книга / Alyautdin-Farmakologia

В связи с тем, что препараты ботулинического токсина различаются по составу, их активность оценивают методом биологической стандартизации на мышах и выражают в мышиных единицах. При этом 1 ЕД эквивалентна количеству токсина, вызывающему при внутрибрюшинном введении летальный исход у 50% мышей определенной линии и массы тела в течение 3 дней.

Показания к применению препаратов ботулинического токсина. Препараты применяют при спастических заболеваниях скелетных мышц,

втом числе в офтальмологии при блефароспазме, для лечения косоглазия, а также для лечения спастичности, являющейся следствием инсульта, травмы спинного или головного мозга, при рассеянном склерозе, детском церебральном параличе, нейродегенеративных заболеваниях, спастической кривошее, лицевом гемиспазме, спастической дистонии и других спастических состояниях. Вводят внутримышечно и реже подкожно. Действие продолжается 4–6 мес. Длительное действие препаратов объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).

Вследствие того, что ботулинический токсин препятствует выделению ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы). Вводят внутрикожно, эффект продолжается 6–8 мес. Препараты ботулинического токсина применяют

вкосметологии.

Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток, не проникает через ГЭБ и быстро метаболизируется.

Побочные эффекты препаратов ботулинического токсина. В качестве побочных эффектов отмечаются боль и микрогематомы в месте инъекции, незначительная общая слабость в течение 1 нед (при применении больших доз), в зависимости от места введения возможны птоз, слезотечение или дисфагия. У некоторых пациентов при применении препаратов появляются антитела к комплексу «гемагглютинин–ботулинический токсин». Этому способствует введение препаратов в высоких дозах. Препараты ботулинического токсина противопоказаны при миастении, беременности, грудном вскармливании, их нельзя сочетать с препаратами, вызывающими релаксацию скелетных мышц, например с аминогликозидными антибиотиками.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Снижение АД при внутривенном введении ацетилхолина связано со стимуляцией:

а) Н-холинорецепторов симпатических ганглиев;

б) М3-холинорецепторов эндотелиальных клеток сосудов; в) М3-холинорецепторов гладкомышечных клеток сосудов;

г) Н-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток надпочечников; д) М2-холинорецепторов синоатриального узла.

2.При денервации круговой мышцы глаза сужение зрачка вызывают: а) физостигмин; б) пилокарпин; в) армин; г) неостигмин;

д) карбахолин.

3.Антихолинэстеразные средства и М-холиномиметики различаются по действию на:

а) гладкие мышцы кишечника; б) круговую мышцу радужки; в) скелетные мышцы; г) экзокринные железы;

д) эндотелиальные клетки сосудов; е) кардиомиоциты.

4.При болезни Альцгеймера применяют: а) донепезил; б) неостигмин; в) ривастигмин;

г) пиридостигмин; д) галантамин; е) эдрофоний.

5.Какой эффект неостигмина не устраняется атропином: а) спазм гладких мышц бронхов; б) брадикардия;

в) повышение тонуса скелетных мышц; г) сужение зрачков;

д) повышение секреции хлористоводородной кислоты?

6.На фоне атропина ацетилхолин повышает АД, действуя на: а) Н-холинорецепторы симпатических ганглиев; б) М-холинорецепторы эндотелиальных клеток;

в) Н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев; г) М-холинорецепторы гладких мышц сосудов;

д) Н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников.

7.Пирензепин в отличие от атропина:

а) в большей степени угнетает секрецию хлористоводородной кислоты; б) в основном угнетает гистамин-индуцированную секрецию HCl; в) оказывает более выраженные побочные эффекты;

г) избирательно блокирует М1-холинорецепторы; д) повышает выделение гистамина из энтерохромаффиноподобных

клеток желудка.

8.Что является общими характеристиками ипратропия и тиотропия: а) способность проникать через мембраны клеток путем пассивной

диффузии; б) низкая выраженность системных побочных эффектов при ингаля-

ционном введении;

в) избирательная блокада М3-холинорецепторов; г) выраженное угнетение мукоцилиарного транспорта; д) эффективность при ХОБЛ?

9.Тиотропий в отличие от ипратропия:

а) избирательно блокирует М1- и М3-холинорецепторы; б) проникает через ГЭБ;

в) повышает выделение ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов;

г) действует продолжительнее.

10.Какой эффект скополамина является основным при болезни движения: а) противорвотный; б) антидиарейный;

в) угнетение мочеиспускания; г) антисекреторный; д) амнестический?

11.Какой эффект ганглиоблокаторов связан с блокадой ганглиев симпатической системы:

а) тахикардия; б) мидриаз; в) гипотензия;

г) снижение перистальтики кишечника; д) снижение секреции экзокринных желез?

12.В отличие от мивакурия♠ суксаметоний♠:

а) не разрушается холинэстеразой плазмы крови; б) вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны

нервно-мышечного синапса;

в) блокирует Нм-холинорецепторы скелетных мышц; г) стимулирует Нм-холинорецепторы скелетных мышц;

д) вызывает паралич скелетных мышц, который, как правило, не устраняется неостигмином.

