книга / Alyautdin-Farmakologia

Фенилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спазмах сосудов (в том числе коронарных), гипертиреозе, закрытоугольной глаукоме.

α2-Адреномиметики (стимуляторы α2-адренорецепторов)

α2-Адренорецепторы находятся в сосудах (артериолах кожи и слизистых оболочек, коронарных артериолах, венах) в основном вне синапсов, также они обнаружены на постсинаптических мембранах и на пресинаптических мембранах варикозных утолщений окончаний адренергических нервов.

Стимуляция α2-адренорецепторов сосудов (сопряженных с Gi/0- белками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и активность цАМФ-зависимой протеинкиназы А в гладкомышечных клетках.

Врезультате повышается активность киназы, фосфорилирующей легкие цепи миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина облегчает его взаимодействие с актином, что приводит к сокращению гладких мышц

кровеносных сосудов. При снижении активности протеинкиназы А повышается также активность фосфоламбана, угнетающего Са2+-АТФазу сар-

коплазматического ретикулума (место депонирования внутриклеточного Са2+). В результате Са2+-АТФаза не переносит Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и концентрация Са2+ в цитоплазме клетки повышается. Это также способствует сокращению гладких мышц сосудов.

Стимуляция пресинаптических α2-адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений (по принципу отрицательной обратной связи). Этот эффект (связанный с активацией Gi/0-белков) возникает как в результате снижения активности протеинкиназы А, так и в результате открытия калиевых каналов

в мембранах нервных окончаний, что приводит к выходу из них ионов К+ и гиперполяризации клеточных мембран. В результате стимуляции

α2-адренорецепторов нарушается открытие кальциевых каналов и поступление ионов Са2+ в нервные окончания, что уменьшает экзоцитоз

содержимого везикул в синаптическую щель. α2-Адренорецепторы находятся также на пресинаптических мембранах окончаний холинергических нервов, где они таким же образом регулируют выделение ацетилхолина.

Внесинаптические α2-адренорецепторы находятся в тромбоцитах, где они опосредуют агрегацию тромбоцитов.

Тонус и моторика желудка и кишечника, а также секреция пищеварительных желез снижаются при стимуляции α2-адренорецепторов.

Вβ-клетках поджелудочной железы стимуляция α2-адренорецепторов снижает секрецию инсулина.

ВЦНС с возбуждением α2-адренорецепторов связывают гипотензивный, анальгетический, седативный, гипотермический и некоторые другие

эффекты агонистов этих рецепторов.

К α2-адреномиметикам относят нафазолин (нафтизин♠, санорин♠), оксиметазолин (назол♠), ксилометазолин (галазолин♠, ксилен♠), тетризолин

(тизин♠, октилия♠), клонидин (клофелин♠, гемитон♠), гуанфацин (эстулик♠), метилдопа (допегит♠), тизанидин (сирдалуд♠).

По химической структуре нафазолин, оксиметазолин, тетризолин

иксилометазолин — производные имидазолина (рис. 9.3). Стимулируя

α2-адренорецепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэф-

рин. Применяют местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также в виде эмульсии (санорин♠). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность и улучшает отток из околоносовых пазух. В результате снижается приток крови к венозным синусам и облегчается носовое дыхание.

Взависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6–8 ч до 10–12 ч. Не следует применять эти препарата более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут) сосудосуживающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого развития привыкания (тахифилаксии). После отмены препаратов возникает эффект последействия (заложенность носа вследствие рикошетной вазо-

дилатации), наиболее выраженный у ксилометазолина и оксиметазолина. Тетризолин в виде глазных капель (препарат октилия♠) применяют при раздражении глаз, вызванном аллергическими, химическими или фи-

зическими факторами (дым, пыль, сильное освещение).

Эти препараты, несмотря на местное применение, могут частично всасываться в системный кровоток и повышать АД, противопоказаны при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе.

нетению активности сосудодвигательного центра. Вследствие увеличения влияния вагуса на сердце снижается ЧСС. Угнетение активности сосудодвигательного центра сопровождается уменьшением симпатических влияний на сердце и сосуды: снижаются сила и ЧСС (уменьшается сердечный выброс) и расширяются кровеносные сосуды. Снижение симпатических влияний приводит также к уменьшению секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек (уменьшается образование ангиотензина II). В результате происходит снижение АД.

Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинаптические α2-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьшают выделение норадреналина, что также снижает влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению АД.

Показания к применению клонидина и гуанфацина. Гипотензивный эффект этих препаратов используют при лечении артериальной гипертензии (см. главу «Гипотензивные средства»). Клонидин применяют при гипертензивных кризах. При его быстром внутривенном введении возможно кратковременное повышение АД из-за стимуляции α2-адренорецепторов сосудов, поэтому препарат необходимо вводить медленно. Гуанфацин отличается от клонидина большей продолжительностью действия.

Клонидин оказывает болеутоляющее действие и применяется в качестве анальгетика (см. главу «Анальгезирующие средства»), кроме того, он может быть использован для уменьшения абстинентного синдрома при зависимости к опиоидам. Клонидин вызывает седативный эффект и потенцирует действие алкоголя. Анальгетический и седативный эффекты связаны со стимуляцией α2-адренорецепторов в ЦНС.

Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости (суживает сосуды ресничного тела и уменьшает фильтрацию жидкости), вследствие чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используют при открытоугольной глаукоме (во время операции по поводу глаукомы, при неэффективности β-адреноблокаторов).

Клонидин и гуанфацин вызывают следующие побочные эффекты: сухость во рту, брадикардию, сонливость и заторможенность, снижение скорости реакции (не рекомендуется вождение автомобиля), задержку жидкости

ворганизме, констипацию, возможно развитие синдрома отмены. Метилдопа является пролекарством и в организме превращается

вα-метилнорадреналин, стимулирующий α2-адренорецепторы, в том числе в продолговатом мозге. Применяют как гипотензивное средство при артериальной гипертензии.

Тизанидин, как и клонидин, — производное имидазолина. Стимулируя пресинаптические α2-адренорецепторы в нейронах спинного мозга,

уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот и угнетает передачу возбуждения в синапсах. Это вызывает снижение тонуса скелетных мышц (препарат относят к миорелаксантам центрального действия). Применяют внутрь при мышечной боли, связанной со спазмом скелетных мышц (оказывает болеутоляющее действие). Препарат понижает АД, вызывает головокружение, слабость, сонливость, заторможенность. Как и при применении клонидина, гуанфацина и метилдопы, следует избегать видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания (например, вождения автомобиля).

β-Адреномиметики

Выделяют вещества с преимущественным действием на β1-адрено- рецепторы (β1-адреномиметики), с преимущественным действием на β2-адренорецепторы (β2-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия (β1-, β2-адреномиметики).

β1-Адреномиметики (стимуляторы β1-адренорецепторов)

β1-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце, в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β1-адренорецепторов (связанных с Gs-белками, активирующими аденилатциклазу) приводит к увеличению уровня цАМФ, повышению активности протеинкиназы А, которая, фосфорилируя кальциевые каналы, способствует их открытию и поступлению Са2+ в кардиомиоциты, происходит также мобилизация Са2+ из саркоплазматического ретикулума — в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается.

Увеличение поступления Са2+ в кардиомиоциты повышает автоматизм синоатриального узла и, следовательно, ЧСС. В атриовентрикулярном узле увеличение входа Са2+ приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости и повышению автоматизма, повышается также автоматизм волокон Пуркинье.

В клетках рабочего миокарда кальций, в большом количестве высвобождающийся из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму, связывается с тропонином С — одним из компонентов тропонин-тропо- миозинового комплекса. При этом происходит изменение конформации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда, в результате облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.

При стимуляции β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина, вследствие чего повышается образование ангиотензина II.

Повышая почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, допамин увеличивает диурез, повышается экскреция натрия. В высоких дозах допамин стимулирует α1-адренорецепторы и вызывает сужение сосудов. Так же как и при введении добутамина, повышается ЧСС, возможны аритмии, возникновение ангинальной боли, повышение АД. В связи с тем, что дофамин разрушается МАО и КОМТ, его препарат применяется парентерально (внутривенно инфузионно). Добутамин и допамин не применяют для длительного лечения хронической сердечной недостаточности.

