Клиническая фармакология часть 1 вопросы взаимодействия ЛС

Шкала Наранжо

Категории степеней достоверности взаимосвязи «НПР – лекарство» по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются так:

определенная – 9 и более баллов;

вероятная – 5-8 баллов;

возможная – 1-4 балла;

сомнительная – 0 и менее баллов.

51

52

Категорию определяют по суммарному числу баллов:

маловероятная ‒ 0 и менее баллов;

условная ‒ 1-3 балла;

возможная ‒ 4-5 баллов;

вероятная ‒ 6-7 баллов;

определенная ‒ 8 и более баллов [5]. Нанесение черного символа.

Лекарственные препараты, требующие расширенного сбора дан-

ных по безопасности после их регистрации, будут обозначаться перевернутымчернымравнобедреннымтреугольником, которыйбудетсопровождаться пояснительной надписью: ▼ «Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстровыявитьновуюинформациюпобезопасности. Мыобращаемсяк работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях» [4].

Целями данного метода являются:

-раннее предупреждение о предполагаемой связи подозреваемой НПР с ЛС;

-защита пациента;

-повышение уровня образованности врачей;

-принятие административных мер.

Преимущества метода спонтанных сообщений:

-экономически выгодно;

-прост в выполнении;

-позволяет выявить новые НПР, редкие НПР;

-охват большого числа ЛС и пациентов;

-охват стационаров и пациентов амбулаторного звена [3]. Недостатки метода:

-сообщают не обо всех случившихся НПР;

-метод не эффективен в отношении выявления отсроченных НПР;

-не дает возможности выявлять полный спектр НПР;

-интерпретация получаемых данных затруднена вследствие поданных в недостаточном объеме сведений [3, 6].

Б. Мониторинг взаимосвязи «неблагоприятные побочные реак-

ции-лекарство» с помощью учета выписанных рецептов.

Мониторинг взаимосвязи «НПР - лекарство» с помощью учета

53

выписанных рецептов основан на учете назначений препарата по числу выписанных рецептов. Он наиболее широко используется при изучении новых препаратов, поступивших в широкую продажу после регистрации. При этом методе в течение определенного периода времени идентифицируются все больные, которые получают препарат, выбранный для изучения. Этот метод отличается от клинических исследований четвертой фазы отсутствием формального протокола с критериями включения и исключения. Существенным недостатком этого метода является необходимость наличия в стране централизованной системы регистрации всех выписываемых рецептов [4].

При данном методе врач должен отмечать все события-явления, которые разделены на группы, возникшие у больного во время лечения ЛС. Врач указывает в специальной форме показания к назначению препарата, необходимо также отметить эффект или отсутствие эффекта препарата. Все данные врач заносит в компьютерную базу и отправляет в национальные центры по контролю лекарств, где карты анализируются специалистами. При необходимости они могут запросить дополнительную информацию у лечащего врача. Для каждого явления вычисляется частота его возникновения.

ПринципамиданногометодаявляютсяучетназначенийновыхЛС, учет всех медицинских явлений-событий у пациентов на фоне применения ЛС, связь с лечащими врачами, назначившими ЛС.

Преимущества метода:

снижен уровень предвзятости в выборе пациентов;

выявляются неожиданные НПР;

экономически выгодный;

участвуютвсеврачи, назначившиеданноеЛС, которыевтечение всего времени исследования заполняют специальные карты;

возможно определение частоты возникновения НПР;

позволяет выявить новые позитивные эффекты ЛС;

позволяет выявить влияние на беременность, смертность. Недостатки метода:

число пациентов ограничено;

нет контрольной группы;

не все врачи присылают специальные формы обратно;

висследованиимогутпринятьучастиетольковрачиобщейпрактики;

не учитывается приверженность пациентов к лечению [3].

54

В. Активный мониторинг стационара.

Активный мониторинг стационара осуществляется в виде ретроспективного и проспективного анализа. Чаще всего его осуществляет врач - клинический фармаколог. Ретроспективный анализ, то есть работа с архивными документами, позволяет изучить частоту и структуру нежелательных побочных реакций. С помощью проспективного мониторинга, то есть работы с лечащими врачами, можно получать информациюогруппахрискаразвитиятехилииныхНПР. Результаты мониторинга из-за специфики лекарственного обеспечения (определенныйнаборЛС) наиболееактуальнылишьдлятогостационара, где он проводился.

