книга / Alyautdin-Farmakologia

ные формы; введение осуществляет квалифицированный медицинский персонал.

Ингаляционное введение

Ингаляционно (от лат. inhalare — вдыхать) вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли (воздушные взвеси мелкодисперсных частиц жидких или твердых веществ диаметром обычно от 1 до 10 мкм).

Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро, при этом лучше всасываются липофильные неполярные соединения. Этот способ используют при введении средств для ингаляционного наркоза (газообразных веществ и легко испаряющихся жидкостей).

Ингаляционное введение в виде аэрозолей используют в основном для местного воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей, при этом мелкие частицы (менее 2 мкм) достигают альвеол, а более крупные (6 мкм и более) задерживаются эпителием терминальных бронхиол и верхних дыхательных путей. Ингаляционное введение — один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при лечении бронхиальной астмы (в данном случае всасывание веществ в кровь нежелательно, так как приводит к появлению системных побочных эффектов). Из дыхательных путей частицы веществ удаляются с помощью мукоцилиарного транспорта, при этом значительное количество вещества достигает ротовой полости, проглатывается и может всасываться из кишечника. Поэтому для предупреждения резорбтивного действия веществ при ингаляционном введении в виде аэрозолей используют плохо всасывающиеся гидрофильные соединения (например, ипратропия бромид) или вещества, подвергающиеся интенсивной пресистемной элиминации, такие как сальбутамол или глюкокортикоиды беклометазон, будесонид и др.

Интраназальное введение

ЛВ вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа путем пассивной диффузии. В эпителии носовой полости есть ферменты, метаболизирующие некоторые ЛВ (изоформы цитохрома Р-450 — CYP1A1, CYP4В1, CYP2B1), что может уменьшить степень интраназального всасывания. На интраназальное всасывание могут влиять кровоснабжение слизистой оболочки, вязкость слизи, рН, влажность, температура и другие факторы.

Интраназально вводят препараты некоторых пептидных гормонов, назначаемых в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10–20 мкг.

Трансдермальное введение

Некоторые липофильные ЛВ в виде дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносят на кожу. Они всасываются с ее поверхности, попадают в системный кровоток, минуя печень, и оказывают резорбтивное действие. Таким путем вводят нитроглицерин для предупреждения приступов стенокардии, скополамин при морской и воздушной болезнях, ривастигмин при болезни Альцгеймера, фентанил для снятия боли, никотин для отвыкания от курения. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию ЛВ в крови

итаким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

Чрескожное всасывание ЛВ представляет собой более сложный процесс, чем проникновение веществ через слой эпителиальных клеток или эндотелий сосудов. Кожа состоит из нескольких слоев. Эпидермис, верхний роговой слой которого состоит из кератина, препятствует проникновению гидрофильных ЛВ. Дерма, представленная соединительной и железистой тканями с пронизывающей их капиллярной сетью, в достаточной степени проницаема как для липофильных, так

идля гидрофильных веществ, которые, проникая в капилляры подкожной области, попадают в системный кровоток. Кроме того, гидрофильные полярные вещества и ионизированные молекулы могут проникать в кровоток через придатки кожи — потовые и сальные железы, волосяные фолликулы, площадь которых невелика (составляет около 1% от общей площади поверхности тела). Поэтому такой путь всасывания гидрофильных ЛВ не имеет существенного значения. На чрескожное всасывание веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе состояние кожи (нарушение целостности верхнего рогового слоя может повысить всасывание ЛВ, включая гидрофильные вещества), место

иплощадь контакта вещества с кожей, частота применения препарата, факторы окружающей среды (температура, влажность). На всасывание ЛВ может влиять присутствие в коже ферментов (изоферментов CYP1A1, CYP2A1, CYP1B1, UDP-глюкуронозилтрансферазы), метаболизирующих некоторые ЛВ.

агентов необходима для их нормального функционирования. Основной элемент структуры гистогематического барьера — эндотелий сосудов, состоящий из непрерывного слоя эндотелиальных клеток и обладающий избирательной проницаемостью для различных веществ. Гистогематические барьеры, с одной стороны, обеспечивают и регулируют доставку в соответствующие органы и ткани веществ, необходимых для их жизнедеятельности, а с другой стороны, защищают эти органы от токсического воздействия эндогенных (продуктов метаболизма) и экзогенных веществ. Таким образом, гистогематические барьеры независимо от места их расположения осуществляют транспортную и защитную функции. Гистогематические барьеры имеют определенные различия в своей структуре в зависимости от морфологических и физиологических особенностей органа и ткани, который они окружают.

