Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальныймедицинскийисследовательскийцентргематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Н.А. Воробьева, А.С. Алексеева, И.В. Ловкова

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ДЛЯ КЛИНИЦИСТА

Часть 2

Фармакогенетические методы в клинической фармакологии

Учебное пособие

Архангельск

2020

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК Антагонисты витамина К АДФ Адензина дифосфат

АСК Аспирин (ацетилсалициловая кислота) АТ Агрегация тромбоцитов

ВТЭО Венозные тромбоэмболические осложнения ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота ЕКО Европейское общество кардиологов ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИИ Ишемический инсульт ИМ Инфаркт миокарда

МНО Международное нормализованное отношение НОАК Новые пероральные антикоагулянты ОКС Острый коронарный синдром ОР относительный риск

ОРТ Остаточная реактивность тромбоцитов ПЦР Полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ Полимеразная цепная реакция с детекцией результатов в режиме реального времени СГ Стандартная группа

ТИА Транзиторная ишемическая атака ТГВ Тромбоз глубоких вен ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии ФГ Фармакогенетическая группа ФП Фибрилляция предсердий

ХСН Хроническая сердечная недостаточность ЧКВ Чрескожное коронарное вмешательство ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота ЭКГ Электрокардиограмма (графия)

AHA American Heart Association (Американская Ассоциация Сердца) ACCP American College of Chest Physicians (Американская коллегия врачей специалистов по заболеваниям грудной клетки)

FDA Food and Drug Administration (Управление по санитарному над-

зору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) США

4

ГЛАВА 1. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСНОВНЫХ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП

Общие вопросы фармакогенетических особенностей лекарственной терапии

Роль врача-клинического фармаколога в определении показаний для проведения фармакогенетического тестирования в клинической практике

Применение фармакогенетического тестирования в клинической практикецелесообразнокурироватьвЛПУврачам-клиническимфар- макологам, что регламентировано двумя документами:

Приказ Минздрава РФ № 494 от 22.10.03 «О совершенствовании деятельности врачей – клинических фармакологов». В соответствии

спунктом 6, врач клинический фармаколог осуществляет «консультацию больных с целью рационализации проводимой фармакотерапии

сучетом генетических особенностей». В данном приказе указывается, что генетические особенности пациента должны определяться в специально организованных лабораториях фармакокинетики и фармакогенетики. В приложении данного приказа имеется «Положение одеятельностилабораториифармакокинетикиифармакогенетики», в котором указывается, что данная лаборатория среди прочих функций осуществляет выявление «индивидуальных фармакогенетических особенностей действия и метаболизма ЛС пациентов ЛПУ».

Приказ Минздравсоцразвития РФ №1022 от 22.11.10 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология», в котором указывается, что «решение о направлении пациента на консультацию к врачу-клиническому фармакологу принимается лечащим врачом, в том числе и в случаях подозрения на наличие и / или выявление фармакогенетических особенностей пациента».

Вбольшинстве случаев врач-клинический фармаколог также проводит и клиническую интерпретацию результатов фармакогенетического тестирования.

Этические аспекты информирования пациентов о проведении фармакогенетического тестирования

При наличии у пациента показаний для проведения фармакоге-

5

нетического тестирования, лечащий врач должен получить у него (или его законного представителя) информированное согласие на его проведение. Информированное согласие на проведение фармакогенетическоготестированиеможетбытьподписанопациентомввидеспециальноразработаннойформыиливвидеобщегопланаобследования и лечения, в который включено фармакогенетическое тестирование.

При этом, врач должен разъяснить пациенту следующие моменты относительно фармакогенетического тестирования:

цели фармакогенетического тестирования;

точность фармакогенетического тестирования для выбора оптимальной схемы фармакотерапии;

информация, которую дает фармакогенетическое тестирование;

альтернативныесхемыфармакотерапииприотказеотфармакогенетического тестирования;

потенциальная польза и риски проведения фармакогенетического тестирования;

сроки хранения генетического материала;

гарантия сохранения конфиденциальности результатов фармако-

генетического тестирования.

Конфиденциальность результатов фармакогенетического тестирования обеспечивается за счет положения, предусмотренного Основами законодательства об охране здоровья института врачебной тайны.

Вслучаях, есливозникаетнеобходимостьиспользованиярезультатов фармакогенетического тестирования или генетического материала в научных целях, необходимо получить дополнительное информированное согласие.

Фармакогенетический тест ‒ это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т.е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач, клинический фармаколог или медицинский генетик, интерпретирует результаты фармакогенетического теста ‒ формулирует реко-

6

мендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента.

Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда определять и тактику ведения пациентов. Для фармакогенетического тестирования перспективно использование технологий тестирования, основанных на «микрочипах» (microarraytechnology, ДНК-чипы). Сэтихпозицийфармакогенетическое тестирование можно рассматривать как один из прикладных инструментов персонализированной медицины.

Вразрезефармакогенетикиудобнымпредставляетсярассмотрение различных полиморфизмов генов, воздействующих на биотрансформацию ЛС. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации, и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма. В настоящее время активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов метаболизма ЛС, в частности изоферментов цитохрома Р450 (CYP2D6, СYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотранс-

формации (N-ацетилтрансферазы, УДФ - глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион – S - SH - трансферазы и.т.д.).

