Клиническая фармакология часть 1 вопросы взаимодействия ЛС
.pdfрезультат, определять необходимый уровень восстановления функциональных нарушений на различных этапах лечения: выведение из острого состояния, стабилизация состояния и др.
Сложнее конкретизировать и выбирать параметры контроля при проведении терапии ЛС метаболического типа. В этих случаях оценка действия ЛС может проходить опосредованно с использованием методик доказательной медицины или метаанализа [6].
ВыбираемоеЛСдолжносоответствовать(илиприближаться) коптимальному ЛС.
Существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Эти сведения позволяют избежать ошибок при наличии непереносимости ЛС (аллергические, токсические реакции), получить представление об эффективности или отсутствии эффекта ранее применяемых ЛС. В ряде случаев можно выявить причину низкой эффективности или побочных эффектов, применённых ЛС - низкая доза, нарушение правил приёма ЛС и др.
Полученные при сборе фармакологического анамнеза сведения могут существенно повлиять на выбор первичного ЛС или его начальнойдозы, изменитьтактикулекарственнойтерапии. Впоследние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих распространённых заболеванияххорошоизвестны. Препаратыпервоговыборавключены в государственный перечень жизненно важных ЛС, указаны в формуляре лечебного учреждения и предложены в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных [18].
При указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламентированного препарата, выбирают другой препарат, соответствующий оптимальному ЛС. Выбрав препарат, необходимо уточнить информацию о начале, периоде максимального действия, фармакодинамических эффектах, как основных, так и нежелательных, обязательно соотнести риск развития нежелательных эффектов ЛС с сопутствующими заболеваниями и синдромами у конкретного больного и иногда, признав свою ошибку, уженаэтомэтапеотказатьсяотприменениятакогоЛС. Приопределенииразовойдозыкритерийеёадекватноститребуемыйтерапевтиче-
11
ский эффект в ожидаемые сроки действия ЛС после его однократного применения. Лечение начинают с регламентированной средней дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию ЛС в организме при выбранном пути введения, и рекомендованного режима дозирования ЛС. Индивидуальную дозу определяют, как отклонение от средней дозы, необходимой для конкретного случая. Необходимость
вуменьшении дозы возникает в связи с возрастными особенностями, при нарушении систем элиминации ЛС, при нарушении гомеостаза, повышенной чувствительности или ограничении числа рецепторов в органах, мишенях (например, для сердечных гликозидов при миокардите), пригиперчувствительностибольногокданномупрепарату, при риске возникновения перекрестных аллергических реакций [40].
Более высокие дозы необходимы при снижении биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему больного, а также при применении препаратов с конкурентными свойствами и ЛС, ускоряющих метаболизм или выведение данного препарата.
Индивидуальная доза ЛС может существенно отличаться от средней дозы, указанной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛС дозу корректируют по наблюдаемому эффекту, её могут изменять в зависимости от состояния больного и общего объёма фармакотерапии.
Дозы ЛС, обладающих способностью к материальной и функциональнойкумуляции, могутбытьразличнымивначалелечения(начальная доза, насыщающая доза) и на его протяжении (поддерживающая доза). Для таких ЛС разрабатывают схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (сердечные гликозиды и др.).
При необходимости индивидуальная доза ЛС может быть изменена с учётом особенностей течения основного или сопутствующих заболеваний, фармакологического анамнеза, степени нарушения функции, прогнозируемых индивидуальных особенностей фармакокинетики [31].
Индивидуальный режим дозирования ЛС может быть разработан
всоответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность
ибезопасность фармакотерапии. Хронофармакологическая технология ‒ это превентивная хронотерапия, учитывающая время наступле-
12
ния максимального отклонения той или иной функции от нормы и фармакокинетику ЛС. Например, назначение эналаприла больному артериальной гипертензией за 3-4 ч до максимального повышения АД (акрофазы АД) будет способствовать повышению эффективности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижения риска вторичной надпочечниковой недостаточности [10].
