книга / Alyautdin-Farmakologia

дезинтегрирующие вещества, способствующие разрушению таблеток. После дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зависит от скорости его растворения в содержимом кишечника и поступления к месту всасывания. Лимитирующим фактором является скорость диффузии ЛВ в водной среде содержимого кишечника. Увеличение количества

иуменьшение размеров микрочастиц способствуют более быстрой диффузии и растворению ЛВ в окружающей среде, ускоряя его всасывание. Этому же способствует использование водорастворимых солей ЛВ.

Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно, различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно существенным. Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывается в 2 раза ниже, чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора. Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ в крови используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты пролонгированного действия, действующие гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы — 1–2 раза в сутки).

ВЖКТ ЛВ подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты

ипищеварительных ферментов. Например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структуры — протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка (или предотвратить воздействие раздражающих веществ на его стенку), их назначают в специальных лекарственных формах (таблетках или капсулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонком кишечнике (так называемые кишечнорастворимые лекарственные формы).

Влияние содержимого желудочно-кишечного тракта. Количество и качественный состав содержимого ЖКТ также влияют на всасывание ЛВ.

Пища механически препятствует контакту ЛВ со всасывающей поверхностью желудка и кишечника и, как правило, замедляет всасывание ЛВ. Кроме того, некоторые компоненты пищи могут ускорять перистальтику кишечника, и это отрицательно сказывается на степени всасывания некоторых ЛВ. В то же время, стимулируя кровоток в стенке кишечника, пища может ускорить всасывание ЛВ.

Влияние пищи на всасывание ЛВ во многом зависит от характера веществ, входящих в ее состав. Жирная пища, задерживая опорожнение же-

лудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и уменьшает всасывание большинства ЛВ. Исключение составляют липофильные плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые витамины, гризеофульвин, спиронолактон), лучше всасывающиеся в присутствии желчи, секреция которой повышается под воздействием жиров.

Некоторые компоненты пищи способны нарушать всасывание ЛВ. Так, например, ионы кальция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют

сантибиотиками тетрациклинового ряда плохо всасывающиеся комплексы, а танин чая таким же образом нарушает всасывание кодеина, папаверина и других алкалоидов. Сок грейпфрута содержит фуранокумарины (дигидроксибергамоттин и др.), которые ингибируют фермент (СYP3A4) энтероцитов, метаболизирующий многие ЛВ. В результате при употреблении этого сока снижается метаболизм ряда ЛВ (нифедипина, циклоспорина, некоторых статинов и других субстратов СYP3A4) в стенке кишечника и повышается их всасывание в системный кровоток. Это приводит к чрезмерному увеличению концентрации этих ЛВ в крови, создавая опасность развития токсических эффектов. Поскольку фуранокумарины грейпфрута ингибируют фермент необратимо, их действие достаточно продолжительно. По этой причине не рекомендуется сочетать прием таких препаратов

ссоком грейпфрута, а также с соком и плодами лайма и плодами помело, которые также содержат вещества, ингибирующие СYP3A4.

Всоответствии с общей рекомендацией, во избежание возможного взаимодействия ЛВ с компонентами пищи многие ЛВ следует принимать за 40 мин –1 ч до или через 1,5–2 ч после еды. Если необходимо быстро создать высокую концентрацию ЛВ в крови (при условии, что оно не оказывает раздражающего действия, и отсутствии противопоказаний), рекомендуют принимать препарат натощак, запивая стаканом воды. Это обеспечивает быстрый контакт вещества со слизистой оболочкой ЖКТ. Однако в связи с тем, что влияние пищи на всасывание ЛВ неоднозначно, вопрос о времени приема зависит от свойств ЛВ и характера пищи. Всасывание липофильных ЛВ, таких как пропранолол, спиронолактон, гризеофульвин, нитрофурантоин, повышается в присутствии пищи, поэтому их принимают во время еды. Пищеварительные ферменты и витамины также лучше принимать во время еды. Многие препараты можно принимать независимо от приема пищи.

Некоторые ЛВ существенно влияют на всасывание других ЛВ, принимаемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов, так как магний, кальций и алюминий, входящие в состав антацидов, обра-

зуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме того, антациды и антисекреторные средства (снижающие секрецию соляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасывание слабых кислот, но улучшают всасывание слабых оснований. ЛВ, ингибирующие Р-гликопротеин и/или ферменты стенки кишечника (МАО, СYP3A4), могут увеличить всасывание других ЛВ, которые являются их субстратами. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).