Впоследниегодыначалиизучатьвлияниенафармакокинетикуполиморфизма генов-транспортеров ЛС: транспортеров органических анионов (organic anion transporters: OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транс-

портеров органических катионов (organic cation transporter: ОСТ-1) и гликопротеина Р (MDR1) [1].

Наиболее применяемыми ЛС, которые метаболизируются данные изоферменты, являются блокаторы медленных кальциевых каналов, антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, НПВС, непрямые антикоагулянты. ИзсубстратовгликопротеинаРнаиболеечастоприменяются блокаторы медленных кальциевых каналов и статины. И хотя эффективность перечисленных групп ЛС при различных заболеваниях подтверждена в мультицентровых контролируемых исследованиях, проведенных в соответствии с методологией доказательной медицины, проблема безопасности при проведении фарамакотерапии данными ЛС далека от совершенства [2].

Следует отметить, что к настоящему времени для большого числа аллельных вариантов различных генов данные по подобным

7

ассоциациям, полученные в клинических испытаниях, противоречивы или они получены только в единичных исследованиях. Так, в настоящее время проведено восемь клинических испытаний, в которых изучали влияние аллельного варианта С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, на фармакокинетику дигоксина. В пяти исследованиях показано, что содержание дигоксина в плазме крови выше у лиц с ТТ-генотипом, в двух ‒ у лиц с СС-генотипом и в одном исследовании не найдено ассоциации между носительством аллельного варианта С3435Т и содержанием дигоксина в плазме крови [3]. Исключение составляют несколько генов ферментов биотрансформации, для которыхфармакогенетическиетестыужеразработаныивнедренывклиническуюпрактику. Крометого, невсеассоциациимеждуносительством аллельного варианта того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом проверены в мультицентровых клинических испытаниях. Этому есть объективные причины, такие как незаинтересо- ванностьфирм-спонсороввподобныхисследованияхилиумышленное утаивание результатов. Например, в 2001 г. компания «Renaissance» начала исследование STRENGTH, целью которого было изучение влияния генетических особенностей пациентов на эффективность и безопасность статинов, что позволит выбирать наиболее эффективный и безопасный препарат для каждого больного с учетом его генотипа [4].

Ко второй группе относятся гены, кодирующие молекулы мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы), и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы [1,5]. Именно обнаружение конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетическихтестов. Очевидно, чтоприменениетакихтестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС (а в некоторых случаях - и тактику ведения пациентов), и, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору и режиму дозирования ЛС [6-11]. Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа можно классифицировать следующим образом:

приводящиексерьезнымреакциям(например, дефицитглюкозо- 6-фосфатдегирогеназы) ‒ применение ЛС противопоказано;

приводящие к НЛР, но не относящимся к серьезным (например, носительство «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6, приводящее к фенотипу «медленного метаболизатора») ‒ требуют применения ЛС в низкой дозе;

8

неэффективность ЛС или его низкая эффективность (например, дубликацияфункциональныхаллелейгенаCYP2D6, приводящая

к фенотипу «быстрого метаболизатора») ‒ требуют применения ЛС в высокой дозе.

Согласно определению ВОЗ, к серьезным реакциям при применении ЛС относят следующие: приводящие к летальным исходам, угрожающие жизни, стойкие/приводящие к инвалидизации, требующие госпитализации, вызывающие врожденные аномалии, требующие вмешательства для предотвращения необратимых повреждений.

Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т.е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач, клинический фармаколог или медицинский генетик, интерпретирует результаты фармакогенетического теста ‒ формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а иногда определять и тактику ведения пациентов. Для фармакогенетического тестирования перспективно использование технологий тестирования, основанных на «микрочипах» (microarraytechnology, ДНК-чипы). С этих позиций фармакогенетическое тестирование можно рассматривать как один из прикладных инструментов персонализированной медицины.

Важными характеристиками фармакогенетического теста являются значения чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного (PPV) и отрицательного результатов (NPV). При низких значениях этих показателей внедрение фармакогенетического теста окажется, скорее всего, экономически не оправданным. Кроме того, применение подобного фармакогенетического теста может привести к тому, что у пациента не будет использовано высокоэффективное ЛС, которое может оказаться у него и высо-

9

ко эффективным, и безопасным, несмотря на результаты теста. Эта ситуация наиболее значима в случаях фармакотерапии злокачественных новообразований, ВИЧ-инфекции и других прогностически неблагоприятных заболеваниях [2]. Значения РРV и NPV некоторых фармакогенетических тестов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Предсказательные ценности положительного и отрицательного результатов некоторых фармакогенетических тестов [2]

Примечание: PPV ‒ предсказательная ценность положительного результата.NPV ‒ предсказательная ценность отрицательного результата.

Тактика применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетических тестов разработана только для тех тестов, которые уже используются в клинической практике. Экономические последствия внедрения фармакогенетических тестов в клиническую практику в большинствеслучаеврассчитанылишьтеоретически. Так, поподсчетам, сделанным в США, выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C19 для прогнозирования антисекреторного эффекта ингибиторов протонного насоса и выбора их режима дозирования может сохранить примерно 5 000 долларов на каждые 100 протес-

10