Оценку индивидуальной реакции больного на первое применение ЛС называют лекарственной пробой или фармакологическим тестом. Острый фармакологический тест (проба) - важный технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Его проведение позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата, а также прогнозировать клиническую эффективность многих ЛС и определять индивидуальный режим их дозирования, особенно если между первым эффектом данного препарата и последующим его действием имеется полная корреляция. Проведение пробы включает динамическое наблюдение за группой показателей, отражающих функциональное состояние той системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. В классическом варианте исследование проводят в покое до еды, возможно при физической или иной нагрузке с последующим её повторением после приёма лекарственного препарата. Длительность исследования зависит отфармакодинамических, фармакокинетическихсвойствпрепарата, а такжеотсостоянияпациента. Диагностическиелекарственныепробы давно используют в клинической медицине для уточнения механизма и степени нарушения функции исследуемых органов или систем. Например, пробу с нитроглицерином широко используют при реовазографических исследованиях, нагрузочную пробу с калием - для оценки метаболических нарушений в миокарде.
В современной функциональной диагностике часто применяют фармакологические тесты [11]:
стресс-эхокардиография с добутамином (используют для верификациидиагнозаИБС, атакжедлявыявленияжизнеспособного миокарда у больных ХСН);
13
эхокардиография с нитроглицериновым тестом (может дать информацию об обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка);
ЭКГ с атропиновой пробой (применяют для разграничения брадикардии, связанной с влиянием блуждающего нерва и брадикардии, обусловленной органическим поражением миокарда);
исследование функции внешнего дыхания с пробой β2-адрено- миметиками (используют для выявления обратимой бронхиаль-
ной обструкции).
Фармакологический тест проводят с ЛС, имеющими эффект «первой дозы» или чёткую зависимость между концентрацией и фармакологическим эффектом. Данная технология нецелесообразна и её не проводят при применении химиотерапевтических ЛС (препаратов), имеющих длительный латентный период фармакологического действия. Структура фармакологического теста предполагает целенаправленныйвременнойконтрольпрогнозируемыхфармакодинамических эффектов ЛС, как прямых, так и нежелательных лекарственных реакций, с использованием доступных методов контроля. Применение ЛС в острой клинической ситуации, по сути, фармакологическая проба: врач оценивает эффективность и безопасность ЛС.
Фармакологическая проба с β2-адреномиметиками у больного бронхиальной астмой может решить диагностические задачи, так выявление гиперреактивности или необратимости обструкции влияет на тактику дальнейшей фармакотерапии - присоединение противовоспалительных ЛС или увеличение их дозы. Результаты фармакологической пробы помогают определить эффективную и безопасную начальную дозу препарата [12].
Выбор режима дозирования ЛС может быть стандартным, рекомендованным создателями лекарственного препарата. На режим дозирования препарата могут влиять особенности течения заболевания. Коррекцию режима дозирования можно проводить по результатам фармакологического теста с учётом индивидуального ответа на лекарственный препарат. В процессе лечения дозу препарата можно изменять в зависимости от динамики патологического процесса под влиянием фармакотерапии. В последние годы применяют технологию титрации или титрования дозы - медленное, ступенчатое повы-
14
шение индивидуальной переносимой дозы препарата при строгом объективном контроле прогнозируемых нежелательных реакций и прямых фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы β-адреноблокатора при ХСН).
Припроведениидлительнойилипостояннойфармакотерапииконтроль лечения осуществляют по индивидуальной программе, призванной обеспечить эффективную и безопасную индивидуализированную фармакотерапию.
В зависимости от особенностей воздействия на патологический процесс выделяют следующие виды фармакотерапии:
Этиотропная терапия – направлена на устранение причины (этиологию) заболевания или снижение действия причинного фактора болезни, например применение противомикробных препаратов при инфекционных заболеваниях или антидотов (противоядий) при отравлении токсическими веществами. Этот вид терапии наиболее эффективен.
Патогенетическая терапия – действие лекарств, направленных на устранение или подавление механизмов развития болезни. К лекарственным средствам патогенетического вида действия относится большинство фармакотерапевтических средств. Например, применение гипотензивных, антиаритмических, противовоспалительных, психотропных и других средств.
Симптоматическая терапия – направлена на устранение или уменьшениеотдельныхсимптомовзаболевания, устранениеилиограничение отдельных проявлений болезни. Использование препаратов, не влияющих на причину или механизм развития болезни. Например, использование обезболивающих препаратов при головной боли и т.д.
Заместительная терапия применяется при недостаточности в организме больного биологически активных веществ (гормонов, ферментов, витаминов и др.), введение которых, не устраняя причины заболевания, обеспечивают нормальную жизнь человеку в течение многих лет (сахарный диабет I типа, гипотиреоз, анемии, связанные с дефицитом железа, недостатком витамина В 2 и фолиевой кислоты, хроническая надпочечниковая недостаточность и др.).
Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний. В группу профилактических средств входят некоторые
15
противовирусные, дезинфицирующие препараты, вакцины, сыворотки и др.
В настоящее время в связи с практическими потребностями жизни формируетсяновоенаправление- фармаковалеология(валеология– наука о здоровье), призванная укреплять здоровье людей с помощью лекарственныхсредствадаптогенногоиантиоксидантногодействия[33].
Для решения задач курсовой фармакотерапии нужно знать:
критерии, характеризующие стабилизацию состояния у данного больного;
динамику параметров, отражающих эффективность и безопасность действия выбранного лекарственного препарата;
период времени, через который должны наблюдаться начальные изменения контролируемых параметров;
ожидаемое время наступления максимального терапевтического эффекта;
время наступления стабилизации клинических показателей;
критерии снижения дозы или отмены лекарственного препарата в связи с полученным клиническим эффектом;
показатели, изменение которых может свидетельствовать об ускользании эффекта проводимой терапии;
время и факторы риска возможного проявления нежелательных лекарственных реакций;
динамику параметров, отражающих возникновение нежелатель-
ных лекарственных реакций.
Ответы на поставленные вопросы составляют программу контроляфармакотерапиибольного. Программадолжнавключатьобязательные и факультативные методы исследования, определять их периодичность, последовательность и алгоритм применения. В некоторых случаяхпротивопоказаниемкприменениюЛСстановитсяотсутствие необходимого метода контроля, например, применение антиаритмических ЛС в отсутствии методов ЭКГмониторирования при сложных нарушениях ритма.
Приходится отказываться от применения ЛС, имеющего высокий риск развития тяжёлых нежелательных лекарственных реакций у больных, нарушающих режим приёма ЛС, страдающих снижением памяти при невозможности обеспечить контроль приёма ЛС, в слу-
16
чае, если врач не уверен в выполнении больным рекомендаций при применении ЛС.
При проведении лекарственной терапии больным с хроническими заболеваниями, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр проводят не реже одного раза в 3 мес.
Особое внимание необходимо уделять режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛС с малой терапевтической широтой. Втакихслучаяхтольколекарственныймониторингпозволяетизбежать тяжёлых побочных реакций.
При огромной значимости параклинических методов обследования в контроле проводимой фармакотерапии и необходимости их использования врачебное наблюдение должно быть первичным.
В качестве клинических критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного и динамика объективных признаков болезни. Объективные критерии очень важны, и их поиск желателен во всех случаях, в том числе и при применении ЛС, эффект которыхоцениваютпреимущественносубъективно(например, анальгетиков, антидепрессантов). Следует отметить, что исчезновение ка- кого-либо симптома болезни может сопровождаться расширением диапазона функциональных возможностей больного. Это может быть выявлено с помощью определённых объективных тестов (например, увеличение объёма движений пораженного сустава после приёма анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессантов).
Критерии эффективности или нежелательного действия ЛС - изменения в состоянии больного, которые обусловлены применением этого ЛС. Так, например, убедительный показатель антикоагулянтногодействиягепаринаудлинениевременисвёртываниякрови. Нельзя игнорировать и мнение больного о действии ЛС. При некоторых синдромах оно может быть ведущим в оценке эффективности действия препарата (например, синдром боли и её купирование).
Приверженность больного лечению, или комплаентность (от английского слова compliance), предполагает сознательное участие больного в подборе ЛС и проведение самоконтроля фармакотерапии. К основным факторам, неблагоприятно влияющим на приверженность больного лечению, относят [16]:
17
•отсутствие доверия или недостаточное доверие к врачу;
•непонимание больным истинного состояния своего здоровья и необходимости лекарственной терапии;
•невыполнение инструкций по применению лекарств, полученных от врача, обусловленное низким уровнем образования больного, снижением памяти, когнитивных функций у лиц пожилого возраста и при психических расстройствах;
•сложная схема приёма ЛС;
•большое число одновременно назначенных лекарственных препаратов, в том числе при назначении их врачами разных специальностей;
•улучшение самочувствия (больной может преждевременно прекратить лечение или изменить схему применения ЛС);
•развитие нежелательных лекарственных реакций;
•искажённая, негативная информация о ЛС, полученная в аптеке, от родственников или знакомых;
•стоимость лекарства и материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного к назначению
ЛС (например, самовольная отмена ЛС) может привести к нежелательным лекарственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни осложнений. Опасно и самовольное изменение режима дозирования ЛС, а также самостоятельное включение в схему лечения других препаратов.
