Клиническая фармакология часть 1 вопросы взаимодействия ЛС

зависимостью и угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимой бронхиальной астме);

при коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружающей среде инапрогнозболезни(например, пожизненноеприменениеинги-

биторов АПФ, β-адреноблокаторов у больных ХСН). Осуществляют коррекцию проводимой фармакотерапии при недо-

статочной её эффективности или при появлении новых осложнений заболевания.

1.необходимо изменить подход к выбору ЛС или решить вопрос о целесообразности применения комбинации ЛС.

2.для ряда ЛС необходимо уметь прогнозировать и выявлять снижение эффекта по мере их применения в результате тахифилаксии, ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству и по другим причинам.

В процессе наблюдения возможны различные решения:

 кратковременное прерывание применения препарата (нитраты у больных стенокардией напряжения);  увеличение дозы препарата (клонидин);  замена препарата на новое ЛС;  переход на комбинированную терапию.

Необходимость коррекции фармакотерапии может возникнуть при стабилизации клинического состояния. В таком случае необходимо или отменить ЛС, или перейти на поддерживающую терапию. При этом надо учитывать, что некоторые ЛС требуют постепенного снижениядозы, книмотносятся: амфетамин, антидепрессанты, противосудорожные ЛС, многие ЛС, применяемые при заболеваниях сердеч- но-сосудистой системы (клонидин, метилдопа, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов), системные глюкокортикоиды при их длительном применении, опиаты и др.

Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны

снедостаточным учётом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить и такие причины, как:

21

психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту плацебо;

смежный эффект одновременно применённого другого ЛС (например, исчезновение желудочковых экстрасистол под действием антиангинального ЛС, а не антиаритмического препарата, применяемого одновременно);

не связанное с лечением восстановление нарушенной функции ‒ регресспатологическогопроцесса, ремиссияболезни, прекращение воздействия патогенных факторов и возникновение условий

для включения компенсаторных механизмов.

Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием ЛС позволяет своевременно отменить ненужные ЛС при достаточной смежности эффекта или заменить их на более эффективные.

Обоснование отмены и отмена ЛС - заключительный этап фармакотерапии. Продолжение фармакотерапии после излечения болезни противопоказано. В процессе комплексной фармакотерапии необходимость отмены определённого ЛС или их комбинации обосновывают достижением цели фармакотерапии, что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой определяло показания к назначению данного препарата.

Крометого, обоснованиемотменыЛСвпроцессетерапиимогутбыть:

снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях;

преобладание на каком-либо этапе противопоказаний над показаниями к ЛС по динамике патологического процесса или в связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата, частный случай такого обоснования отмены - завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения;

проявление токсического или побочного действия ЛС, исключающее возможность замены препарата (дигиталисная интоксикация при применении сердечных гликозидов).

Отмена ЛС противопоказана, если это единственное средство под-

22

держания жизненно важных функций - дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При показаниях к отмене и отсутствии к ней противопоказаний врач определяет необходимый темп отмены с учётом изменений в организме, вызванных препаратом. В наибольшей степени это относится к ЛС, действующим на уровне системы регуляции со структурами обратной связи, прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, внезапная отмена клонидина у больных артериальной гипертензией может быть причиной тяжёлых гипертонических кризов.

Возможные следующие варианты отмены ЛС:

прекращение введения ЛС, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения;

отмена путём постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков) или для восстановления подавлявшейся ЛС функции;

отменаподприкрытиемдругогоЛС, препятствующегоразвитию нежелательных последствий отмены (например, отмена клонидина с подключением β-адреноблокаторов или других гипотензивных ЛС).

Каждый из перечисленных вариантов избирают с учётом прогноза синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвующих в проявлениях фармакологического эффекта.

Объёмы необходимой фармакотерапии определяют показания к комплекснойфармакотерапии, т.е. кприменениюЛСразногоцелевого назначения. Показанием к комплексной фармакотерапии могут быть наличие у больного двух и более разных патологических процессов в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями, каждый из которых требует лекарственного лечения, либо особенности течения болезни, требующие одновременного проведения как этиотропной, так и патогенетической или симптоматической фармакотерапии.

23

Цели комбинаций ЛС - усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация нежелательного действия основного препарата.

Выбор комбинации ЛС относят к наиболее трудным элементам фармакотерапии. Комбинированное применение ЛС проводят в соответствии с общими принципами фармакотерапии, с использованием тех же технологий применения ЛС, что были рассмотрены выше. В настоящее время грамотная комбинированная фармакотерапия невозможна без учёта достижений клинической фармакологии в изучении механизмов взаимодействия ЛС.