Гематоэнцефалический барьер

Барьер между кровью и тканями мозга, так называемый гематоэнцефалический барьер, имеет важнейшее значение для функционирования ЦНС.

В эндотелии капилляров головного мозга межклеточные промежутки отсутствуют, а между стенками клеток находятся специфические белки, образующие плотные контакты, которые исключают парацеллюлярный транспорт гидрофильных веществ. Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток вместе с базальной мембраной, перицитами и астроцитами образует гематоэнцефалический барьер, препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ в ткани мозга (см. рис. 1.5). Некоторые гидрофильные ЛВ проникают через ГЭБ с помощью транспортных белков (леводопа) или рецептор-зависимого эндоцитоза (инсулин). В капиллярах мозга пиноцитоз не выражен.

Липофильные вещества проникают через мембраны эндотелиоцитов мозга путем пассивной диффузии, но многие из них, являясь субстратами АТФ-зависимого транспортного белка Р-гликопротеина, выкачиваются из клеток в просвет сосуда. Р-гликопротеин ограничивает поступление в ткани мозга дигоксина, циклоспорина, домперидона, лоперамида и многих других ЛВ. Ограничение поступления в мозг лоперамида (агониста опиоидных рецепторов) позволяет использовать его периферические эффекты (снижение перистальтики кишечника) для лечения диареи, при этом отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией опиоидных рецепторов в ЦНС (угнетение дыхания, эйфория). Сочетание приема лоперамида с приемом других ЛВ, ингибиторов Р-гликопротеина (например, верапамила), может привести к возникновению нежелатель-

ных центральных эффектов этого препарата вследствие повышения его концентрации в тканях мозга. Домперидон (гастрокинетическое и противорвотное средство) выгодно отличается от метоклопрамида — препарата с таким же механизмом действия — отсутствием центральных побочных эффектов (связанных с блокадой D2-рецепторов в ЦНС), так как он удаляется из головного мозга Р-гликопротеином. Ограничивать поступление ЛВ в ЦНС могут и другие АТФ-зависимые транспортные белки, которые, как и Р-гликопротеин, относятся к так называемым выкачивающим транспортерам, а также некоторые SLC-транспортеры органических анионов. Антагонист Н1-рецепторов гистамина 2-го поколения фексофенадин (противоаллергическое средство) не оказывает центрального седативного действия (нежелательный эффект), так как является субстратом транспортных белков, удаляющих его из мозга. Таким образом, ткани мозга защищены от воздействия чужеродных соединений, включая ЛВ, не только непрерывным слоем эндотелиальных клеток и других структурных элементов, непроницаемых для большинства гидрофильных веществ, но и системой транспортеров, не пропускающих в ЦНС различные, в основном липофильные, вещества. С другой стороны, ограниченный доступ в ткани мозга ЛВ, терапевтическое применение которых основано на их центральном действии, может привести к снижению концентрации этих ЛВ ниже терапевтического уровня и отсутствию необходимого эффекта.

На проницаемость ГЭБ влияют различные факторы. Проницаемость ГЭБ может повышаться:

●при увеличении осмотического давления в сосудах мозга и повышении АД;

●при воздействии радиации и микроволн, медиаторов воспаления — гистамина и брадикинина;

●при различных патологических состояниях (черепно-мозговой травме, ишемии мозга, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, энцефалите и менингите);

●при воспалении мозговых оболочек (ГЭБ становится более проницаемым для гидрофильных ЛВ, что позволяет вводить внутривенно

бензилпенициллин для лечения бактериального менингита).

