Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика

тированных пациентов из азиатских этнических групп [2]. Только для двух фармакогенетических тестов продемонстрировано, что их применение приводит к снижению затрат на лечение. Это тесты, в которых выявляют «медленные» аллельные варианты гена CYP2C9, для прогнозирования кровотечений при применении варфарина и «медленные» аллельные варианты, а также функциональных аллелей гена CYP2D6 для прогнозирования НЛР и эффективности трициклических антидепрессантов. Так, при сравнении стоимости лечения варфарином с выявлением «медленных» аллельных вариантов гена CYP2C9 и без него оказалось, что данный фармакогенетический тест позволяет снизить расходы на 4700 долларов на каждые 100 пациентов, пролеченных в течение одного года.

Такимобразом, существованиерядапоканеразрешенныхпроблем, связанныхсфармакогенетикой, являетсяпричинойтого, чтофармакогенетические тесты в клинической практике применяют крайне редко. Понекоторымданным, вАвстралиииНовой Зеландиизаодингод проводят не больше 1000 тестов. При этом наиболее часто используют определение аллельных вариантов генов ТРМТ (400 тестов в год) и ВСНЕ (250 тестов в год), а определение «медленных» аллельных вариантов генов CYP2D6 и NAT2 за исследуемый год не применяли ни разу. В России фармакогенетические тесты в клинической практике также редко используют. Их иногда выполняют в некоторых НИИ РАМН и крупных коммерческих медицинских центрах, хотя в России существует законодательная база для использования фармакогенетических тестов в практическом здравоохранении. Так, в приказе МинздраваРФ№494 от22.10.03 «Осовершенствованиидеятельностивра- чей-клиническихфармакологов» говоритсяотом, чтовкрупныхЛПУ должны быть организованы специальные лаборатории фармакогенетики, в которых будут проводить подобные исследования, результаты которых клиницисты должны использовать для персонализированного подхода к выбору ЛС и его режима дозирования [13]. Однако в приказенетуказанийнато, какиеименнофармакогенетическиетесты должны быть использованы и как их следует интерпретировать. Кроме того, не указана техническая база подобной лаборатории (примерный перечень оборудования и расходных материалов), поэтому указанный приказ носит пока лишь декларативный характер.

11

За последние несколько десятков лет фармакогенетика достигла серьезных успехов. Количество фармакогенетических исследований растеткакснежныйком. ВсетиИнтернетдажесуществуетпостоянно обновляемый ресурс, на котором собраны результаты всех проведенных фармакогенетических исследований: www.pharmgkb.org [2].

И в настоящее время уже нет никаких сомнений в том, что внедрение фармакогенетических тестов в клиническую практику является реальнымпутемкперсонализированноймедицинеи, какследствие, к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии.

Однако темпы внедрения фармакогенетики в реальную клиническуюпрактикунельзяпризнатьудовлетворительными. Предстоитеще решить ряд проблем, для того чтобы клиническая фармакогенетика сталаприкладнойнаукой, афармакогенетическиетестысталибыобязательными исследованиями в повседневной клинической практике.

Таблица 2

Ассоциации между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих I фазу биотрансформации, и неблагоприятными фармакологическими ответами [1]

12

13

14

Примечание: А- препарат в России не зарегистрирован

Таблица 3

Ассоциации между посительством аллельных вариантов генов, кодирующих II фазу биотраисформации, и неблагоприятными фармакологическими ответами [2]

15

Таблица 4

Ассоциации между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих транспортеры лекарственных средств,

и неблагоприятными фармакологическими ответами [2]

16

ФармакокинетическийпрофильипереносимостьЛСуразныхлюдей отличается, причем, определяющим фактором индивидуальной чувствительности к фармакологическим воздействиям является наследственность.

Недостатки фармакокинетического теста (ФКТ):

дляпроведениятестанеобходимоднократныйприемЛС-маркера, при этом возможно возникновение нежелательных реакций;

инвазивность (необходим многократный забор крови) и неудобство для пациентов (трудность применения в амбулаторных условиях ‒ необходимо долго находиться в клинике);

необходимо определять концентрацию ЛС-маркера и (или) его метаболита в плазме крови в нескольких временных «точках»;

тесты оценивают активность ферментов биотрансформации,

17

которая может определяться не только генетическими особенностями пациента, но и совместно применяемыми ЛС (ингибиторами/индукторами), возрастом, полом, суточным биоритмом (активность CYP3A4 изменяется в течение суток), характером питания, курением, приемом алкоголя и т.д. В связи с этим результаты тестов не постоянны и могут изменяться во времени;

тесты трудно использовать для крупных популяционных исследований и оценки этнической чувствительности к ЛС.

