книга / Alyautdin-Farmakologia

ция — С0. Объем распределения вещества в камере Vd (volume of distribution) равен D/С0.

В клинической практике применяют параметр, получивший название «кажущийся объем распределения» (apparent volume of distribution, Vd).

Кажущийся объем распределения — гипотетический объем жидкости, в котором ЛВ при его равномерном распределении находится в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (Сp). Соответственно, кажущийся объем распределения можно выразить уравнением:

Vd =Q/Сp,

где Q — количество вещества в организме при его концентрации в плазме

крови Сp.

Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгновенно и равномерно распределилось в организме, кажущийся объем распределения можно определить как:

Vd =D/С0,

где С0 — начальная концентрация вещества в плазме крови. Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком со-

отношении вещество распределяется между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если величина Vd какого-либо вещества составляет приблизительно 3 л (средний объем плазмы крови), это означает, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределения характерен для крупномолекулярных соединений, практически не проникающих в клетки крови и через эндотелий сосудов (т.е. веществ, не выходящих за пределы сосудистого русла), например для гепарина, Vd которого приблизительно равен 3,6 л.

Если Vd равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно содержится в плазме крови и интерстициальной жидкости, т.е. не проникает внутрь клеток. Предположительно — это гидрофильное соединение, не проникащее через клеточные мембраны. К таким ЛВ относятся аминогликозидные антибиотики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики, имея широкий спектр действия, практически не действуют на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффективны в отношении внутриклеточных инфекций. Неэффективны они также при бактериальном менингите, так как не проникают через ГЭБ.

Некоторые ЛВ имеют объем распределения порядка 40–46 л (средний объем всех жидкостей организма). Это означает, что эти ЛВ присутству-

ют как во внеклеточной, так и во внутриклеточной и трансцеллюлярной жидкостях организма, т.е. проникают через мембраны клеток и гистогематические барьеры. В основном так распределяются в организме липофильные неполярные соединения.

Если величина Vd вещества значительно превышает объем жидкостей организма, наиболее вероятно, что это вещество депонировалось в периферических тканях и его концентрация в плазме крови чрезвычайно мала. Большие значения объема распределения характерны для дигоксина (500 л), трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина (1600 л), хлорохина (13 000 л). Подобные ЛВ не могут быть эффективно удалены из организма с помощью гемодиализа. Помимо свойств вещества объем распределения зависит от пола, возраста, общего объема жировой ткани и воды в организме.

После мгновенного и равномерного распределения в объеме камеры и достижения концентрации С0 вещество удаляется из камеры при участии двух процессов — биотрансформации и экскреции, которые объединяются термином элиминация (см. рис. 1.11). При этом концентрация вещества в камере постепенно снижается с переменной (кинетика 1-го порядка) или постоянной (кинетика нулевого порядка) скоростью.

При кинетике 1-го порядка скорость элиминации вещества зависит от его концентрации в крови (чем ниже концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). Постоянной остается часть дозы вещества, которая элиминируется в единицу времени (константа скорости элимина-

через 1 ч его количество в крови будет составлять 90 мг, через 2 ч — 81 мг и т.д.

Элиминация некоторых ЛВ (например, этанола, фенитоина) соответствует кинетике нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества в плазме крови и является постоянной величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Это связано с тем, что при терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение метаболизирующих ферментов или транспортеров, участвующих в их элиминации. Поэтому увеличение концентрации таких веществ в крови не приводит к повышению скорости элиминации. График изменения концентрации вещества во времени (рис. 1.13), характеризующий кинетику нулевого порядка, представляет собой прямую линию, тангенс угла наклона которой к оси абсцисс соответствует константе скорости элиминации нулевого порядка (k0).

Рис. 1.13. Элиминация вещества, соответствующая кинетике нулевого порядка: k0 — константа скорости элиминации 0-го порядка

Период полуэлиминации (t½) — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.14). Для большинства ЛВ (элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) t½ — величина постоянная в определенных пределах и не зависящая от дозы. Если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода — 75%, а за 3,3 периода — 90%. Этот параметр используют для подбора интервалов между введениями ЛВ, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови.

