книга / Alyautdin-Farmakologia

увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Действие ЛВ, изменяющее функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие — действие, ради которого применяют ЛВ при лечении данного заболевания. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина — противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, — антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) действия ЛВ, возникающие при его приеме в терапевтических дозах, расценивают как побочные действия (эффекты). Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу «Побочное и токсическое действие лекарственных веществ»). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) — нарушение слуха. Отрицательное побочное действие часто служит причиной ограничения применения того или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные средства — на ЦНС.

Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза — это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нерв- но-мышечных синапсах. Некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно являются побочными. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α-адренорецепторы.

Обратимое действие — следствие обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения другим ЛВ из связи c «мишенью».

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Аффинитет:

а) зависит от прочности связывания вещества с рецептором; б) зависит от способности вещества вызывать определенный эффект; в) характеризуется константой ионизации; г) характеризуется константой диссоциации;

д) коррелирует с внутренней активностью вещества.

2.Антагонисты рецепторов:

а) способны специфически связываться с рецепторами; б) обладают внутренней активностью; в) вызывают изменение конформации рецептора;

г) могут вытеснить агонист из связи с рецептором; д) изменяют активность ферментов клетки.

3.Конкурентные антагонисты:

а) ковалентно связываются с местами связывания агонистов на рецепторе;

б) вызывают биохимические реакции в клетке; в) оказывают фармакологические эффекты, вытесняя эндогенные аго-

нисты из связи с рецепторами; г) не могут быть вытеснены агонистами из связи с рецепторами.

4.Уменьшение количества рецепторов на постсинаптической мембране: а) может быть следствием длительной стимуляции рецепторов агони-

стом; б) происходит вследствие длительного воздействия антагониста;

в) может быть при снижении или прекращении выделения медиатора; г) может привести к развитию толерантности к действию вещества; д) является результатом экзоцитоза и деградации рецепторов внутри

клетки.

5.Побочные эффекты лекарственных веществ неаллергической природы:

а) не зависят от дозы; б) возникают при применении ЛВ в терапевтических дозах;

в) возникают только при повторном приеме ЛВ; г) могут быть вызваны теми же механизмами, что и терапевтические

эффекты.

Глава 3

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Кфакторам, влияющим на действие ЛС, относят свойства вещества (химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации), лекарственную форму и особенности ее технологии, состояние организма и его индивидуальные особенности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назначения и условия применения (повторное введение, комбинированное применение, время суток, время года, температура воздуха, атмосферное давление, экологические факторы и т.д.).

3.1.СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Кфакторам, влияющим на действие ЛВ, относят:

●химическую структуру;

●физико-химические свойства;

●дозы (концентрации) ЛВ.

Химическая структура ЛВ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по химической структуре и относящиеся к одной химической группе (например, бензодиазепины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это с тем, что взаимодействие веществ с «мишенями» определяется химическим строением, наличием определенных функционально активных групп, пространственной ориентацией и размером молекул ЛВ. Так, для того чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно не только иметь

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 127

соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствововать данному рецептору, т.е. быть ему комплементарным. Примером влияния комплементарности на действие ЛВ служит различие в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют «зеркальную» пространственную ориентацию. Гиосциамин —L-изомер — в 2 раза активнее атропина, смеси активного L- и малоактивного D-изомеров. Значение имеет также расстояние между функционально активными группировками веществ. Зная зависимость действия ЛВ от их химической структуры, можно синтезировать ЛВ с определенными фармакологическими свойствами.

Фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ определяют также их фи- зико-химические свойства: липофильность, гидрофильность, полярность, степень ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через ГЭБ и оказывать действие на ЦНС.

Действие ЛВ (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы. Доза (от греч. dosis — порция) — количество ЛВ на один прием (обозначается как разовая доза). Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м2), что позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД). При увеличении дозы ЛВ его фармакологический эффект, как правило, усиливается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Еmax). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза–эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зависимость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 3.1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости «доза–эффект» определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают ее как ЭД50 (ED50). Такие дозы ЛВ используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД50, тем выше активность вещества (если ЭД50 вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД50 вещества В, вещество А в 10 раз активнее). Помимо активности ЛВ сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Еmax). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее.