Индивидуализированная комбинированная терапия невозможна безучётаособенностейпатогенезаболезнииеёпроявленийуданного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения болезни, ургентности ситуации, особенностей личности больного, а также совместимости ЛС при необходимости их сочетания и других данных как о ЛС, так и о больном [31].

КлиническийслучайизпрактикиГБУЗАОПГКБим. Е.Е. Волосевич

Пациентка Р., 65 лет поступила в терапевтическое отделение с диагнозом Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения III функционального класса. Артериальная гипертензия III степени, очень высокого риска. Фибрилляция предсердий, пароксизмальная тахисистолическая форма, пароксизм неизвестной давности. НК I (I функциональный класс по NYНА).

Пациентка предъявляла жалобы на сердцебиение, перебои в работе сердца. Аллергологический анамнез не отягощен. В анамнезе кровотеченийнебыло. АД160/100 ммрт. ст., ЧСС92 вминуту, тоныаритмичные. ЭКГ: мерцательная аритмия, тахисистолическая форма. По даннымклиническогоанализамочи, общегоибиохимическогоанализа крови, все показатели в пределах нормы. Коагулограмма: АЧТВ 29 с, МНО 1,1. Пациентке был назначен атенолол по 12,5 мг 2 раза в сутки, изосорбида динитрат по 20 мг 2 раза в сутки, эналаприл но 5 мг 2 раза в сутки. Для подготовки к плановой кардиоверсии назначен варфарин 5 мг1 развсутки. Через2 дняпосленачалатерапиисостояниеулучшилось: ангинозные боли не рецидивировали, нормализовалось АД (АД

24

130/80 мм рт.ст.), устранилось ощущение сердцебиения (ЧСС 80 в минуту), перебои в работе сохранялись (на ЭКГ: мерцательная аритмия, нормосистолическая форма). Коагулограмма: АЧТВ 32 сек, МНО 1,5. Терапию продолжили. Через пять дней больная предъявила жалобы на выраженное носовое кровотечение, окрашивание мочи в цвет «мясных помоев», кровохарканье, кровоизлияния в кожу. Гемодинамика оставалась стабильной. По данным общего и биохимического анализа крови, все показатели в пределах нормы. Клинический анализ мочи: эритроциты покрывают сплошь поле зрение (макрогематурия). Коагулограмма: АЧТВ 42 сек, МНО 8. Поставлен диагноз «передозировка непрямым антикоагулянтом варфарином». Варфарин отменили, назначили менадиона натрия бисульфит, остальную терапию оставили без изменений. Через два дня после возникновения геморрагических осложнений носовое кровотечение, кровохарканье, макрогематурия прекратились. При проведении генотипирования по цитохрому СYР2С9 оказалось, что больная являлась носителем гомозиготного аллельного варианта СYР2С9*3/*3. После нормализации МНО больной повторно назначили варфарин в соответствии с фармакогенетическим алгоритмом дозировку 0,625 мг/сут, на фоне которой значение МНО сохранялось в пределах терапевтического диапазона 2-3. Через 3 недели после достижения терапевтического значения МНО больной была проведена плановая электрическая кардиоверсия, в результате которой был восстановлен синусовый ритм. После повторного назначения варфарина в уменьшенной дозе кровотечения не рецидивировали. Таким образом, у больнойнаблюдалигенетическидетерминированноеснижениескорости биотрансформации варфарина, в связи с чем произошло повышение его концентрации в плазме, вызвавшее увеличение МНО и развитие геморрагического синдрома. Вследствие этого для достижения терапевтическихзначенийМНОбольнойпотребоваласьнизкаядозаварфарина.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ К РАЗДЕЛУ

1.Назовите основные принципы рациональной фармакотерапии

2.Объяснитефакторы, определяющиеприверженностьклечению.

3.Требования, предъявляемые к ЛС, для которых показано проведение фармакогенетического тестирования.

4.Основные задачи клинической фармакологии

5.Методы повышения приверженности к лечению пациентов

25

ГЛАВА 3. МЕЖЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействие ЛС ‒ это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их назначении. Взаимодействие ЛС, приводящее к увеличению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования препаратов. Например, сочетание ампициллина с оксациллином повышает эффективность антибактериальной терапии путем расширения спектра действия, а присоединение к фуросемиду амилорида (калийсберегающего диуретика) предотвращает развитие гипокалиемии. Однако взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности лечения, при этом говорят о нерациональном комбинировании ЛС. В частности, практически все НПВС снижают эффективностьингибиторовАПФприартериальнойгипертензии(АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1]. По данным различных источников, 17–23% назначаемых врачами сочетаний ЛС – потенциально опасные. Хотя только у 6–8% пациентов, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются НЛР [2].

Виды взаимодействия ЛС

По механизму различают фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

Фармацевтическое взаимодействие может происходить до поступления ЛС в организм пациента; в его основе лежат физико-химиче- ские реакции между ЛС.

Фармакокинетическим взаимодействие – это влияние одного лекарственного средства на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого.

Происходит это взаимодействие на различных уровнях [1, 2].

Всасывание ЛС из ЖКТ по механизмам образования комплексов ихелатныхсоединений; Применениеактивированногоугляиантацидов существенно угнетают всасывания многих ЛС. Так, совместноеприменениепрепаратовжелезасантацидамиприводит к неэффективности терапии железодефицитной анемии.

Изменение рН желудочного содержимого. Большинство лекарственных средств-слабые кислоты или слабые основания. Совместное применение слабых кислот (ацетилсалициловая кис-

26

лота, непрямые антикоагулянты) с антацидными препаратами приводит к прекращению фармакологического эффекта антитромбоцитарных препаратов.

Изменение состояния микробиома ЖКТ. Микрофлора кишечника принимает участие во всасывания многих лекарственных средств (дигоксин, амлодипин). Примерно 10% принятого внутрь дигоксина метаболизируется до неактивных метаболитов представителей нормального микробиома кишечника E. Lenta. Поэтому совместное применение дигоксина с эритромицина, подавляющего этот микроорганизм, приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что может сопровождаться возникновением побочных эффектов

Изменение моторики ЖКТ. Быстрая эвакуация содержимого желудка под действием прокинетиков (метоклопрамид, домперидон) ускоряетвсасываниенекоторыхЛС(этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, циклоспорина, пропранолола, солей лития и др.), поскольку они быстрее достигают тонкого кишечника. В результате быстро достигается максимальная концентрация в плазме крови, ускоряется наступление и увеличивается выраженность анальгетического эффекта. При одновременном применении медленно всасывающихся ЛС (дигоксин, циметидин и др.) и прокинетиков эффект обратный. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его принимают одновременно с метоклопрамидом. Ослабление моторики ЖКТ ускоряет всасывание и увеличивает биодоступность ЛС (сердечные гликозиды, препараты железа), повышая риск развития побочных эффектов.

Влияние на активность гликопротеина-Р. Например, кларитромицин ингибирует гликопротеин-Р, что приводит к увеличению всасывания дигоксина, угнетению его выведения, повышению уровня дигоксина в плазме [5].

·Угнетения канальцевой секреции НПВС, ингибируя ОАТ2, ОАТ3, ОАТ4 проксимальных почечных канальцев, угнетают активную секрецию метотрексата, повышая его концентрацию в плазме крови и увеличивая риск развития побочных эффектов (миелотоксичность).

27

Угнетения секреции гепатоцитами в желчь (осуществляется с помощью транспортеров ЛС). Ингибиторы транспортного белка ОАТЗ1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/ кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза, тем самым увеличивает риск рабдомиолиза.

Изменения канальцевой реабсорбции. Отфильтрованные и секретированные ЛС реабсорбируются в дистальной части почечного канальца и в собирательных трубочках, причём реабсорбируются только неионизированные молекулы ЛС. Кислотность среды изменяет степень ионизации ЛС, поэтому на их реабсорбцию существенно влияет pH мочи.

Таблица 1

Механизмы фармакодинамического взаимодействия

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственного средства связано с влиянием одного из них на процессы, определяющие фармакологического эффекты другого. Результатом фармакодинамического взаимодействия ЛС может быть антагонизм или синергизм.

28

Антагонизм - ослабление или устранение фармакологических эффектов одного ЛС под влиянием другого. Например, антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может очень быстро снять угнетение ЦНС, вызванное диазепамом.

Таким же образом антагонист опиоидных рецепторов налоксон ликвидирует действие морфина [4].

Синергизм ‒ это усиление фармакологических эффектов одного ЛС под влиянием другого. Как пример синергизма при участии одногоклеточногорецептораможнопривестиодновременноеприменение двух агонистов бензодиазепиновых рецепторов, допустим, мидазолама и диазепама. Эти два препарата являются агонистами и усиливают эффекты друг друга [4].

29

30