Изменение нормальной микрофлоры ЖКТ может влиять на степень всасывания ЛВ, которые метаболизируются под действием некоторых микроорганизмов, присутствующих в кишечнике в норме. Известно, что около 40% принятого внутрь дигоксина метаболизируется Eubacterium Lentum, представителем нормальной микрофлоры кишечника; одновременный прием антибиотиков и дигоксина может привести к подавлению этого эффекта и увеличению всасывания дигоксина. Повышение концентрации дигоксина в крови может вызвать развитие интоксикации, так как этот препарат обладает небольшой широтой терапевтического действия.

Влияние моторики ЖКТ. Поскольку кишечник является основным местом всасывания веществ, большинство ЛВ, особенно слабые основания (пропранолол, кодеин), всасываются более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при применении прокинетика метоклопрамида или макролидов). Наоборот, снижение скорости эвакуации содержимого желудка (чему способствуют прием М-холиноблокаторов, высокая кислотность желудочного химуса, температура пищи выше или ниже физиологической) замедляет всасывание таких ЛВ и задерживает начало их действия. На время эвакуации содержимого желудка влияет также характер пищи (жидкости эвакуируются быстрее, чем твердая пища, углеводы — быстрее, чем белки, а белки — быстрее, чем жиры), калорийность (высокая калорийность снижает скорость эвакуации), количество пищи и размер

еечастиц (крупные частицы пищи стимулируют опорожнение желудка). Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание медленно

всасывающихся ЛВ, например дигоксина, поэтому его всасывание резко уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопрамидом. При приеме ЛВ, угнетающих перистальтику кишечника, таких как М-холиноблокаторы (атропин), всасывание медленно всасывающихся веществ (дигоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, повышая риск возникновения их токсических эффектов. Пища тоже оказывает влияние на перистальтическую активность кишечника. Скорость продвижения содержимого по кишечнику снижается при употреблении большого количества пищи, в особенности пищи, богатой жирами.

Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения системного кровотока и последующего распределения по органам и тканям. О количестве ЛВ, которое достигло места своего действия, судят по общему количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кровоток (считается, что существует прямая корреляция между количеством вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает свое действие). Для этого используют термин «биодоступность».

Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимают равной 100%. Биодоступность ЛВ при приеме внутрь, как правило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности ЛВ при введении внутрь.

Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть связано с различными причинами. Одни ЛВ частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке кишечника (например, леводопа, которая под действием диоксифенилаланина (ДОФА)-декарбоксилазы превращается в дофамин), либо, являясь субстратами Р-гликопротеина, удаляются из энтероцитов. Все перечисленные выше факторы, уменьшающие всасывание ЛВ в портальный кровоток, снижают его биодоступность.

Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элиминации при первом прохождении через печень (метаболизируются ферментами печени и выводятся с желчью в просвет кишечника), в связи с чем имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введениях. Так, например, нитроглицерин (практически полностью всасывающийся из кишечника, при первом прохождении через печень элиминирует более чем на 90%) назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе 6,4 мг.

Причиной низкой биодоступности препарата может быть неполное высвобождение действующего вещества из таблетированных лекарственных форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме, при одном и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фармацевтической эквивалентностью) могут иметь разную биодоступность.

Фармацевтически эквивалентные препараты, производимые в различных условиях, могут различаться не только по биодоступности (степени

всасывания) ЛВ, но и по скорости всасывания (характеризуется константой скорости абсорбции). Некоторые препараты могут иметь одинаковую биодоступность, но разную константу скорости абсорбции. Время достижения максимальной концентрации вещества в крови при введении таких препаратов может существенно различаться. Это, как правило, связано

сразличиями физических свойств субстанции (размеров микрочастиц, степени гидратации и др.) и/или технологии производства препарата (в том числе способов таблетирования, характера и количества вспомогательных веществ и т.д.).

Всвязи с этим для характеристики идентичности фармацевтически эквивалентных препаратов из различных партий и, в особенности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями, введено понятие биоэквивалентность. Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛВ и одинаковую скорость достижения его максимальной концентрации в крови (т.е. одинаковую скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). Сравнение по биоэквивалентности имеет большое значение при получении воспроизведенных лекарственных препаратов, или «дженериков», при этом воспроизведенный препарат должен быть эквивалентным оригинальному, выпускаемому фирмой-разработчиком.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет ряд преимуществ перед парентеральными путями введения: он наиболее прост и удобен для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно назначать вещества, не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени. На степень всасывания оказывает также влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника, рН среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия

скомпонентами пищи и другими ЛВ), а также частичную инактивацию многих ЛВ при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывания компонентов пищи, в том числе на усвоение витаминов. Например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание питательных веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

У некоторых больных назначение ЛВ внутрь невозможно (например, при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛВ можно вводить

с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.

