Клиническая фармакология часть 1 вопросы взаимодействия ЛС

препарата либо обоих сразу. Данная особенность будет зависеть от целей исследования, типа препарата и характера заболевания.

Плацебоконтролируемые исследования особенно важны при заболеваниях, на которые оказывает влияние психологическое состояние пациента (к примеру, артериальная гипертензия).

Существуют облигатные и факультативные критерии для каждой группы препаратов. Критерии оценки также делятся на клинические, лабораторные, инструментальные.

Фаза II подразумевает наличие спланированного дизайна, чётких критериев включения/исключения, рандомизации, ослепления, процедур последующего контроля. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет. Если препарат показал свою эффективность и безопасность во

IIфазе, то начинают фазу III.

III фаза ‒ контролируемые, многоцентровые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности ЛС в условиях, приближённых к тем, в которых оно будет использовано, еслиегодопустяткприменениювклинике. Количествоучаствующих

виспытании пациентов может доходить до тысячи. Длительность может быть до 12 месяцев.

Данные, полученные в III фазе уточняют эффективность лекарственногопрепаратаубольныхсучётомсопутствующихзаболеваний, различных демографических характеристик и режима дозирования, накапливается информация о возникновении НПР. Обычно исследования имеют сравнительный дизайн по отношению к существующей стандартной терапии. Результаты исследования заносятся в индивидуальную карту для каждого участника, в которой содержится минимум необходимой информации. Затем, в конце испытания, данные складываются, производится их обработка и оформление в виде отчета. После завершения этой фазы и регистрации фармакологическое средство приобретает статус ЛС с занесением в Государственный реестр РФ и присвоением ему регистрационного номера.

Если препарат эффективнее других аналогичных по действию препаратов, лучше переносится пациентами, более доступен с экономической точки зрения, имеет более простую схему лечения, не увеличивает токсичность других ЛС при совместном их применении, то рекомендация к клиническому применению является обоснованной.

61

Вследствие жесткой конкуренции с новыми препаратами исследования продолжаются и в послерегистрационной фазе.

3. Постмаркетинговые исследования.

ПроводятсяпослерегистрацииЛС, чтобыпродолжитьизучениеего эффективности. Такиеисследованиянеобходимыдляоценкипереносимости препарата, выявления НПР. Возможно проспективное изучение в том случае, если оно спланировано во II и III фазах, когда намечены основные отличия когорт, которых наблюдают до конца исследования, однако, вэтомслучаетребуетсябольшезатративремени. Иретроспективное изучение, когда производят отбор пациентов с определенными признаками при наличии нежелательных эффектов [2, 6].

Лекарственные поражения органов и систем

Поражения печени.

Наиболее часто встречается прямое токсическое действие препарата, токсическое действие метаболитов ЛС на печень, повышенная чувствительность к компонентами препарата.

Лекарственное средство повреждает мембраны гепатоцитов, что ведет к активации перекисного окисления липидов мембран, и, как результат, происходит гибель печеночных клеток. Возникает воспалительная лимфоцитарная инфильтрация, нарушается клеточный и гуморальный иммунитет.

Нарушения функций печени, обусловленные НПР, могут протекать в виде различных заболеваний:

острый гепатит - изониазид, ацетоминофен, парацетамол, троглитазон;

хронический гепатит - диклофенак, нитрофураны, метилдофа, моноциклин;

острый холестаз – амоксициллин + клавулановая кислота, эритромицин, сулиндак, хлорпромазин;

неалкогольный жировой гепатоз – амиодарон;

цирроз печени – метотрексат;

вено-окклюзивный синдром – циклофосфамид [3].

Припроведениилабораторнойдиагностикибудетнаблюдатьсяповышение печеночных ферментов:

62

аланинаминтрансфераза;

аспартатаминтрансфераза;

щелочная фосфотаза;

билирубун;

гамма-глутаминтранспептидаза [4].