Рис. 3.1. Зависимость «доза–эффект» (пояснения в тексте)

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы. Выделяют следующие терапевтические дозы:

●минимальные действующие;

●средние терапевтические;

●высшие терапевтические.

Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Разовая доза (pro dosi) — количество ЛВ на один прием, суточная доза (pro die) — количество ЛВ, которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз (например, разовая доза диклофенака составляет 0,025–0,05 г).

Ударная доза — доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу. С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концентрации вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы — предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 129

установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению ЛС в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не имеет права отпускать ЛС с превышением высшей разовой и высшей суточной доз, если в рецепте нет специального указания врача.

Токсические дозы — дозы, оказывающие токсическое действие на организм. Летальные дозы (от лат. Letum — смерть) — дозы, вызывающие смертельный исход (определяется на стадии доклинических испытаний).

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

При включении ЛВ в различные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость его всасывания, а следовательно, на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помощью различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекарственные формы пролонгированного действия с регулируемой скоростью высвобождения ЛВ. В лекарственную форму включают не только формообразующие вещества, но и различные добавки, улучшающие вкус, уменьшающие местное раздражающее действие и др. Таким образом, фармацевтические технологии используют для создания оптимальных условий применения ЛВ.

3.2.СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

Кфакторам, влияющим на действие ЛВ, относят пол, возраст, массу тела, состояние организма, генетические особенности пациента.

3.2.1. Пол

Проблема зависимости фармакологического действия ЛВ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические наблюдения свидетельствуют о некоторых половых различиях в метаболизме ЛВ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, поэтому элиминация некоторых ЛВ (парацетамола, верапамила, бензодиазепинов, пропранолола) происхо-

дит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с большей активностью алкогольдегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о большей чувствительности женщин к действию некоторых ЛВ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина возникает у женщин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты), могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать подобного действия у мужчин.

3.2.2. Возраст

Изменения действия ЛВ, связанные с возрастом, особенно проявляются у новорожденных и пациентов старше 60 лет.

Особенности действия ЛВ на детский организм изучает педиатрическая фармакология. Отдельно рассматривают действие ЛВ на новорожденных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перинатальная фармакология). Новорожденные имеют более высокую чувствительность к ЛВ. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Это связано с несовершенством метаболизма ЛВ (вследствие недостаточности ферментов), со сниженной функцией почек, с повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием эндокринной, нервной и других систем организма. Так, у новорожденных снижена активность ферментов, участвующих в конъюгации хлорамфеникола, что усиливает его токсическое действие. Более чувствительны новорожденные к морфину, неостигмину. Поэтому детям ЛВ назначают в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые ЛВ противопоказаны). Уменьшение дозы препаратов у детей связано также с меньшей массой их тела. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих ЛВ руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В них указаны дозы ЛВ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленнее. Изменение скорости всасывания связано с изменением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение ЛВ у пожилых людей может варьироваться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови (уменьшение содержания

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 131

альбуминов в плазме увеличивает Vd препарата), снижения кровотока в органах и тканях. Замедление с возрастом метаболизма ЛВ связано с меньшей активностью ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению ЛВ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), сердечных гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на Ѕ, а дозы других сильнодействующих и ядовитых ЛВ — до ⅔ от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

3.2.3. Масса тела

Концентрация ЛВ в плазме крови, в органах и тканях, а следовательно, их действие зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемую дозу ЛВ также следует увеличить. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

3.2.4. Состояние организма

Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. При заболеваниях ЖКТ может происходить снижение скорости и степени всасывания ЛВ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистой системы приводят к существенным изменениям гемодинамики, отражающимся на характере распределения ЛВ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, выводимых почками в неизмененном виде (например, при нормальной функции почек tЅ ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности — 13–20 ч). Аналогичные изменения с действием ЛВ, метаболизируемых в печени, происходят при нарушениях ее функций. При повторных введениях ЛВ может происходить его накопление (кумуляция) в организме, повышающее опасность развития токсического действия при обычных схемах дозирования.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Действие некоторых ЛВ проявляется только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов