книга / Alyautdin-Farmakologia

ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.

При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии, снижению сердечного выброса, повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся в основном неиннервируемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. АД снижается гораздо в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения сердечного выброса).

При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц.

Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэстеразных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников

икаротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии

иповышению АД. Антихолинэстеразные средства, проникающие через ГЭБ, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.

Антихолинэстеразные средства обратимого действия

К ним относят физостигмин (эзерин ), неостигмина метилсульфат (прозерин♠), пиридостигмина бромид (калимин♠), ривастигмин (экселон♠), галантамина гидробромид (реминил♠, нивалин♠), донепезил (арисепт♠), эдрофоний (тензилон ).

Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром (с карбоксильной группой остатка глутаминовой кислоты), а углерод карбонильной группы — с эстеразным центром (с ОН-группой остатка серина). В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилиро-

ванного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и, как следствие, восстановление активности ацетилхолинэстеразы происходят очень быстро. Весь процесс гидролиза ацетилхолина занимает приблизительно 100–150 мкс.

Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карбаминовой кислоты — карбаматами (рис. 8.5).

Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным, так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза в своем эстеразном центре (через ОН-группу остатка серина) оказывается ковалентно связанной с карбамильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит

25

Рис. 8.5. Химические структуры некоторых антихолинэстеразных средств обратимого действия

медленнее — от 30 мин до нескольких часов. Это определяет продолжительность действия карбаматов. Препараты этой группы ингибируют ацетилхолинэстеразу в течение 3–6 ч. Другие обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (эдрофоний , галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином. Эдрофоний связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5–10 мин, поэтому эдрофоний оказывает кратковременное антихолинэстеразное действие. Эдрофоний — полярное гидрофильное соединение (четвертичный амин), быстро выводится из организма. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Эти вещества в отличие от эдрофония являются третичными аминами (см. рис 8.5) и проникают через ГЭБ в ткани мозга.

Неостигмина метилсульфат (прозерин♠) — синтетическое соединение, содержащее четвертичный атом азота (см. рис. 8.5), плохо проникает через ГЭБ. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических холинергических синапсах. При применении неостигмина метилсульфата преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации.

Фармакологические эффекты неостигмина. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Одновременно развивается спазм аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка — хрусталик становится более выпуклым, и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Из эффектов неостигмина, вызываемых стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечают действие на нервно-мышечные синапсы. Облегчение нервно-мышеч- ной передачи и повышение тонуса скелетных мышц связано не только с ингибированием ацетилхолинэстеразы и увеличением концентрации ацетилхолина в синаптической щели, но и с прямым стимулирующим действием неостигмина на Нм-холинорецепторы скелетных мышц. Этот эффект в особенности выражен при пониженном тонусе скелетной му-

скулатуры, связанном с патологическими состояниями или введением курареподобных средств.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основные показания к применению неостигмина:

●миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;

●послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря; препарат вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;

●в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервномышечного блока; препарат вводят внутривенно;

●редко — при закрытоугольной глаукоме.

Неостигмин будучи полярным гидрофильным соединением после приема внутрь всасывается из ЖКТ не полностью (дозы для приема внутрь в 30 раз превышают дозы для парентерального введения), действует непродолжительно (2–4 ч).

Побочные эффекты неостигмина связаны со стимуляцией М-холино- рецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Для устранения этих симптомов можно использовать атропин. Стимуляция Нм-холинорецепторов высокими концентрациями ацетилхолина может вызвать подергивание скелетных мышц. Увеличение дозы неостигмина повышает и удлиняет действие ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, что может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны (деполяризационный блок)

иугнетение нервно-мышечной передачи. Поэтому при передозировке препарата наряду с усилением симптомов, связанных со стимуляцией парасимпатической системы, возможно усиление симптомов миастении вследствие нарушения нервно-мышечной передачи (холинергический криз).

Препарат противопоказан при эпилепсии, болезни Паркинсона, стенокардии, нарушениях проводящей системы сердца, бронхиальной астме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваниях, при которых усиление парасимпатических влияний на органы

иткани нежелательно.

Пиридостигмина бромид — четвертичное аммониевое соединение, не проникает через ГЭБ, действует подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). В основном его применяют при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, назначают внутрь и парентерально. По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина метилсульфата. При передозировке пиридостигмина бромида возможен холинергический криз.

Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, — амбенония хлорид (оксазил♠) — оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, принимают внутрь. Амбенония хлорид является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ.

Эдрофоний — короткодействующий препарат (продолжительность действия 5–15 мин), четвертичный амин, оказывает периферическое действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно (эффект наступает через 30–60 с). Повышение тонуса скелетных мышц после введения препарата является признаком заболевания.

Эдрофоний также используют для дифференциальной диагностики между холинергическим кризом, вызванным передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении, и обострением миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств (неостигмина метилсульфата, пиридостигмина бромида) вместо ожидаемого улучшения состояния отмечают мышечную слабость, связанную со стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует передаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный блок). В такой ситуации введение эдрофония не вызывает повышения тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость (благодаря небольшой продолжительности действия препарата этот эффект исчезает быстро).

Эдрофоний применяют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.

Физостигмин — алкалоид калабарских бобов, семян древовидного кустарника Physostigma venenosum, произрастающего в Западной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, которое стали применять в медицинской практике — сначала как антидот при отравлении беленой, а затем при глаукоме. В больших концентрациях физостигмин может непосредственно стимулировать холинорецепторы.

Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином (см. рис. 8.5) и хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать

как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС (например, атропином). Растворы физостигмина салицилата используют

вглазной практике при закрытоугольной форме глаукомы (в основном при острых приступах) как миотическое средство, облегчающее отток внутриглазной жидкости. По эффективности физостигмин превосходит пилокарпин (в большей степени снижает внутриглазное давление), но вследствие сильного сокращения радужной оболочки при его применении возникают болевые ощущения в глазах и надбровных дугах.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания ЛВ, используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга,

втом числе холинергических нейронов. При этом отмечают снижение концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что явилось основанием для использования антихолинэстеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных по-

бочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат такрин (когнекс ), ранее рекомендованный к применению при болезни Альцгеймера, имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее серьезное из которых — нарушение функции печени.

Галантамин, алкалоид, выделенный из луковиц и цветков растений

рода Galanthus (в виде галантамина гидробромида под названием реминил)♠, ривастигмин (экселон♠) и донепезил (арисепт♠), которые в настоящее время применяются при болезни Альцгеймера и других видах деменции, имеют определенные преимущества. Эти вещества, особенно ривастигмин, в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные

побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, они не обладают характерной для такрина♠ гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин — 2 раза в сутки). Ривастигмин выпускают также в виде трансдермальных терапевтических систем для накожного применения (продолжительность действия — 24 ч).

Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти, внимания, речи и других когнитивных функций, частично уменьшаются и другие проявления болезни Альцгеймера.

Антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС, в небольших дозах оказывая благотворное стимулирующее действие (повышение внимания, укорочение рефлекторных реакций), в высоких дозах могут вызвать генерализованные судороги с последующей комой и угнетением дыхания. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею, головокружение, головную боль и др.

Галантамина гидробромид (нивалин♠), кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, спастических формах церебрального паралича. Кроме того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего действия, вводят внутривенно.

Некоторые обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы из группы карбаматов используются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов. Первым таким продуктом был карбосульфан, разработанный в США. В настоящее время эти вещества используются под разными названиями. Проникая через слизистые оболочки и кожу, карбаматы могут вызвать тяжелую интоксикацию, симптомы и методы лечения которой такие же, как при отравлении фосфорорганическими соединениями — ФОС. Но в отличие от необратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы карбаматы вызывают менее выраженные нарушения и действуют менее продолжительно (вследствие быстрого восстановления активности фермента), поэтому при интоксикации этими веществами нет необходимости использовать реактиваторы холинэстераз. Введение атропина в дозах, достаточных для конкурентного вытеснения ацетилхолина из связи с холинорецепторами, является неотложным мероприятием, необходимым для устранения симптомов как при отравлении инсектицидами, так и при передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия медицинского назначения.

Ипидакрин (нейромидин♠) обладает слабой антихолинэстеразной активностью и непосредственно стимулирует проведение импульсов в холинергических синапсах, блокируя калиевые каналы мембран нервных клеток, способствует ее деполяризации. Действует как в периферической нервной системе, так и в ЦНС. Применяется по тем же показаниям, что и другие антихолинэстеразные средства: для лечения миастении и миастенического криза, при невритах, полиневритах, параличах и парезах центрального происхождения, деменции, включая болезнь Альцгеймера. Назначают также при атонии кишечника и слабости родовой деятельности. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у других антихолинэстеразных средств.

Антихолинэстеразные средства необратимого действия

К этой группе относят ФОС, ингибирующие ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей между фосфорильным остатком ФОС и ОН-группой серина в эстеразном центре фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

Вмедицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин♠ и экотиопат мо-

гут быть использованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат — гидрофильное полярное соединение, плохо проникает через конъюнктиву, поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных по-

бочных эффектов. Продолжительность действия около 4 сут. В отличие от других ФОС экотиопат устойчив в водном растворе.

Восновном ФОС, такие как карбофос (малатион), тиофос (паратион), используются с немедицинскими целями — в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов для уничтожения насекомых, вредителей растений.

Ворганизме млекопитающих и более интенсивно у насекомых они превращаются в активные метаболиты — малаоксон и параоксон, в которых атом серы замещен на атом кислорода. Некоторые ФОС использовались как боевые отравляющие вещества (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких, поэтому нередко бывают причиной отравлений. Попав в организм, значительная часть ФОС депонируется в жировой ткани, сорбируется на эндотелии сосудов и эритроцитах, проникает в липиды клеточных мембран и, выделяясь с желчью в просвет кишечника, подвергается энтерогепатической циркуляции. В результате продолжительного пребывания ФОС в организме могут возникать повторные интоксикации.

Симптомы и принципы лечения острого отравления ФОС. При острых отравлениях ФОС наблюдаются эффекты возбуждения как М-, так и Н-холинорецепторов. Эти эффекты связаны со значительной концентрацией ацетилхолина в холинергических синапсах и проявляются в чрезмерной степени. М-холиномиметические эффекты проявляются в виде сильного миоза (сужение зрачков до размеров булавочной головки), слезотечения, профузного потоотделения, обильной саливации, спазма бронхов и повышения секреции бронхиальных желез, ощущения удушья. Возникают рвота, спастические боли в животе, диарея, непроизвольное мочеиспускание, брадикардия и снижение АД. Развитие та-

хикардии и повышение АД связаны с преимущественной стимуляцией Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников, стимуляцией сосудодвигательного центра. Вследствие стимуляции Н-холинорецепторов скелетных мышц вначале возникают мышечные подергивания, затем — паралич скелетной мускулатуры вследствие стойкой деполяризации постсинаптической мембраны. Со стороны ЦНС отмечаются спутанность сознания, психомоторное возбуждение судороги, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро вытереть кожу сухим ватным тампоном и промыть 5–6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом, а при введении внутрь — промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызываются стимуляцией М-холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно

вбольших дозах (2–4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы — вещества, восстанавливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (–NOH), обладающую высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с фосфорильными остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только

втечение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.

Вкачестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксима бромид (дипироксим♠), аллоксим♠ и изонитрозин♠. Тримедоксима бромид и аллоксим♠ относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин♠ — третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи

вусловиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.