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следующим соотношением:

k2–1

k1–2

Kel

Рис. 1.16. Двухкамерная фармакокинетическая модель

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренсы. Метаболический клиренс (Clmet) и экскреторный клиренс (Cexcr) в сумме составляют системный (общий)

клиренс (Clt, total clearance):

Clmet +Cexcr =Clt.

Системный клиренс численно равен объему распределения, освобождаемому от вещества в единицу времени (размерность — объем в единицу времени, например мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например мл/кг/мин):

Clt =Vd kel.

Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости (в крови, плазме крови и др.):

Clt = Скорость элиминации вещества,

C

где С — концентрация вещества.

В зависимости от путей элиминации ЛВ различают почечный клиренс (Clren), печеночный клиренс (Clhep), а также клиренс, осуществляемый другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный метаболизм). Наиболее важные составляющие системного клиренса — почечный и печеночный клиренсы.

Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, освобождаемому от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности процессов

клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества в плазме крови:

Clren = Cu Vu / Cp,

где Cu — концентрация вещества в моче, Cp — концентрация вещества в плазме крови, Vu — скорость мочеотделения.

Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного ЛВ с желчью. Значения как почечного, так и печеночного клиренса также находятся в зависимости от объема притекающей крови и скорости кровотока в органе. Поэтому при застойной сердечной недостаточности вследствие снижения печеночного кровотока уменьшается клиренс интенсивно метаболизируемых веществ (например, лидокаина). Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

1.9. ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационарная концентрация (СSS, steady-state concentration). Стационарная концентрация устанавливается при достижении равновесия между процессом поступления вещества в системный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации ЛВ — внутривенное капельное введение (рис. 1.17). При внутривенном капельном введении ЛВ величина СSS зависит от скорости введения, которую можно определить по формуле:

D/T = Clt Сss,

где D — доза, Clt — общий клиренс, T — время введения, СSS — стационарная концентрация.

ЛВ необходимо вводить со скоростью, поддерживающей его терапевтическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических концентраций (рис. 1.18). Нижняя граница этого диапазона — минимальная эффективная концентрация (СSSmin), ниже которой вещество не оказывает необходимого действия, верхняя граница — максимальная безопасная кон-

Рис. 1.17. Достижение стационарной концентрации вещества при внутривенном капельном введении: CSS — стационарная концентрация вещества в крови; Clt — системный клиренс; D/T — скорость введения вещества

Рис. 1.18. Диапазон стационарных терапевтических концентраций вещества в крови: СSSmin — минимальная эффективная концентрация; СSSmax — максимальная безопасная концентрация; CSS — средняя терапевтическая концентрация

центрация (СSSmax), выше которой находится область токсических концентраций. Обычно поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю терапевтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций ЛВ приведены в справочной литературе.

Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через 1 t½ достигается 50%, через 2 t½ — 75% и через 3,3 t½ — 90% от стационарного уровня вещества в крови (как правило, СSS достигается через 4–5 t½).

При необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, особенно если вещество имеет достаточно большой t½, сначала его вводят большой нагрузочной дозе (для достижения стационарной терапевти-

ного кровотока). В таких случаях поддерживающую дозу необходимо рассчитывать с учетом этого параметра:

Dпод = Clt Css T / F = Css Vd Т / 1,44 F t½,

где CSS — стационарная концентрация; Т — интервал между введениями, F — биодоступность; 1,44 = 1/ln 2.

Биодоступность вещества при введении внутрь зависит от многих факторов и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внутривенно и измеряют его концентрации в крови через определенные промежутки времени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концентрации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрации в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1.20).

Затем измеряют площади под кривыми «концентрация–время» (AUC, Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:

F= AUCвнутрь 100%, AUCв/в

где F — биодоступность (Fraction); AUC — площадь под кривой концен- трация–время; в/в — внутривенное введение.

, %

внутривенное введение

в/в

Время, ч

Рис. 1.20. Определение биодоступности лекарственного вещества при введении внутрь. AUC (Area Under the Curve) — площадь под кривой концентрация–время