β2-Адреномиметики (стимуляторы β2-адренорецепторов)

β2-Адренорецепторы находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, ЖКТ, детрузора мочевого пузыря, кровеносных сосудов (сосудов скелетных мышц, легких, коронарных сосудов). При стимуляции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижаются тонус и сократительная активность миометрия, мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков, моторика и тонус желудка и кишечника, расширяются кровеносные сосуды.

Расслабление гладких мышц при стимуляции β2-адренорецепторов (сопряженных с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу) связано

сповышением уровня цАМФ и активацией цАМФ-зависимой протеинкиназы в гладкомышечных клетках. цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает киназу легких цепей миозина, в результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и не происходит его взаимодействия

сактином. Кроме того, цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает фосфоламбан (ингибитор Са2+-АТФазы), в результате в гладкомышечных клетках повышается активность Са2+-АТФазы, транспортирующей Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и уменьшается концентрация цитоплазматического Са2+. Все это приводит к снижению тонуса и сократительной активности гладких мышц.

β2-Адренорецепторы локализованы также на мембранах кардиомиоцитов, но в меньшем количестве, чем β1-адренорецепторы, где они также, но в меньшей степени опосредуют процессы стимуляции функций сердца под воздействием агонистов.

β2-Адренорецепторы контролируют процесс гликогенолиза в печени и скелетных мышцах и секрецию инсулина в поджелудочной железе. При стимуляции этих рецепторов активируется фосфорилаза и усиливается распад гликогена, в результате повышается уровень глюкозы в крови.

Секреция инсулина при стимуляции β2-адренорецепторов увеличивается. Кроме того, стимуляция β2-адренорецепторов вызывает сокращение ске-

летных мышц и захват К+ клетками, вследствие чего снижается концентрация калия в крови.

Кпрепаратам,стимулирующимпреимущественноβ2-адренорецепторы, относят: сальбутамол (саламол♠, сальтос♠, вентолин♠,сальгим♠), фенотерол (беротек♠), тербуталин (бриканил♠), гексопреналин (гинипрал♠), салметерол (серевент♠), формотерол (форадил♠, атимос♠, оксис турбухалер♠),

кленбутерол.

β2-Адреномиметики снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды (скелетных мышц, печени, коронарные сосуды). Применяют указанные препараты в качестве бронхорасширяющих средств при бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите и других бронхообструктивных заболеваниях. При ингаляционном пути введения, который является в этих случаях основным, β2-адреномиметики преимущественно расширяют мелкие и средние бронхи (где преобладают β2-адренорецепторы), уменьшают выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, стимулируют мукоцилиарный транспорт и таким образом облегчают отделение мокроты. Поскольку селективность этих веществ в отношении β2-адренорецепторов не является абсолютной, они в высоких концентрациях стимулируют также β1-адренорецепторы сердца.

По химической структуре эти вещества отличаются от катехоламинов наличием гидроксильных групп в положениях 3 и 5 вместо положений 3 и 4 (фенотерол, тербуталин) или модификациями в положении 3 (сальбутамол, салметерол, формотерол) ароматического кольца (рис. 9.5), что делает их малочувствительными к действию катехол-о-метилтрансферазы.

Показания к применению β2-адреномиметиков. Сальбутамол и фенотерол

рекомендуют применять для купирования приступов бронхиальной астмы (бронхоспазма). С этой целью препараты вводят в основном ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном введении эффект наступает быстро, в течение 1–3 мин. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет от 3 до 6 ч (табл. 9.2). При необходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхоспазма, вводят ингаляционно, а сальбутамол и внутрь (за 30– 40 мин до еды). Сальбутамол, кроме того, выпускается в лекарственных формах для парентерального введения, его вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Для предупреждения бронхоспазма рекомендуют применять препараты более длительного действия — салметерол, формотерол, которые вводят только ингаляционно. Салметерол и формотерол отличаются от β2-адреномиметиков короткого действия высокой липофильностью,

Рис. 9.5. Химические структуры некоторых β2-адреномиметиков

благодаря которой они не только хорошо проникают в мембраны гладкомышечных клеток бронхов, но и задерживаются в липидном слое мембран, создавая своеобразное депо вещества в непосредственной близости от рецептора. Формотерол, постепенно высвобождаясь из мембраны в интерстициальную жидкость, вызывает быструю и продолжительную стимуляцию β2-адренорецепторов. Салметерол по сравнению с формотеролом характеризуется более высокой липофильностью, что мешает его высвобождению из липидных слоев мембраны и задерживает активацию β2-адренорецепторов (по-видимому, небольшая скорость диффузии через липидные слои мембраны определяет отсроченное начало действия вещества на рецептор и является причиной медленного развития эффекта препарата). Поскольку эффект салметерола наступает не сразу (приблизительно через 30 мин после ингаляции), для купирования бронхоспазма его не применяют.

Продолжительность бронхорасширяющего действия салметерола и формотерола составляет более 12 ч, в связи с чем их можно применять

для предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы. Учитывая, что формотерол начинает действовать уже через 1–3 мин (табл. 9.2), он при необходимости может быть использован при острых приступах удушья, как в виде монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами (препарат симбикорт♠).

Таблица 9.2. Время наступления и продолжительность бронхорасширяющего действия β2-адреномиметиков в зависимости от пути введения

При лечении ХОБЛ рациональными считают комбинации β2-адрено- миметиков с М-холиноблокаторами, позволяющими снизить дозу β2-адреномиметика при усилении его бронхорасширяющего действия. Таким комбинированным препаратом является беродуал♠, в состав которого входят фенотерола гидробромид и ипратропия бромид. Препарат вводят ингаляционно, эффект наступает через 5–10 мин и продолжается 3–4 ч. Агонисты β2-адренорецепторов — одна из основных групп бронхорасширяющих средств, применяемых при лечении бронхообструктивных заболеваний. Сведения об этих препаратах приводятся также в разделе «Средства, применяемые при бронхиальной астме».

Поскольку β2-адреномиметики снижают тонус и сократительную активность миометрия, их применяют при угрозе выкидышей, для предупреждения преждевременных родов и при чрезмерной родовой деятельности (токолитические средства, см. раздел «Средства, влияющие на миометрий»). С этой целью используют сальбутамол (сальгим♠), фенотерол (партусистен♠) и гексопреналин (гинипрал♠). В качестве токолитических средств можно применять также тербуталин и ритодрин. При угрозе выкидышей препараты, как правило, назначают внутрь в виде

таблеток, в экстренных случаях вводят внутривенно. β2-Адреномиметики, проникая через плаценту, могут вызвать тахикардию и опасность аритмий у плода (салбутамол). Менее опасны в этом отношении фенотерол и гексопреналин.

Побочные эффекты при применении β2-адреномиметиков связаны в основном со стимуляцией β2-адренорецепторов:

●расширение периферических сосудов и снижение диастолического давления;

●тахикардия (при ингаляционном введении незначительная), рефлекторно возникающая в ответ на снижение АД, а также связанная

с прямым возбуждением β2-адренорецепторов сердца (плотность которых в предсердиях составляет 25%); некоторое значение име-

ет также частичная стимуляция β1-адренорецепторов (так как эти препараты не обладают абсолютной селективностью по отношению к β2-адренорецепторам);

●тремор вследствие стимуляции β2-адренорецепторов скелетных мышц;

●повышение уровня глюкозы в крови вследствие усиления гликогенолиза;

●гипокалиемия вследствие захвата ионов К+ клетками.

Отмечают также беспокойство, повышенную потливость, головокружение, задержку мочеиспускания, атонию кишечника.

Изопреналин (изадрин♠, изопротеренол ) по химической структуре является N-изопропилнорадреналином (рис. 9.6). Оказывает прямое стимулирующее влияние на β1- и β2-адренорецепторы. Основные эффекты препарата связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя β1-адренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиомиоцитов. В связи с увеличением силы и ЧСС повышается потребление миокардом кислорода. Стимулируя β2-адренорецепторы, изопреналин расширяет сосуды, вследствие чего уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и снижает диастолическое давление. Систолическое давление повышается вследствие увеличения сердечного выброса, среднее давление снижается. Применяют препарат для повышения атриовентрикулярной проводимости при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык (сублингвально). Учитывая, что изопреналин снижает тонус бронхов (вследствие стимуляции β2-адренорецепторов), его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства. Для этих целей используют водные растворы для ингаляций и таблетки для рассасывания