Глава 9

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих симпатическую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность — в непосредственной близости от эффекторных органов они разветвляются с образованием сети адренергических волокон с множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контактов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях есть везикулы (пузырьки), содержащие норадреналин. Норадреналин является медиатором адренергических синапсов.

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, проникающей в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме адренергических нейронов тирозин подвергается ряду последовательных превращений: сначала из тирозина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется ДОФА, из которого под действием ДОФА-декарбо- ксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта поступает в везикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1).

Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения: концентрация Са2+ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина в синаптическую щель.

После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно, большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспортных систем (обратный нейрональный захват).

РЕЗЕРПИН

Рис. 9.1. Схема адренергического синапса: Адр — адреналин; НА — норадреналин; ДОФА — диоксифенилаланин; МАО — моноаминоксидаза; КОМТ — катехол-О- метилтрансфераза; 1 — транспортная система мембран везикул; 2 — система обратного нейронального захвата

В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина подвергается окислительному дезаминированию под действием МАО, локализованной на внешней мембране митохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (например, гладкомышечными клетками). Этот процесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим ферментом катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина.

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в ДОФА в цитоплазме нервных окончаний угнетает ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метил-п-тирозин (метирозин), а превращение ДОФА в дофамин — ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы карбидопа и бенсеразид (см. гл. «Противопаркинсонические средства»). Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы мембран везикул, в результате уменьшается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в везикулах. Высвобождение норадре-

налина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики: тирамин♠, содержащийся в некоторых пищевых продуктах (например,

всыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), при этом повышается концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окончаний препятствуют вещества, ингибирующие МАО (например, неизбирательный ингибитор МАО ниаламид). Проникновение норадреналина через мембрану везикул нарушает резерпин, блокирующий транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везикулах (см. рис. 9.1).

Многие из этих веществ — трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используют

вкачестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие на адренорецепторы (адреномиметики и адреноблокаторы).

Адренорецепторы различают по чувствительности к одним и тем же веществам. Выделяют α-адренорецепторы и β-адренорецепторы.

α-Адренорецепторы подразделяют на α1-адренорецепторы и α2- адренорецепторы, а среди β-адренорецепторов различают β1-, β2- и β3- адренорецепторы.

На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы

α1- и β1-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимулируются норадреналином, высвобождаемым из окончаний адренергических волокон.

α2- и β2-Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α2- и β2-адренорецепторы, локализованные вне синапсов на мембране эффекторных клеток, не получают симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, выделяющимся из хромаффин-

ных клеток мозгового вещества надпочечников, α2-адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркулирующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические)

α2-адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов нор-

адреналином или другими веществами с α2-адреномиметической активностью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений.

В отличие от пресинаптических α2-адренорецепторов стимуляция пресинаптических β-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина (см. рис. 9.1).

Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов, представлены в табл. 9.1.

Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и основные эффекты, вызываемые их стимуляцией

Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяют на:

●средства, стимулирующие адренергические синапсы;

●средства, блокирующие адренергические синапсы.

9.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Средства, стимулирующие адренергические синапсы, подразделяют на 2 группы:

●адреномиметики — средства, непосредственно стимулирующие адренорецепторы;

●симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) — средства, повышающие выделение медиатора.

9.1.1. Адреномиметики

По преимущественному влиянию на α- или β-адренорецепторы адреномиметики подразделяют на:

●α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие α-адренорецепторы);

●β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие β-адренорецепторы);

●α-, β-адреномиметики (средства, стимулирующие α- и β-адрено- рецепторы).

α-Адреномиметики

По преимущественному влиянию на α1- или α2-адренорецепторы выделяют α1-адреномиметики и α2-адреномиметики.

α1-Адреномиметики (стимуляторы α1-адренорецепторов)

α1-Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов (артерий внутренних органов, кожи, слизистых оболочек, головного мозга, коронарных артерий, вен), радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы, миометрия, сфинктеров ЖКТ, капсулы селезенки.

Стимуляция α1-адренорецепторов (связанных с Gq-белками) вызывает сокращение гладких мышц.

Сокращение гладких мышц сосудов приводит к их сужению, увеличению общего периферического сопротивления и повышению АД. При сокращении капсулы селезенки происходит выброс крови в циркуляторное русло.

Сокращение радиальной мышцы глаза вызывает расширение зрачка, а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры приводит к задержке мочеиспускания.

Сокращение сфинктеров ЖКТ при снижении моторики и тонуса гладких мышц желудка и кишечника (связано с активацией Са2+-зависимых К+-каналов и гиперполяризацией мембран гладкомышечных клеток) приводит к задержке продвижения содержимого по ЖКТ. Стимуляция α1-адренорецепторов матки приводит к сокращению миометрия.

К α1-адреномиметикам относится фенилэфрин (применяют в виде фенилэфрина гидрохлорида♠, препарата мезатон♠). В отличие от адреналина♠ и норадреналина♠ фенилэфрин не является катехоламином (содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практиче-