновения метаболических нарушений. Отношение объема талии к объему бедер более 0,85 соответствует висцеральному типу, а менее 0,85 – женскому типу ожирения.

Клиническим проявлением инсулинорезистентности считается наличие «негроидного акантоза»: участки гиперпигментации кожи в местах трения (паховая, подмышечная области и др.). При пальпации молочных желез у большинства пациенток определяют признаки фибрознокистозной мастопатии. При гинекологическом исследовании у пациенток с нормальной массой тела определяют увеличенные яичники.

Лабораторные исследования

При исследовании уровня гормонов в крови у большинства пациенток определяют повышенную концентрацию ЛГ, тестостерона, 17-ОП, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5; в 50-55% наблюдений – снижение концентрации ГСПГ, повышение концентрации ДГЭАС, у 25% пациенток – повышение концентрации пролактина. Чувствительный метод диагностики гиперандрогении – определение индекса свободных андрогенов, который рассчитывается по следующей формуле:

Индекс свободных андрогенов = Общ.Т x 100 / ГСПГ

Значительное повышение уровней 17-ОП и ДГЭАС требует исключения в первую очередь ВГКН. Для этого в современной клинической

216

практике используют пробу с АКТГ. Повышение уровня 17ОП и ДГЭАС (более чем в 8-10 раз) в ответ на введение АКТГ свидетельствует о ВГКН, причиной которой является генетически детерминированный дефицит фермента 21-гидроксилазы.

Участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаково – по 30%. Поэтому повышенная концентрация тестостерона не может дифференцировать надпочечниковую и яичниковую гиперандрогению, в связи с чем практикующим врачам с целью дифференциальной диагностики можно рекомендовать определение в плазме крови ДГЭАС – основного маркера надпочечниковой гиперандрогении, до и после пробы с дексаметазоном. Исследование 17-кортикостероидов и стероидного профиля мочи малоинформативно, поскольку отражает метаболизм всех андрогенов и не может точно выявить их источник даже после проведения пробы с дексаметазоном.

Диагностика метаболических нарушений в первую очередь направлена на выявление инсулинорезистентности методом орального глюкозотолерантного теста. При этом в крови определяют базальный и стимулированный приемом 75 г глюкозы уровень инсулина и глюкозы. Если через 2 ч уровень глюкозы крови приходит к исходным цифрам, а инсулина — нет, это свидетельствует об инсулинорезистентности. Если через 2 ч повышен уровень не только инсулина, но и глюкозы, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе. При этом отмечается повышение базальной концентрации инсулина. На следующем этапе метаболических нарушений развивается инсулинонезависимый сахарный диабет, который диагностируют при повышенной базальной концентрации и глюкозы, и инсулина. При этом проведение глюкозотолерантного теста не рекомендуют.

Основные клинические и биохимические критерии инсулинорезистентности: висцеральное ожирение, «негроидный акантоз», стимулированная глюкозой гиперинсулинемия, уровень инсулина натощак 12,2 мМЕ/л и более, индекс HOMA более 2,5 (инсулин натощак x глюкоза натощак / 22,5).

Инструментальные исследования

Важнейший метод в диагностике СПКЯ – эхоскопическая картина поликистозных яичников.

Эхоскопические критерии поликистозных яичников:

объем яичников более 8 см3;

увеличение площади гиперэхогенной стромы;

число анэхогенных фолликулов диаметром до 10 мм не менее де-

сяти;

усиленный кровоток и обильная сосудистая сеть в строме (при допплерометрии).

217

В отличие от эхоскопической картины мультифолликулярных яичников, характерных для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, синдрома резистентных яичников, специфическим проявлением мультифолликулярных яичников при УЗИ является небольшое число фолликулов диаметром около 10 мм, расположенных по всему яичнику между небольшим количеством стромы со слабым эхосигналом, причем объем яичников не превышает 8 см3.