Для улучшения проникновения в ЦНС некоторых ЛВ с целью их воздействия на мозг в разное время использовались различные методы, в том числе повышение осмотического давления под действием маннитола (осмотическое «открывание» ГЭБ), в результате чего происходят нарушение структуры плотных межклеточных контактов эндотелия капилляров мозга и увеличение парацеллюлярного транспорта. При злокачественных опухолях мозга этот метод позволяет доставлять противоопухолевые пре-

параты (метотрексат, прокарбазин) непосредственно в пораженные области мозга. Более щадящим способом увеличения доставки ЛВ в мозг является использование пролекарств, способствующих транспорту в ЦНС гидрофильных соединений. Пролекарство (неактивное соединение) специфически связывается с мембранным транспортером, переносящим его в мозг (леводопа), или в результате изменения структуры активного ЛВ (присоединения определенных группировок) приобретает способность растворяться в липидах и проникать через мембрану (габапентин). И в том, и другом случаях пролекарство после доставки в мозг превращается в активное вещество. Для увеличения проникновения в ЦНС липофильных соединений, являющихся субстратами Р-гликопротеина и других транспортеров, можно использовать их ингибиторы. Так, ингибитор Р-гликопротеина верапамил повышает доставку в мозг противогрибкового препарата итраконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ.

Последним словом в решении проблемы направленного транспорта ЛВ в мозг явилось использование наночастиц (размером от 10 до 1000 нм), приготовленных из биодеградируемых полимерных материалов, мало растворимых в воде и совместимых с тканями человека. Транспортируемые вещества могут быть включены внутрь наночастиц, связаны с ними ковалентно или сорбированы на их поверхности. В экспериментах наночастицы оказались способны переносить через ГЭБ соединения пептидной структуры (даларгин♠), вещества, удаляемые из ЦНС Р-гликопротеином (лоперамид). На стадии клинических испытаний находится нанотехнологический противоопухолевый препарат доксорубицина.

Некоторые участки головного мозга не защищены ГЭБ. Пусковая зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых D2-рецепторов домперидон, что позволяет применять этот препарат в качестве противорвотного и гастрокинетического средства, не оказывающего влияния на другие отделы головного мозга.

Гематоплацентарный барьер

Гематоплацентарный барьер представляет собой сложную транспортную систему, разделяющую кровообращение матери и плода. Он состоит из монослоя клеток (синцитиотрофобластов), апикальная мембрана которых контактирует с материнской кровью, а базальная — с кровью плода. Проникновение веществ через этот барьер происходит так же как через все биологические мембраны. Липофильные вещества могут преодолевать этот барьер путем пассивной диффузии, а некоторые гидрофильные вещества — с помощью транспортных белков или (редко) пиноцитоза.

Во время беременности плацента регулирует обмен веществ (эндогенных и экзогенных, в том числе ЛВ) между материнским организмом и плодом. Обеспечивая доставку в плодные ткани питательных веществ (глюкозы, аминокислот, витаминов и др.), плацента также осуществляет удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода в систему кровообращения материнского организма.

Проникновение в плод чужеродных соединений, включая ЛВ, регулируется плацентой избирательно. Скорость пассивной диффузии через гематоплацентарный барьер липофильных веществ зависит от степени их липофильности и размера молекул. Легко диффундируют через мембрану трофобластов вещества с молекулярной массой ≤500 Д (дальтон), а вещества с большей молекулярной массой (но ≤1 000 Д) проникают не полностью и медленнее. Вещества с еще большой молекулярной массой практически не проходят через плацентарную мембрану. Проникновение слабых кислот и слабых оснований зависит от степени их ионизации и, следовательно, от рН крови матери и плода. В обычных условиях рН плазмы крови плода несколько ниже (7,0–7,2), чем рН крови матери (7,4), но даже такое небольшое различие способствует удерживанию в тканях плода слабоосновных соединений.

Гидрофильные вещества могут проникать через плаценту с помощью специфических транспортных белков. Облегченная диффузия, существующая для переноса через мембрану трофобластов эндогенных субстратов, мало участвует в транспорте ЛВ. Активный транспорт в ткани плода ЛВ, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами (аминокислотами и др.), имеет большее значение. При этом может быть задействован как первичный (АТФ-зависимый), так и вторичный (зависимый от трансмембранного градиента Na+ и др. катионов) транспорт веществ. Некоторые транспортеры (относящиеся к SLC-семейству) участвуют не только в переносе веществ из материнской крови в плаценту, но и обратно.

Многие липофильные соединения удаляются из плаценты в кровообращение матери при участии так называемых выкачивающих транспортеров, работающих только в одном направлении. Это в первую очередь АТФ-зависимый АВС-транспортер Р-гликопротеин, локализованный в апикальной мембране (с материнской стороны) трофобласта. При его участии происходит удаление из плаценты таких потенциально токсичных для плода ЛВ, как рифампицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, верапамил, циклоспорин, и некоторых других липофильных веществ. Ингибиторы Р-гликопротеина повышают способность ряда веществ (иммунодепрессанта циклоспорина, противовирусного средства саквинавира) проникать через плаценту, увеличивая их токсическое воздействие на плод.

