Клиническая фармакология часть 1 вопросы взаимодействия ЛС

Взаимодействие ЛС с пищей

Некоторые пищевые продукты содержат фармакологически активные вещества, что может оказывать существенное влияние на фармакодинамику принимаемых ЛС. Взаимодействия ЛС и продуктов питания могут наблюдаться на этапах всасывания, распределения и метаболизма ЛС.

На этапе всасывания ЛС в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) пища может влиять на образование ее комплексов с ЛС, рН среды желудка, перераспределение ЛС между химусом и просветом ЖКТ, конкуренцию за транспортные системы, обеспечивающие поступлениелекарственныхипищевыхвеществвсистемныйкровотокизпросвета кишечника и др.

ТакиевзаимодействиявлияютнаскоростьистепеньабсорбцииЛС, что приводит к изменению их максимальной концентрации в плазме крови, что в свою очередь влияет на степень эффективности ЛС.

Избежать подобного рода взаимодействия пища–ЛС на этапе всасывания можно путем назначения ЛС в интервалы между приемами пищиилииспользованияпарентеральныхпутейвведения. Интервалы

31

в таких случаях, как правило, составляют: за 30мин до приема пищи или через 2 часа после еды [6].

Взаимодействие пищи и ЛС на этапе распределения объясняют, прежде всего, наличием в пище комплекса биологически активных веществ, которые вступают в конкуренцию за места связывания с ЛС (белки плазмы крови, рецепторы). Например, при поступлении в организм пищи с высоким содержанием кофеина, кофеин частично всасывается в кровь и взаимодействует с белками крови. При введении пенициллинов, последние вытесняют кофеин из связи с белками, повышая проницаемость гематоэнцефалического барьера для пенициллинов [6].

Компоненты некоторых продуктов влияют на изоферменты цитохрома Р450. Овощи и фрукты способны ингибировать активность ферментовР450: помидорыингибируютCYP1A1, CYP1B1, красныйперец

‒ CYP1A2, CYP2A2,CYP3A1, CYP2C11, CYP2B1, CYP2B2, CYP2C6;

грейпфрут‒изоферментыCYP3A4, CYP1A2, MRP2 иР-гликопротеина;

манго ‒ CYP1A1, CYP1A2, CYP3A1, CYP2C6, CYP2E1, яблоко ‒ изо-

фермент CYP1A1. Пищевые продукты могут также выступать индукторами ферментов: брокколи и брюссельская капуста активируют фермент CYP1A2; мандарин стимулирует активность изофермента

CYP3A4 [7].

Индукция или ингибирование ферментов метаболизма влияет на период полувыведения ЛС: 1) если период полувыведения уменьшается (индукция ферментов), то необходимо повышение дозы ЛС или уменьшение временного интервала между его приемами; 2) если период полувыведения увеличивается (ингибирование ферментов), то необходимо снижение дозы ЛС или увеличение интервалов между его приемами [8].

Продукты с высоким содержанием тирамина такие как сыр различной выдержки, копченое мясо, соевый соус, тофу, бобы, квашеная капуста, авокадо, бананы, дрожжи, лакрица, шоколад, красное вино, селедка, пиво, коньяк нельзя применять c ингибиторами МАО [6]. МАО осуществляет метаболическую деградацию тирамина, который не только образуется эндогенно, но и может поступать в организм с пищевыми продуктами и обычно разрушается МАО-А в стенке кишечникаивпечени[9]. Когдапациент, принимающийантидепрессан-

32

тыгруппыМАО, получаетпищу, содержащуютираминионпопадают в кровоток и воздействуют на симпатические нервные окончания, что провоцирует выброс эндогенных катехоламинов и может приводить к тяжёлым гипертоническим кризам.

В рационе питания каждого человека занимают молочные продукты - кефир, творог, ряженка, сметана, сливки, сыр, сливочное масло, йогурт, продуктыбогатыказеинатомкальция[6]. Тетрациклинынельзя принимать с молоком и молочными продуктами, поскольку тетрациклины с казеинатом кальция образует хелатный комплекс. Молоко снижает усвоение гликозидов наперстянки. Более того молоко снижает рН желудочного сока и, тем самым, уменьшает биодоступность ряда ЛС. Кортикостероиды и противоэпилептические средства рекомендуется принимать с молоком, чтобы уменьшить раздражающее действие на слизистую желудка [6].

Взаимодействие лекарственных препаратов с алкоголем

Этиловый спирт - это ксенобиотик, который подвергается биотрансформации. Этанол при его длительном применении ингибирует изоформыцитохрома Р450, такие как цитохром 2С19 и цитохром2D6. Этиферментыучаствуютвметаболизметрициклическихантидепрессантов, нейролептиков, непрямых антикоагулянтов. Именно поэтому сочетаниесалкоголемстимулируетдействиеданныхпрепаратов. Под влиянием этилового спирта происходят электролитные нарушения, в результате чего возникает гипокалиемия. А при сочетании с этанола с сердечными гликозидами и диуретиками может быть риск развития анемии [3].