По данным эхографического и эндоскопического обследований, выделено два типа поликистозных яичников в зависимости от расположения фолликулов по отношению к строме: I тип поликистозных яичников – диффузное – и II тип – периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме. I тип чаще наблюдают у пациенток с нормальной массой тела, скудным гирсутизмом, резистентных к кломифену, большой частотой вторичной аменореи и СГЯ. II тип поликистозных яичников (классический), всем хорошо известный, чаще выявляют у больных с ожирением. Именно у пациенток с I типом поликистозных яичников в анамнезе имелись беременности, закончившиеся самопроизвольным прерыванием в ранних сроках. По тестам функциональной диагностики у них периодически тестируются овуляторные циклы с НЛФ, при этом визуальный осмотр при лапароскопии выявляет текалютеиновые кисты диаметром 10-20 мм по типу синдрома лютеинизации неовулированного фолликула. При этом яичники больших размеров, капсула яичника тонкая, но гладкая без стигм, что свидетельствует об ановуляции. Данный клиникоморфологический вариант СПКЯ (нормальная масса тела, скудный гирсутизм, большая частота вторичной аменореи, I тип поликистозных яичников) встречается все чаще. Среди этих пациенток наблюдают «овулирующие поликистозные яичники» (примерно у 9-11%). Нередко при лапароскопии выявляют СГЯ без предшествующего применения стимуляторов овуляции в виде текалютеиновых кист, иногда многокамерных, общим размеров от 5 до 10 см в диаметре. Это так называемая эндогенная гиперстимуляция за счет влияния собственных гонадотропинов, уровень которых может быть нормальным, встречается примерно у 11–14% пациенток с I типом поликистозных яичников. Данный факт свидетельствует о гиперреакции текаклеток на нормальную концентрацию ЛГ.

Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой распространенностью гиперпластических процессов эндометрия. В настоящее время не вызывает сомнений, что у женщин с СПКЯ высокий риск развития рака эндометрия. К отягощающим факторам относятся метаболические нарушения и длительность ановуляции.

Дифференциальная диагностика синдрома поликистозных яичников

218

Дифференциальную диагностику проводят у пациенток с нормальной массой тела с ВГКН, а при ожирении – с вторичными поликистозными яичниками у пациенток с метаболическим синдромом. Как видно из представленных данных, при формировании вторичных поликистозных яичников гормональная и эхографическая картина не отличается от таковой при СПКЯ с ожирением. Только на основании данных анамнеза (наличие периода регулярных менструаций, беременностей, родов, вторичное нарушение менструальной и генеративной функции на фоне прибавки массы тела) можно отличить СПКЯ с ожирением от вторичных поликистозных яичников. Это важно для практикующих врачей, поскольку длительность хронической гиперандрогенной ановуляции будет значительно выше у пациенток с СПКЯ (с менархе) и ожирением, что, в первую очередь, будет отражаться на эффективности различных методов стимуляции овуляции.

Таблица. Дифференциально-диагностические критерии ВДКН и

СПКЯ при нормальной массе тела

Лечение синдрома поликистозных яичников

219

Цели лечения

Лечение пациенток с СПКЯ направлено на:

нормализацию массы тела и метаболических нарушений;

восстановление овуляторных менструальных циклов;

восстановление генеративной функции;

устранение гиперпластических процессов эндометрия;

устранение клинических проявлений гиперандрогении – гирсутизма, угревой сыпи.

Медикаментозное лечение синдрома поликистозных яичников

Независимо от конечной цели лечения на первом этапе необходима нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений.

У инсулинорезистентных пациенток с нормальной массой тела рекомендуют на I этапе терапию метформином – препаратом из класса бигуанидов. Метформин приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани. Препарат назначают по 1000-1500 мг в сутки под контролем глюкозотолерантного теста. Длительность терапии 3-6 мес, в том числе на фоне стимуляции овуляции.

Стимуляцию овуляции проводят у пациенток, планирующих беременность, после нормализации метаболических нарушений. На первом этапе индукции овуляции применяют кломифена цитрат. Надо отметить, что длительно применявшийся метод стимуляции овуляции назначением эстрогенгестагенных препаратов, основанный на ребаунд-эффекте после их отмены, не потерял своей популярности. Кломифена цитрат относится к синтетическим антиэстрогенам – класса селективных модуляторов ЭР. Механизм его действия основан на блокаде ЭР на всех уровнях репродуктивной системы. После отмены кломифена цитрата по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадолиберина, что нормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно, овариальный фолликулогенез. Кломифена цитрат назначают с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50-100 мг в день. Если нет эффекта при назначении 100 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена цитрата нецелесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3 месяцев пациентку можно считать резистентной к кломифена цитрату. Критерием оценки эффективности проводимой стимуляции овуляции служит восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12-14 дней, уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 15 нг/мл и более, а также подтверждение овуляции индивидуальным тестом, определяющим преовуляторный пик ЛГ в моче.

Гиперинсулинемия снижает эффективность стимуляции овуляции, поэтому инсулинрезистентным пациенткам с СПКЯ кломифена цитрат назначают на фоне приема метформина, что повышает частоту наступ-

220