Клиническая фармакология часть 1 вопросы взаимодействия ЛС

имеется в виду лекарственная аллергия. Необходимо помнить, что аллергия на ЛС может быть обусловлена вспомогательными компонентами, а не основным действующим веществом. Это могут быть красители и другие вещества.

Индивидуальная непереносимость ЛС ‒ нежелательный эффект, вызванный фармакологическим действием ЛС в терапевтических или субтерапевтическихдозах(например, шумвушахприприёмеаспирина).

Идиосинкразия ‒ генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение ЛС (например, гемолитическая анемия при приёме антиоксидантов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы без связи с иммунологическими реакциями).

Аллергия:

1 тип – реакции немедленной гиперчувствительности (например, анафилактический шок, бронхоспазм, крапивница).

2 тип – цитотоксические реакции (например, гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения).

3 тип – реакции иммунных комплексов (например, васкулит, артрит, лекарственная волчанка).

4 тип – реакции замедленной гиперчувствительности (например, контактный дерматит, сывороточная болезнь).

Псевдоаллергические реакции (например, неиммунологические реакции на рентгеноконтрастные вещества).

НПР типа С («химические» реакции) – реакции, возникающие при долговременном приеме лекарства. (Например, бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приёме метамизола натрия, вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов, проявления хронической токсичности при приёме хлорохина (ретино- и кератопатии).

НПР типа С:

толерантность;

зависимость;

накопительный эффект;

эффект подавления выработки гормонов;

прогрессирующие реакции после отмены препарата, вследствие отложения препарата в тканях.

41

НПР типа D называют отсроченные реакции, возникающие через определённое время после прекращения применения ЛС, это могут быть месяцы и даже годы. Наибольшую опасность и значение среди отсроченных реакций имеют тератогенность, мутагенность и канцерогенность (например, нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции: аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстильбэстрол во время беременности; лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации).

НПР типа E – развиваются в случае отмены ЛС (например, ишемия миокарда при отмене бета-блокаторов).

НПР типа F – неожиданная неудача терапии. Зависят от дозы, наблюдаются достаточно часто, часто провоцируются взаимодействием препаратов.

В период лечения пациента в стационаре самыми частыми являются реакции типа А и типа В. Тем не менее, необходимо иметь представление о всех возможных типах НПР и мониторировать их [2, 3].

Классификация по механизму действия

Выделяют четыре основных механизма развития НПР.

1.Прямое токсическое действие препарата. Повреждает клетки

иткани организма, имеет зависимость от дозы (например, действие НПВП на слизистую оболочку желудка).

2.Фармакокинетический механизм. Здесь наибольшую роль играют факторы, которые меняют фармакокинетику ЛС, способствуют накоплению препарата в организме или замедляют его распад до неактивных продуктов метаболизма (интоксикация Дигоксином у пациентов с нарушением метаболизма и экскреции данного препарата).

3.Фармакодинамический механизм. Он реализуется через рецепторы, находящиеся в разных органах. Например, ингибируя ЦОГ, НПВП уменьшают выраженность воспалительного процесса (прямое действие), но, при этом, препятствуют экскреции натрия и воды в почках (фармакодинамическийнежелательныйэффект), чтоприводиткразвитию сердечной недостаточности. На данный механизм оказывает влияние состояние организма пациента: у пожилых людей снижается чувствительность к действию β-адреноблокаторов и β2-адреномиметиков

42

в результате снижения количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом.

4. Нежелательные эффекты, обусловленные лекарственным взаимодействием. В частности, при единовременном назначении терфенадина и эритромицина у пациента на ЭКГ будет наблюдаться удлинение интервала Q-T, что может привести к нарушению сердечного ритма. Это происходит вследствие замедления метаболизма терфенадина в печени под воздействием эритромицина.

Важную роль в формировании НПР также играют фармакогенетические механизмы. Различные наследуемые изменения в генах (аллельные варианты) могут приводить к нарушениям фармакокинетики или фармакодинамики лекарственного средства. В результате изменяетсяифармакологическийответ, втомчислемогутразвитьсянежелательные побочные реакции [2].