Поражения почек

Почки отвечают за элиминацию ЛС и его метаболитов. В процес-

се окисления многие ЛС образуют реактивные метаболиты, которые могут взаимодействовать с клеточными мембранами, белками, ферментами, и в результате могут вызвать их повреждение. Механизмы поражения почек:

нарушение гемодинамики (НВПС);

прямое токсическое действия ЛС и их метаболитов по типу за-

медленной гиперчувствительности. Факторы риска поражения почек:

возраст ≥ 60 лет;

сопутствующая патология почек;

сопутствующая тяжелая инфекция;

большие дозы ЛС;

длительный прием нефротоксических препаратов. Клинические варианты поражения:

нефротический синдром;

интерстициальный нефрит;

гемолитикио-уремический синдром;

интратубулярная обструкция;

снижение почечной перфузии;

рабдомиолиз;

непосредственная тубулотоксичность. Нефротоксичные ЛС:

антибиотики (ампициллин, ванкомицин, гентамицин, левомицетин, пенициллин, сульфаниламиды);

рентгенконтрастные вещества;

противогрибковые препараты (амфотерицин В);

НПВП;

противовирусные препараты (изониазид, ацикловир);

антиаритмики (амиодарон);

63

антигипертензивные (каптоприл);

ингибитор ксантиноксидазы (аллопурринол);

препараты 5-АСК;

препараты золота, висмута, йода.

Препараты, провоцирующие камнеобразование:

сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, сульфацил – метаболиты плохо растворяются в воде;

6-меркаптопурин, метоксифлуран, триамтерен - эндогенные метаболиты выпадают в осадок в моче;

фуросемид, тиазиды, этакриновая кислота, витамин Д – увели-

чивают концентрацию кальция в моче.

Рекомендуется эти лекарственные препараты употреблять с большим количеством воды во избежание камнеобразования. [4]

Поражение органов кроветворения

ЛС могут приводить к угнетению ростков крови. Патогенетически выделяют иммуноаллергические агранулоцитозы и агранулоцитозы токсического действия. При иммуноаллергическом типе ЛС и его метаболиты выступают в роли антигена, провоцирующего выработку антител. Токсический агранулоцитоз подразумевает прямое повреждающее действие на органы и ткани, а также генетические факторы (нарушение метаболизма препарата из-за недостатка ферментов) [4].

Наиболее серьезными НПР считаются агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения и нейтропения.

Нейтропения– снижениеколичестваполиморфноядерныхнейтрофилов менее 1,5*109/л.

Тяжелая нейтропения – число полиморфноядерных нейтрофилов ниже 0,5*109/л [3].

Агранулоцитозом называют состояние, в котором наблюдается тяжелаянейтропениясострымначаломвкупесклиническимипроявлениями: лихорадка, тяжелая астения, язвы в полости рта.

Препараты, способные вызвать агранулоцитоз ‒ антитиреодные препараты, тиклопедин, 5-АСК, метамизол, циклофосфамид, карбамазепин, новокаинамид, каптоприл, фуросемид, ранитидин, аллопуринол, фенитоин, парацетамол, метотрексат, цефотаксим, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, индометацин.

Препараты, способные вызвать тромбоцитопению - противоопухоле-

64

вые препараты, левомицетин, рифампицин, триметоприм, триамтерен, пеницилламин, нитрофураны, хинидин, ацикловир, препараты золота, метамизол, ибупрофен, фуросемид, этакриноваякислота, гепарин[4].

Поражения сердечно - сосудистой системы

Различныелекарственныепрепаратыспособныоказыватьвлияние на сократимость миокарда, частоту сердечного ритма, снижать или повышатьартериальноедавление. Вчастности, этокасаетсяпожилых больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Клинические проявления кардиотоксических ЛС:

миокардит - пенициллин, метилдопа;

блокады и аритмии - противоаритмические ЛС I а и III классов;

ишемиямиокардатрициклическиеантидепрессанты, дигоксин, прокаинамид;

синдромобкрадываниямиокарда– метилксантины, дипиридамол;

у пациентов с заболеваниями печени удлинение интервала QT - антигистаминные средства совместно с ингибиторами цитохрома

Р450 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин) [4].

Поражения органов дыхания

Клинические проявления:

бронхоспазм,

альвеолит,

респираторным дистресс-синдром,

легочная эозинофилия.

Препараты, оказывающие токсическое воздействие на органы дыхательной системы:

холиномиметики, бета-блокаторы, соли золота, ацетилцистеин, симпатолитики, НВПС ‒ обструкция бронхов;

иАПФ, кромогликат натрия ‒ нарушение метаболизма биогенных аминов, развитие кашля;

антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны ‒ эозинофильная инфильтрация;

амиодарон ‒ «амиодароновое легкое»;

при повышенной чувствиетльности к некторым лекарственным препаратам или при их токсическом воздействии (нитрофураны, цитостатики, ганглиоблокаторы);

альвеолит [4].

65

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ К РАЗДЕЛУ

1.Любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании ЛС в рекомендуемых дозах с целью профилактики, диагностики, лечения заболеваний или для коррекции физиологических функций это:

а) побочный эффект; б) неблагоприятная побочная реакция;

в) нежелательное явление; г) серьезная побочная реакция;

д) непредвиденная побочная реакция.

Ответ: б

2.ЧтоизперечисленногооцениваютвI фазеклиническогоиспытания? а) переносимость ЛС; б) эффекты ЛС; в) фармакокинетику ЛС; г) дозировку ЛС;

д) эффект, которыйоказываетпрепаратнафункциижизненно-важ-

ных органов. е) все верно

Ответ: Е

3.Фактором риска развития НПР является: а) пожилой возраст; б) тяжелое состояние больного;

в) одновременное назначение нескольких лекарственных средств; г) генетическая предрасположенность; д) все вышеперечисленное верно.

Ответ: д

4.Вид деятельности, осуществляющий мониторинг эффективности лекарственных средств, их безопасности с выявлением, оценкой, предотвращением нежелательных побочных реакций ЛС и других проблем, связанных с ними, называется:

а) фармакогенетикой; б) фармаконадзором;

в) фармакоэпидемиологией; г) фармакоинспекцией.

Ответ: б

66

5. Какой метод является основным в работе Фармаконадзора? а) когортные исследвания; б) метод спонтанных сообщений; в) мета-анализ;

г) мониторинг взаимосвязи «неблагоприятные побочные реакциилекарство» с помощью учета выписанных рецептов;

д) метод случай-контроль.

Ответ: б

6.Чем опасны серьезные НПР? а) приводят к смерти;

б) требуют госпитализации или ее продления; в) приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности);

г) приводят стойкому снижению трудоспособности; д) все вышеперечисленное верно.

Ответ: д

7.Что характерно для НПР типа А?

а) являются дозозависимыми; б) не зависят от дозы;

г) имеют аллергическую природу; д) все перечисленное верно.

Ответ: а

8.Что характерно для НПР типа Б? а) являются дозозависимыми; б) не зависят от дозы;

г) связаны с механизмом действия лекарственного средства; д) все перечисленное верно.

Ответ: б

9.К какому типу нежелательных побочных реакций относят Синдром Лайелла?

а) типа А; б) типа В; в) типа С; г) типа D; д) типа Е.

Ответ: б

67

10. В каких случаях необходимо сообщать о развитии НПР? а) если развилась серьезная НЛР;

б) в случае развития НПР лекарственных средств, зарегистрированных 5 лет назад и менее;

в) при развитии неожиданных НПР; г) верно все вышеперечисленное.

Ответ: г

11. Одна из чаще встречающихся НПР, которая приводит к смерти пациента, это:

а) анафилактический шок; б) кровотечение из органов ЖКТ; в) агранулоцитоз; г) коллапс.

Ответ: а.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1.Полипрагмазия в клинической практике: проблема и решения

:учебное пособие для врачей / Д. А. Сычев (ред.) [и др.]. - СанктПетербург : Профессия, 2016. - 223 с.

2.Клиническаяфармакология.: учебникдлявузов/ Подред. В.Г. Кукеса. – 4-е издание., перераб. и доп., – 2009. – 1056 с.

3.Неблагоприятные побочные реакции лекарственной терапии. Учебное пособие, с.117. Тип. «Пресс-Принт», Архангельск, 2012, 200 экз. Воробьева Н.А., Туфанова О.С., Коробейникова М.В., Зубов Л.А.

4.Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Пособие для врачей; под ред.А.Т. Бурбелло. 2008. стр. 34с.

5.Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (классификация и методы). Методические рекомендации. М.Ю. Хубиеваю, Е.Н. Юргель, В.К. Лепахин, Е.А. Ушкалова, А. В.Астахова, A.M. Власов, 2008.

6.Клиническая фармакология : национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова -

М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 976 с.

7.Экспертиза ятрогении: монография / А.И. Авдеев, В.Г. Дьяченко, С.В. Дьяченко. – Хабаровск: Изд-во «Лидер», 2015. – 660 с.

68

8.Pirmohamed V., Park B.K. Adverse drug reaction: back to the future

//Br. J. Clin. Pharmacol. – 2003.- №55 (5).- p. 486-492.

9.Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в вопросах и ответах (Брошюра для специалистов здравоохранения) 2014.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рисунок 1. Извещение о НПР [1, 9]

69

Рисунок 2. Схема функционирования службы ф армаконадзора в России [1].

70