Интенсивное мониторирование НПР в условиях стационара основано на получении демографических, социальных, медицинских данных, причинах госпитализации пациентов стационара. Под контролем находятся все больные, учитываются все назначаемые ЛС и все подозреваемые НПР. Именно использование этого метода в разных странах позволило предположить, что частота развившихся НПР значительно выше, чем предполагалось. Этот метод позволяет определить частоту НПР, так как известны составляющие для ее определения, позволяет выявить взаимодействие препаратов. Минусами метода являются трудоемкость и дороговизна, а также незначительный охват пациентов [4].

Г. Метод «случай - контроль».

Подбираются две группы больных с целью оценки влияния препаратаидругихфакторовнасостояниебольного: однагруппасконкретным заболеванием или конкретной НПР (группа-1), другая группа – контрольная (группа-2). Данный метод применяется для выявления накопительных эффектов в результате длительного приема препарата

[4, 3, 6].

Преимущества метода: экономически выгодный, позволяющий выявить редкие, серьезные нежелательные реакции, эффекты ЛС с длительным латентным периодом и относительный риск применения ЛС.

Недостатки метода: минусы заключаются в проблематичности набора пациентов, затрудненной оценке взаимосвязи ЛС и НПР, сложности выявления частоты возникновения неблагоприятных побочных реакций [4, 3, 7].

55

Д. Метод, основанный на учете всех медицинских записей о пациенте позволяет учитывать медицинские записи на протяжении всей жизни больного из разных источников (роддом, прививочный анамнез, поликлиника, стационар, регистрация смерти). Ведется полный учет назначаемых препаратов, показаний к назначению, сопутствующихзаболеваний, исходовтерапии. Ксожалению, этотметодне позволяет достоверно оценить связь НПР и приемом ЛС [4].

Е. Мета-анализ суммирует и анализирует результаты опубликованныхданных, полученныхвнесколькихспециальныхисследованиях[4].

Преимущества метода:

-выше статистическая значимость результатов;

-идентифицируютсяисточникивариацийврезультатахисследований. Недостатки метода: гетерогенность включенных в анализ иссле-

дований [7].

З. Когортные исследования.

Метод основан на получении когортой (от 5 до 10 тыс.) пациентов лекарственного препарата. Выделяют группу больных, получающих ЛС и контрольную группу. По прошествии определенного периода времени сравниваются результаты. Таким методом можно выявить частотувозникновенияНПР. Когортныеисследованиямогутпроспективными и ретроспективными.

Преимущества метода: выявление одновременно нескольких НПР, в том числе и неожиданных; определение частоты возникновения НПР; определение степени абсолютного и относительного риска; выявление факторов риска и взаимодействия ЛС.

Недостатки метода:

экономически невыгоден, так как требует больших затрат;

требует продолжительного времени проведения;

трудоёмок.

Рекомендованные методы для выявления различных НПР:

НПРтипаАКИIII иIV фазы, методспонтанныхсообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторированиевусловияхстационара, данныедоклиническихисследований;

НПР типа В - метод спонтанных сообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторирование в условиях

56

стационара, исследования «случай - контроль», данные заболеваемости, метод, основанный на учете записей о больном;

НПР типа С ‒ исследования «случай - контроль», мониторинг выписываемых рецептов, метод, основанный на учете записей о больном;

НПР типа D ‒ исследование «случай - контроль», метод, основанный на учете записей о больном [4].

Проблемы фармаконадзора в Российской Федерации:

Низкая активность отечественных производителей лекарственных средств, в отношении выявления, регистрации и передачи сведений о нежелательных реакциях.

Низкаяактивностьработниковпрактическогоздравоохраненияв предоставлении спонтанных сообщений:

-низкаямотивациямедицинскихифармацевтическихспециалистов,

-нехватка времени на заполнение бланков и отправку сообщений,

-страх преследования и недостаточные знания в области фармаконадзора.

 Недостаточное понимание роли пациентов и потребителей лекарственных средств в системе фармаконадзора в России (крайне низкая осведомленность населения в вопросах безопасности лекарственных средств)

Качество отправляемых спонтанных сообщений о нежелательных реакциях:

 около 30% сообщений о нежелательных реакциях не содержат сведений, необходимых для проведения анализа причинно-след- ственной связи между приёмом препарата и развитием реакции,

атакже для оценки тяжести нежелательных реакций (отсутствует информация о показаниях, послуживших причиной назначения лекарственных препаратов, диагнозе, сопутствующей лекар-

ственной терапии)

после первичного извещения не информируется Росздравнадзор об исходе развившейся нежелательной реакции

заявители не осуществляют самостоятельную оценку причинноследственной связи приёма препарата и развития нежелатель-

ной реакции или же неверно оценивают степень её тяжести. Качество и количество периодических обновляемых отчетов по

безопасности лекарственных средств (ПООБ).

57

Нормативно-правовая база.

1.Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств».

2.Федеральныйзакон№323-ФЗот21.11.2011 г. «Обосновахохраны здоровья граждан в Российской Федерации».

3.Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утвержденные Советом ЕЭК № 87 от

03.11.2016 г.

4.Приказ Росздравнадзора № 1071 от 15.02.2017 г. «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора».

5.Приказ Минздравсоцразвития России № 757н от 26.08.2010 г. «Обутверждениипорядкаосуществлениямониторингабезопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения».

6.Приказ Минздравсоцразвития России № 758н от 26.08.2010 г. «Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения».

7.Приказ Минздравсоцразвития России от 07.09.2016 г. N 682н «Об утверждении формы документа, содержащего результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, проводимогодержателемиливладельцемрегистрационного удостоверения лекарственного препарата или уполномоченным им юридическим лицом».

8.Методические рекомендации «Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (классификация и методы)».

Основные этапы исследования безопасности лекарств

Исследование новых лекарственных средств можно разделить на ключевых три этапа:

1)доклинические исследования;

2)клинические испытания;

3)пострегистрационные исследования.

1. Доклинические исследования начинают вскоре после синтези-

58

руют потенциально эффективную молекулу лекарства. Новое ЛС следует соответствующим образом испытать сначала в пробирке, затем на животных, прежде чем его будут назначать пациентам.

Целью доклинических исследований является получение информации о фармакологических особенностях тестируемого соединения: фармакокинетике, фармакодинамике, потенциальной токсичности и безопасности препарата.

Доклинические экспериментальные исследования биологической активности веществ делят на фармакологические и токсикологические. Фармакологические исследования обеспечивают изучение терапевтического эффекта препарата, а также, как ЛС влияет на анатомические и физиологические системы организма. Во время исследования определяют специфическую активность препарата, его побочные реакции.

Токсикологическиеисследованиянужны, чтобыустановитьхарактер и выраженность возможного повреждающего действия ЛС на лабораторных животных. Токсикологические исследования состоят из

3этапов:

Изучениеостройтоксичностивеществаприоднократномвведении.

Изучениехроническойтоксичностивещества, включающеевсебя повторные введения препарата длительностью 1 год и более.

Установление специфической токсичности лекарственного препарата, например, канцерогенности, мутагенности, токсическоговоз-

действия на эмбрион и тератогенности. Устанавливаются аллергизирующиеособенностиЛС, способностьвызыватьзависимость. 2. Клинические испытания.

Исследования с участием людей (клинические) можно начинать, если данные, полученные в ходе доклинических исследований, доказывают, что препарат может применяться для лечения заболевания, если препарат достаточно безопасен и исследования не подвергают людей ненужному риску.

Однакоследуетпомнить, чтодоклиническиеисследованиянемогут гарантировать полной безопасности ЛС в клинической практике [3].

Фаза I («пристрелочная», клинико-фармакологическая, «пи-

лотная») ‒ начальный этап клинических исследований. Является поисковым, тщательно контролируется. Как правило, клинические ис-

59

пытания I фазы проводят на здоровых добровольцах мужского пола, но при изучении препаратов с высокой потенциальной токсичностью (например, противоопухолевые, противоретровирусные препараты) возможно исследованиен на пациентах.

Цель I фазы ‒ получение информации о максимальной безопасной дозе.

Исследуемое соединение назначают в низкой дозе и постепенно её повышают до появления признаков токсического действия, одновременно определяют концентрацию препарата или его активных метаболитов в плазме крови, тщательно контролируют клинические и лабораторные данные испытуемых для выявления НПР. Клинические испытания I фазы проводят в специализированных клиниках, в которых есть необходимое оборудование для оказания экстренной медицинской помощи.

Оценивают:

-переносимость ЛС;

-эффекты;

-фармакокинетику;

-дозировку;

-эффект препарата, оказываемый на функции жизненно-важных органов.

Фаза II ‒ ключевая, так как полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования нового ЛС. В эту фазу уточняют дозировку и схему применения испытуемого препарата. Определяют его терапевтическую эффективность, продолжают изучать переносимость. Испытания проводят на небольшом количестве пациентов (около 200 человек). Пациентов делят на 2 группы: основную и контрольную. По составу и численности группы практически неотличаются: одинаковыйпол, возраст, фоновоелечениедоиспытаний. Группы формируются в случайном порядке.

Существует «слепой» метод, когда пациенту неизвестно, какой препарат он принимает. И есть «двойной слепой» метод, где информация о принимаемом препарате неизвестна ни врачу, ни пациенту. Только руководитель испытания знает, какой препарат принимает пациент. Достоверность испытаний повышается при использовании «слепых» методов. Возможно применение плацебо, стандартного

60