Ректальное введение

Введение ЛВ в прямую кишку (ректально) используют при невозможности перорального приема (например, при рвоте), при неприятном вкусе и запахе ЛВ или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника. Этот путь введения часто используется в педиатрической практике.

Ректально ЛВ назначают в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах (средний объем 50 мл). Если ЛВ обладает местнораздражающим действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно смешивают со слизями.

Из прямой кишки ЛВ быстро поступает в системный кровоток, при этом около 50% введенной дозы всасывается в среднюю и нижнюю ректальные вены и через нижнюю полую вену попадает в системный кровоток, минуя печень. Остальная часть из верхнего отдела прямой кишки через верхнюю ректальную вену попадает в систему воротной вены и подвергается пресистемной элиминации в печени. Ректальный путь не используют для введения высокомолекулярных ЛВ (белков, жиров, полисахаридов). Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки (например, ректальные суппозитории с бензокаином). Ректальный путь введения имеет определенные недостатки, связанные с небольшой всасывающей поверхностью, кратковременностью контакта вещества со слизистой оболочкой, возможным неполным всасыванием ЛВ и непостоянными значениями биодоступности, а также высокой чувствительностью слизистой оболочки к раздражающему действию веществ.

Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относят:

●внутривенный;

●внутриартериальный;

●интрастернальный (в грудину);

●внутримышечный;

●подкожный;

●внутрибрюшинный;

●под оболочки мозга и др.

Внутривенное введение

При этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток, что объясняет короткий латентный период их действия.

В вену вводят только водные растворы ЛВ. Во избежание резкого повышения концентрации в артериях, сердце и легких большинство ЛВ вводят медленно (в течение 1 мин), часто после предварительного разведения, например, раствором натрия хлорида. Большие объемы растворов вводят капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используют специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения (обычно составляет 20–60 капель в минуту, что соответствует приблизительно 1–3 мл раствора в минуту). Таким способом вводят ЛВ с коротким периодом полуэлиминации, например лидокаин. Внутривенно можно вводить гипертонические растворы. Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Возможно введение жировых ультраэмульсий заводского производства.

Основной недостаток внутривенного введения — действие вещества, попавшего в системный кровоток, не может быть быстро прекращено в случае необходимости (например, при передозировке или непереносимости препарата). К недостаткам относят также опасность ифицирования тканей и тромбоз вен в месте инъекции, болевые ощущения. Неудобство этого метода —необходимость использования стерильных лекарственных форм и наличие подготовленного персонала.

Внутривенный путь введения обычно используют при оказании неотложной медицинской помощи, но можно применять также планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.

Внутриартериальное введение

Введение ЛВ в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение

Интрастернальное введение (введение в грудину) применяют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, пациентов старческого возраста.

Внутримышечное введение

ЛВ обычно вводят в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант ягодицы). Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные соединения. Всасывание гидрофильных ЛВ происходит в основном

Подкожное введение

При введении под кожу липофильные и гидрофильные вещества всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), однако в связи с менее интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки (см. рис. 1.7) вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения всасывания ЛВ используют согревающие компрессы и местный массаж, стимулирующие кровоток в месте введения. Для ускорения всасывания можно одновременно с ЛВ вводить гиалуронидазу — фермент, разрушающий мукополисахариды соединительной ткани (при этом увеличивается площадь всасывания ЛВ). При подкожном введении веществ, всасывание которых является нежелательным (например, местных анестетиков), одновременно вводят сосудосуживающие вещества (адреналин♠), уменьшающие кровоток в месте введения.

Подкожно вводят водные растворы (до 2 мл) и с осторожностью масляные растворы и суспензии, обеспечивающие более медленное всасывание ЛВ в кровь. В подкожную клетчатку можно имплантировать силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарственные формы. Благодаря медленному высвобождению веществ из этих лекарственных форм достигается достаточно постоянная концентрация ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. Таким способом вводят некоторые контрацептивы, препараты тестостерона. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы. Подкожное введение раздражающих (кальция хлорид) или сосудосуживающих веществ (норадреналин♠) может вызвать некроз подкожной жировой клетчатки.

Внутрибрюшинное введение

Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральным листками. Этот путь используют, например, для введения антибиотиков во время хирургических вмешательств на органах брюшной полости.

Введение под оболочки мозга

ЛВ можно вводить субарахноидально или эпидурально. Так при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через ГЭБ. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.

Внутривенно, внутриартериально, интрастернально, внутримышечно, подкожно и под оболочки мозга вводят только стерильные лекарствен-