В апикальной мембране присутствуют и другие АВС-транспортеры, в том числе белок резистентности рака груди, препятствующий проникновению в плод противоопухолевых препаратов (например, доксорубицина). Таким образом, гематоплацентарный барьер обладает несколькими механизмами, препятствующими токсическому воздействию на плод чужеродных соединений: гидрофильные вещества поступают через плаценту избирательно, а липофильные соединения, способные преодолеть барьер, удаляются из плаценты с помощью специальных транспортеров.

Следует добавить, что проницаемость плацентарного барьера изменяется в течение беременности. Истончение плаценты и повышение ее проницаемости наблюдается с 32 по 35 неделю беременности. Наиболее опасным временем для приема ЛВ считается период органогенеза, когда по возможности следует отказаться от приема всех ЛС. Некоторые ЛВ оказывают повреждающее действие именно в этот период (например, прием солей лития в период формирования сердечной трубки). Потенциальная опасность токсического воздействия некоторых ЛВ на плод существует даже при их приеме в период, предшествующий зачатию. Это касается ЛВ, способных к кумуляции (например, ретиноидов), которые могут присутствовать в организме беременной в период органогенеза. Но и в другие периоды беременности ЛВ могут оказывать нежелательное действие на плод, поэтому прием препаратов беременными должен находиться под строгим врачебным контролем.

Другие гистогематические барьеры

Другие гистогематические барьеры также осуществляют защитную функцию, в том числе в отношении гидрофильных соединений. К ним относят:

●гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в среды глаза;

●гематотестикулярный барьер (между кровью и содержимым семенных канальцев);

●гематофолликулярный (гематоовариальный) барьер.

Гематотестикулярный барьер, через который липофильные вещества

могут проникать путем пассивной диффузии, имеет защитный механизм в виде АТФ-зависимых транспортных белков (Р-гликопротеина и некоторых других), ограничивающих проникновение некоторых липофильных ЛВ, в том числе оказывающих отрицательное воздействие на сперматогенез (циклоспорин). Показано также значение Р-гликопротеина для функции овариального барьера, защищающего яичники от воздействия липофильных ЛВ.

Таким образом, особенности распределения липофильных и гидрофильных ЛВ в органах и тканях определяются их различной способностью проникать через клеточные мембраны, в том числе через гистогематические барьеры, а также зависят от структурных и биохимических характеристик этих барьеров.

1.5.ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

ВОРГАНИЗМЕ

При распределении в организме некоторые ЛВ могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонирование. Вещества могут депонироваться в различных тканях, что отчасти зависит от физико-химиче- ских свойств ЛВ. В соединительной ткани могут накапливаться полярные соединения, жировая ткань — основное место депонирования липофильных веществ. Концентрация вещества в месте его депонирования может быть очень высокой. Так, концентрации противомалярийного средства хлорохина в печени, где он избирательно накапливается, в 1 000 раз превышают его концентрации в плазме крови.

Некоторые вещества, избирательно накапливаясь в определенных органах и тканях, оказывают там специфическое действие. Например, йод, необходимый для синтеза тиреоидных гормонов, концентрируется

вщитовидной железе, а фтор, принимающий участие в формировании костной ткани, накапливается в костях и зубах.

Депонирование некоторых ЛВ может привести к развитию побочных эффектов. Тетрациклины, связываясь с кальцием, накапливаются в костной ткани, в том числе в зубах, что может привести к нарушению формирования скелета при внутриутробном развитии плода и повреждению зубов у маленьких детей. Поэтому назначение тетрациклинов противопоказано беременным и детям до 8 лет.

Однако действие большинства ЛВ развивается не в местах их депонирования. Из депо вещества постепенно высвобождаются в кровь и распределяются в другие органы и ткани, достигая места своего действия. При этом депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или к возникновению эффекта последействия. Эффект последействия возникает, например, при введении средства для внутривенного наркоза тиопентала натрия, высоколипофильного соединения,

вбольшом количестве накапливающегося в жировой ткани. Сразу после