Частота развития НПР

Нежелательные лекарственные реакции встречаются достаточно часто.

НПР развиваются примерно у 4-29% людей, принимающих разнообразные лекарственные средства. Менее, чем у 1% пациентов стационара НПР становятся причиной смерти. Из-за возникшей НПР у пациента удлиняется срок госпитализации [3]. В США каждый год регистрируют около 2 миллионов НПР, из них почти 100 тысяч со смертельным исходом [1].

Наиболее частыми причинами летального исхода являются:

кровотечения из органов ЖКТ (НПВП, ГКС);

нарушения кроветворения (Хлорамфеникол, цитостатики, Фенилбутазон);

поражение печени (Изониазид, Хлорпромазин, Тетрациклин);

поражение почек (НПВП, некоторые группы антибиотиков);

анафилактический шок (Новокаин, Пенициллин);

повышениевосприимчивостикинфекциям(цитостатики, ГКС) [3]. В развитых странах мира смертность от НПР является значитель-

ной проблемой. В России у пациентов стационара нежелательные лекарственные реакции развиваются приблизительно у 8-27%, и это зависит от степени тяжести больных [1].

43

Классификация развития нежелательных явлений по частоте:

Очень частые – 1/10 назначений.

Частые – 1/100 назначений.

Не частые – 1/1000 назначений.

Редкие – 1/10000 назначений.

Очень редкие – 1/100000 назначений [3].

Классификация риска возникновения нежелательных реакций:

Ничтожный – менее 1/1000000;

Минимальный – от 1/1000000 до 1/100000;

Очень низкий – от 1/100000 до 1/10000;

Низкий – от 1/10000 до 1/1000;

Умеренный – от 1/1000 до 1/100;

Высокий – выше 1/100 [3].

Факторы риска развития НПР

Существует ряд факторов, которые предрасполагают к развитию НПР. Они могут зависеть от особенностей пациента и от фармакологических свойств препарата. К факторам риска развития НПР относятся следующие:

высокие дозы ЛС;

отсутствие учета индивидуальных особенностей пациента при назначении препарата;

долговременная лекарственная терапия;

НПР в анамнезе;

дети/пожилые люди.

Для детей и лиц пожилого возраста из-за неполноценного обмена веществ может наблюдаться увеличение фармакокинетических параметровлекарственныхсредств, чтоведеткповышениюрискавозникновения НПР. К примеру, вследствие уменьшения кровотока в печени в пожилом возрасте снижается метаболизм ЛС, что ведет к повышениюНПРтипаА. Вданнойситуациинеобходимосбольшейосторожностьюдозироватьпрепаратывчастноститакихкакдиуретики, антигипертензивные препараты, седативные, снотворные, психотропные, сердечные гликозиды, НПВП.

Следует помнить, что за счет широкого спектра хронической патологии у пожилых людей распознать вовремя НПР гораздо труднее.

44

Половая принадлежность. НПР во много раз чаще встречаются у лицженскогопола, чемумужчин. УженщинНПРразвиваютсягораздо чаще, чем у мужчин. Женщины более склонны к развитию гистаминолиберации в случае назначения миорелаксантов, а также выше риск развития гастропатий.

Наследственная предрасположенность. Выделяют три варианта скорости метаболизма, обусловленных генетикой: быстрый, медленный и обычный. При наличии у человека медленного метаболизма, есть тенденция к увеличению концентрации лекарственного средства в плазме и, следовательно, развитию НПР.

Полипрагмазия. Повышается риск развития НПР при назначении сразу нескольких препаратов, вследствие взаимодействия ЛС между собой, а также фармакологическим действием на организм каждого препарата отдельно.

Наличие сопутствующих заболеваний [1, 3].

Профилактика НПР

Для того, чтобы риск развития нежелательной лекарственной реакции был снижен, следует учитывать: к какой фармгруппе относится ЛС, возраст, пол и этническую принадлежность пациента. Также оценивают функциональное состояние органов и систем пациента, участвующих в метаболизме и элиминации ЛС, коморбидность, активный или пассивный ритм жизни ведет человек, так как выведение препаратовпроисходитбыстрееприинтенсивнойфизическойнагрузке, режим питания и характер диеты (у пациентов, предпочитающих вегетарианскую диету снижается биотрансформация препаратов), наличие вредных привычек.

Диагностика НПР

Методы диагностики НПР 1. Сбор информации о принимаемых ЛС.

Выяснение лекарственного анамнеза с установлением факта приема ЛС и других медикаментозных средств, учитываются биологически активные добавки, устанавливается взаимосвязь между приемом лекарственного средства и возникшей нежелательной побочной реакцией.

45

2.Установление взаимосвязи между развившейся нежелательной побочной реакцией и фактом приема ЛС. Важно установить время приема препарата и время возникновения НЛР.

Также необходимо определить соответствие вида НЛР фармакологическому действию ЛС, какова частота развития предполагаемой НЛР в популяции и частоту регистрации НЛР подозреваемого препарата.

3.Лабораторная диагностика.

Необходимо и важно определить концентрацию лекарственного средства в крови больного. Используют провокационные тесты с оценкой реакции на подозреваемый препарат (ЛС, которое стало причиной НПР отменяют, с повторным назначением через небольшой промежуток времени, обычно это примерно один-два дня). Если применяются лекарственные препараты с высокой молекулярной массой необходимо выполнять кожные тесты. При наличии иммуноглобулина Е результат считается положительным. В случае получения отрицательного результата можно подуматьоботсутствии специфических IgЕ антител, или о низкой специфичности используемого реагента.

При наличии повреждения органов проводят лабораторное обследование(кпримеру, биохимическийанализкрови, коагулограмма, общий анализ мочи и другие, показывающие состояние того или иного органа или системы). Проводят комплекс исследований на маркеры активизации иммунобиологических механизмов ‒ антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркер активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов.

4. Инструментальная диагностика.

В зависимости от клинических проявлений нежелательной побочной реакции, проводятся дополнительные исследования в том числе инструментальные(электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, фиброгастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и другие, позволяющие исследовать состояние пораженного органа или системы).

Регулярная (ежедневно) оценка клинических проявлений НПР у пациента в динамике. Оценка самочувствия и объективного состояния больного.

46

Фармаконадзор

СлужбаФармаконадзораэтовиддеятельности, осуществляющий мониторинг эффективности лекарственных средств, их безопасности с выявлением, оценкой, предотвращением нежелательных побочных реакций ЛС и других проблем, связанных с ними [6]. Стимулом к формированию системы фармаконадзора стала «талидомидовая трагедия», когда 1 октября 1957 г. немецкая фирма Grunenthal Group выпустила на рынок новый лекарственный препарат Талидомид. Лекарственный препарат имел выраженный седативный и снотворный эффект, не вызывал привыкания. Его принимали беременные женщины в I триместре для купирования утренней тошноты. В ноябре 1961 г. педиатр университетской клиники Гамбурга сообщил о возможной связи между приемом талидомида и врожденными пороками развития у новорожденных ‒ фокомелией. Через 12 дней после сообщения лекарственный препарат был отозван с рынка.

Задачи фармаконадзора:

выявление пользы и риска лекарственных средств;

предотвращение возникновения НПР у пациентов, тем самым осуществление их защиты;

оптимизация использования ЛС.

Система фармаконадзора включает как зарегистрированные лекарственные препараты, так и еще только разрабатываемые. В России в случае развития НПР врач обращается к уполномоченному по мониторингу безопасности ЛС отделения (назначается приказом главного врача медицинской организации и обычно им является заведующий отделением), который консультируется с уполномоченным по мониторингу безопасности ЛС медицинской организации (назначается приказом главного врача медицинской организации и обычно им является врач-клинический фармаколог или заместитель главного врача по лечебной работе). Затем, уполномоченный по мониторингу безопасности ЛС отделения оформляет специально разработанную карту-извещение о развившейся НПР (рис.1), которая должна быть направлена (по факсу или электронной почте) в соответствующий Региональныйцентрмониторингабезопасностилекарственныхсредств. Далее центр заносит информацию из карты-извещения в специально созданную электронную базу Росздравнадзора.

47

Анализ полученных данных осуществляет Росздравнадзор, который на основании анализа информации о развившихся НПР выходит спредложениямивМинздравоботменерегистрацииЛС(илизапрете на использование партии ЛС), внесении изменений в инструкции по медицинскому применению или рассылке информационных писем о новых данных по безопасности применяемых ЛС (эти письма так же содержат конкретные рекомендации для врача в связи с появившейся новой информацией о безопасности ЛС) [1, 6]. Извещение о факте НПР не несет за собой наказания в отношении врача, и не является поводом для проверки его работы [1].

Методы выявления НПР

А. Метод спонтанных сообщений.

Метод спонтанных сообщений является основным методом в работе фармаконадзора. Спонтанные сообщения заносят в базу для дальнейшего анализа. Необходимо сообщать о следующем:

обо всех эффектах новых препаратов в течение 5 лет с момента регистрации;

о неожидаемых и неизвестных ранее эффектах «старых препаратов»;

о серьёзных нежелательных побочных реакциях на все препараты (инвалидизация, угроза жизни, потеря трудоспособности, смертельные случаи, тератогенный эффект, новообразования);

о результате наблюдений, чётко доказывающих, какое ЛС является причиной НПР (возникновение той же НПР при повторной назначении препарата);

о ранее неизвестных терапевтических эффектах препаратов;

о нарушениях в лабораторных показателях;

об осложнениях, связанных с качеством препарата;

об отсутствии терапевтического эффекта;

о случаях развития резистентности.

Порядок предоставления информации о НПР:

специальная форма-извещение;

образцы размещаются в национальных формулярах, профессиональных журналах, лекарственных бюллетенях;

возможна передача информации по электронной почте, телефону, другими способами.

48

В сообщении содержится минимум необходимых данных.

1)Информация об отправителе (имя и адрес).

2)Информация о пациенте (инициалы, пол, возраст, номер истории болезни)

Персональные данные пациента в извещении о нежелательной реакции не указываются!

4)Описание случившегося (диагноз).

5)Информация о ЛС, в отношении которого возникли подозрения (название, доза, способвведения, датаначалаидатаокончаниятерапии).

6)Информация о других ЛС, принимаемых пациентом.

7)Информацияофакторахриска(нарушениефункцийоргановметаболизма и элиминации ЛС, отягощенный аллергологический анамнез, прием пациентом запрещенных веществ (наркотики)) [3].

Сроки подачи сообщений

Необходимо сообщать о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности и эффективности (за исключением нежелательных реакций, выявленных в ходе проведения клинических исследований) в Росздравнадзор в срок не превышающий 15 календарных дней с даты получения информации.

Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, в срок не более 7 календарных дней сообщают в Росздравнадзор о летальных или угрожающих жизни серьезных непредвиденных нежелательных реакциях на исследуемый лекарственный препарат, выявленных в ходе клинических исследований.

Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, в срок не более 15 календарных дней сообщают в Росздравнадзор о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях [4].

Обработкасообщениявключаетоценкусвязимеждуприменением препарата и произошедшим событием.

Определение связи между применением препарата и произошедшим событием (причинно-следственной связи) осуществляют несколькими методами:

- по рекомендациями ВОЗ (таб. 1);

49

-по алгоритму Наранжо (таб. 2);

-по алгоритму Karch F.E., Lasagna L. (таб. 3).

Информация по выявленным нежелательным реакциям включается в периодическую отчетность:

-периодический обновляемый отчетов по безопасности лекарственных средств;

-отчеты по безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов [4].

50