Этих недостатков лишены собственно фармакогенетические тесты, в основе которых лежит выявление аллельных вариантов генов системы

биотрансформации и транспортеров ЛС, определяющих фармакологический ответ (генотипирование пациентов).

Преимущества фармакогенетического тестирования перед фармакокинетическим тестированием:

тест не требует приема ЛС, т.е. может прогнозировать фармакологический ответ до приема ЛС;

необходим однократный забор крови или даже другого биологического материала (соскоб с внутренней поверхности щеки, волосы) в любое время;

тест не требует определения в нескольких временных «точках»;

результаты не изменяются во времени в течение всей жизни, что создает перспективу для создания, так называемого фармакогенетического паспорта пациента.

тесты оценивают только «генетический» компонент, влияющий на фармакологический ответ;

тесты относительно недороги (требуется оборудование только для выполнения ПЦР);

с помощью этих тестов можно проводить крупные популяционные исследования.

18

ГЛАВА 2. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ФАРМАКОТЕРАПИИ АНТАГОНИСТАМИ ВИТАМИНА К

Фармакогенетика антагонистов витамина К

Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии, является основным антикоагулянтом для рутинной клинической практики [1–3].

ПрофилактикаинсультаисистемныхэмболийубольногосфибрилляциейпредсердийОпределяющимввыборетактикиантитромботической терапии у больных с ФП является расчет риска ишемического инсульта (ИИ) и системных эмболий с использованием шкалы CHA2DS2–VASс, а не форма аритмии и успех противоаритмической терапии. Пациентам, имеющим хотя бы 1 балл по шкале CHA2DS2–VASс, следует рассмотреть использование антикоагулянтной терапии. А больным с количеством баллов по шкале CHA2DS2–VASс≥2 антикоагулянтная терапия абсолютнопоказана(приотсутствиипротивопоказаний).

Современные рекомендации в качестве антикоагулянтов для больныхсФПрекомендуютилиантагонистывитаминаК(АВК), впервую очередь – варфарин, в подобранной дозе (МНО 2–3), или «новые пероральные антикоагулянты» – НОАК.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных после протезирования клапанов сердца При установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены ацетилсалициловой кислотой (АСК) или «новыми пероральными антикоагулянтами». Закончившееся досрочно исследование REALIGN [4] продемонстрировало повышение риска тромбоза протезированного клапана сердца на фоне терапии дабигатраном и поставило точку в вопросе о возможности использования НОАК у данной категории больных. Целевой уровень антикоагуляции и срок терапии определяется типом клапанного протеза и наличие сопутствующих факторов риска. За исключением установки биопротеза больным, требующего антикоагулянтной терапии на три месяца, все остальные случаи требуют пожизненной антикоагулянтной терапии. Целевой диапазон МНО

19

в большинстве случаев составляет 2,5–3,5. Исключение составляет имплантация современного протеза аортального клапана (типа “SaintJude”) у больного без дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений, когда целевой диапазон достаточен 2,0–3,0.

Назначение варфарина при лечении и профилактике рецидивов венозного тромбоза Пациентам с острым тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии начинают лечение с использованием парентеральных антикоагулянтов. Эксперты American College of Chest Physicians (ACCP) [3] выступаютзараннееначалотерапииварфарином в тот же день или через 1–2 дня после начала гепаринотерапии.

Минимальная длительность лечения варфарином (рекомендованная для больных, перенесших первый эпизод ТГВ/ТЭЛА, связанных

спровоцируемыми хирургическими или нехирургическими факторами) составляет три – шесть месяцев месяца. Для пациентов, имеющих высокий риск рецидива тромбоза и низкий или умеренный риск кровотечений, рекомендовано продолжать антикоагулянтную терапию дольше этого срока.

Альтернативой терапии варфарином у больных, перенесших ТГВ/ ТЭЛА, могут служить НОАК. В нашей стране показания к лечению ТГВ/ТЭЛА зарегистрированы для двух препаратов этой группы – ривароксабана и дабигатрана.

Таким образом, среди пероральных антикоагулянтов варфарин имеет наибольший клинический опыт, включая назначение больным

стяжелой сопутствующей патологией (в том числе пациентам пожилого возраста, больным с полиорганной патологией и тяжелой почечной недостаточностью).

АВК (варфарин) не имеет альтернативы для больных с клапанными пороками сердца и после установки механических протезов клапанов. Эксперты

ACCP в рекомендациях 2012 года препаратом первого выбора для длительной терапии у больных с ВТЭО, оставили варфарин (за исключением возникновения венозного тромбоза на фоне онкологическогозаболевания, гделучшеотдаватьпредпочтениегепаринамснизким молекулярным весом).

Вотношении больных с ФП европейские эксперты больным, еще не получающим антикоагулянты, рекомендуют отдавать предпочте-

20