Можно повысить приверженность больного лечению, если разъяснить следующие моменты:
чётко обозначить название ЛС;
доступно объяснить цели приёма ЛС;
указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта;
дать инструкции на случай пропуска приёма ЛС;
указать продолжительность лечения;
датьразъясненияотом, каквыявлятьнежелательныелекарственные реакции;
объяснить, как ЛС влияет на жизнедеятельность больного (например, вождение автомобилем);
указать на возможное взаимодействие ЛС с алкоголем, пищей, курением.
18
Пожилым людям и больным со сниженной памятью необходимо дать письменную инструкцию по всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно рекомендовать заблаговременно помещать ЛС в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты) с указанием времени приёма.
Перспективноенаправлениеповышенияприверженностибольных лечениюразработкасистемобразовательныхпрограммдлябольных (создание школ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной болезнью и другими заболеваниями). Необходимо обучение больных в рамках образовательных программ методам самоконтроля, в том числе с использованием индивидуальных средств контроля (пикфлоуметры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.), самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Анализ дневника контроля лечения больного способствует повышению качества индивидуализированной терапии.
Большие сложности испытывает врач, осуществляя фармакотерапию в ургентных ситуациях, когда у больного наступает истощение функциональных систем и могут возникнуть парадоксальные реакции на вводимые ЛС, что увеличивает риски развития НПР. В такой ситуации проведение фармакотерапии требует от врача глубоких медицинских знаний, оперативности в выборе и применении адекватных доз ЛС [17].
Прогнозировать индивидуальный выбор и характер дозирования ЛС в такой ситуации чрезвычайно трудно, поскольку это зависит от конкретных клинических ситуаций и динамики основных функциональныхпоказаний. Приэтомопределённыетребованияпредъявляют к фармакокинетическим свойствам ЛС и к форме выпуска необходимого ЛС. Выбранный препарат должен иметь фармакокинетические свойства и лекарственную форму, позволяющие хорошо управлять фармакологическими эффектами. Это должен быть водорастворимый препарат с коротким периодом полувыведения в ампульной форме.
Например, с учётом тяжести состояния больного, патофизиологии развития болезни, состояния центральной и периферической гемодинамики, могут быть выбраны ЛС с разными фармакодинамическими эффектамиЛСсположительныминотропнымэффектомиливазодилататоры, снимающие преднагрузку (нитраты, эналаприл), антиарит-
19
мические ЛС или диуретики, уменьшающие объём циркулирующей крови, а также комбинации этих ЛС.
При проведении длительной фармакотерапии необходимо постоянное внимание врача, поскольку изменение состояния больного может быть связано как с характером течения заболевания, так и с проводимой фармакотерапией.
Увеличение концентрации лекарственного препарата или его активныхметаболитоввышетерапевтическогоуровнявследствиеиндивидуальных особенностей кинетики ЛС у больного. Это может привести к развитию чрезмерного прямого фармакологического эффекта и повышает риски развития нежелательных лекарственных реакций.
Восстановлениенарушенийвзвенерегуляцииразличныхфункций организма, усилениекомпенсаторныхреакций, можетспособствовать усилениюфармакологическогоэффектапритойжеконцентрацииЛС. В обоих случаях необходимо дозу ЛС снизить, а в некоторых случаях ЛС следует отменить.
Более сложную ситуацию отмечают при снижении клинической эффективности лекарственного препарата, которую наблюдают не только при низкой, но и высокой концентрации ЛС, когда чувствительность и количество рецепторов снижается, нарушается система регуляции на клеточном уровне (β-стимуляторы при бронхиальной астме, сердечные гликозиды и др.). Дифференцировать причину ускользания эффекта в большинстве случаев возможно только по определению равновесной концентрации ЛС в плазме крови. Если концентрация лекарственного препарата снижена, что может быть обусловлено изменением кинетических параметров у больного, дозу его увеличивают. Если концентрация ЛС в плазме крови остаётся на терапевтическом уровне, то используемый лекарственный препарат необходимо заменить на другой, с иным механизмом действия.
При некоторых заболеваниях, а также врождённых и приобретённых патологических состояниях возникает необходимость в поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненное. Это имеет место в следующих случаях:
когда ЛС применяют как средство заместительной терапии (например, инсулин при сахарном диабете 1-го типа);
при формировании варианта течения болезни с лекарственной
20