Факторы риска развития реакций взаимодействия ЛС

Риск возникновения опасных взаимодействий ЛС зависит от многих факторов, основные из которых: возраст больного, сопутствующие заболевания, наличие полипрагмазии, терапевтическая широта применяемых ЛС. Пациенты, входящие в группы риска, нуждаются в наиболее строгом контроле эффективности и безопасности применения ЛС. Чаще всего нежелательные взаимодействия развиваются при применении следующих групп ЛС [2]:

 пероральные антикоагулянты;

33

сердечные гликозиды;

пероральные гипогликемические ЛС;

теофиллин/эуфиллин;

противосудорожные ЛС;

цитостатики;

антидепрессанты;

Правила профилактики нежелательных взаимодействий

Основные правила, позволяющие избежать нежелательных взаимодействий ЛС [2]:

1)при назначении нескольких ЛС врачу необходимо ознакомиться с разделом «Взаимодействие» инструкции по применению ЛС и учесть эту информацию;

2)при выборе ЛС необходимо учитывать уже назначенные препараты;

3)нужно согласовывать назначения ЛС с разными специалистами;

4)следует организовать обучение врачей и пациентов (в т. ч. информирование по поводу БАД);

5)в программы обучения нужно включать вопросы взаимодействия ЛС.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК К РАЗДЕЛУ

1.Клиническая фармакология: учебник / под ред. В. Г. Кукеса. М.:

ГЭОТАР Медиа, 2008. С. 151–185.

2.Полипрагмазия в клинической практике: проблема и решения. Под ред. Д.А. Сычева / СПб: ЦОП «Профессия», 2018; с. 67-72.

3.Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Кукеса В.Г., Белоусова Ю.Б., 2009.С.159-179

4.Romac, D.R. Drug interactions in the intensive care unit / D.R. Romac, E. Timothy, F. Albertson // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - Vol.20. - №2. -P. 385-399.009.С.159-179

5.Щулькин А. В., Якушева Е. Н., Попова Н. М. Роль гликопротеина Р в рациональной фармакотерапии в кардиологии // Национальная фармакотерапия в кардиологии. 2013, т. 9, № 6, с. 701–707

6.Кирилюк А.А. Особенности влияния пищевых продуктов и их компонентов на фармакологическую активность лекарствен-

34

ных средств / А.А. Кирилюк, Т.Л. Петрищев // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. – 2017. – № 1.-

С. 51-64.

7.Ötles, S. Food and drug interactions: a general review / SemihÖtles, AhmetSenturk // Acta Sci. Pol., Technol. Aliment. – 2014. – № 13(1). – Р. 89-102.

8.Белоусов, Ю.Б. Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич // Фарматека– 2002. – № 6.

9.Вереитинова В. П., Тарасенко О. А. Побочное действие антидепрессантов // Провизор. – 2003. – № 14.

КОТНРОЛЬНЫЕ ТЕСТЫ

№1. Какие факторы влияют на кишечную абсорбцию: а) рН желудочного сока б) васкуляризация в) моторика

г) состояние микрофлоры кишечника *д) все перечисленные

№2. Препараты, оказывающие однонаправленное действие, называются:

а) агонистами *б) синергистами в) антагонистами г) миметиками д) литиками

№3. Какиепрепаратыприводяткиндукцииферментоввпечени: *а) фенобарбитал б) циметидин в) амиодарон г) эритромицин д) омепразол

№4. Какие факторы влияют на период полувыведения: *а) почечный и печёночный клиренс

35

б) биодоступность в) скорость распределения г) связь с белком д) экскреция почками

№5. Биодоступность - это:

а) процент вещества, выделенного из организма *б) процент вещества, достигшего системного кровотока

в) эффективнаядозапрепарата, оказывающаятерапевтическийэффект

г) процент препарата, связанного с белком д) ничего из перечисленного

№6. Что входит в понятие фармацевтическое взаимодействие: а) вытеснение препарата из связи с белком б) ингибирование метаболизма в печени

*в) инактивация препаратов в инфузионном растворе г) усиление всасывания лекарств д) взаимодействие на уровне экскреции в почках

№7. Что входит в понятие фармакокинетическое взаимодействие: *а) вытеснение препарата из связи с белком б) инактивация препаратов в инфузионном растворе в) налоксон ликвидирует действие морфина

г) усилениеэффектаодноголекарственноговеществаподдействием другого лекарственного вещества

д) Усиление токсичности сердечных гликозидов на фоне терапии петлевыми и тиазидными диуретиками

№8. Какие факторы уменьшают всасывание препаратов в ЖКТ: а) запор б*) приём антацидов

в) приём холинолитиков г) хорошее кровоснабжение стенки кишечника д) все перечисленное

36

№9. Ингибитором печёночного метаболизма является: *а) омепразол б) нитраты в) рифампицин

г) фенобарбитал д) никотин

№10. Какиепрепаратыбольшеподвергаютсяметаболизмувпечени: *а) липофильные б) гидрофильные в) липофобные

г) имеющие кислую реакцию д) имеющие щелочную реакцию

37

ГЛАВА 4. НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

В специализированной медицинской литературе часто встречается множество понятий, которые характеризуют безопасность лекарственных средств. Целью данной главы является предотвращение возможной путаницы и недопонимания среди врачей.

Неблагоприятная (нежелательная) побочная реакция (adverse drug reaction) - любаянепреднамереннаяивреднаядляорганизмачеловека реакция, которая возникает при использовании ЛС в рекомендуемых дозах с целью профилактики, диагностики, лечения заболеваний или для коррекции физиологических функций. Термин «нежелательная (неблагоприятная) лекарственная реакция» является синонимом нежелательной (неблагоприятной) побочной реакции. Понятие «нежелательное (неблагоприятное) явление (НЯ)» (adverse drug event) является более широким термином, предложенным ВОЗ.

Нежелательным явлением называют любое неблагоприятное изменение в медицинском состоянии пациента в период применения лекарственного средства, но не имеющего причинно-следственной связи с данным лечением. Непредвиденные (неожиданные) побочные реакции – реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкции по медицинскому применению ЛС и их не ожидают, т.е. речь идет о неизвестной реакции на ЛС.

Серьезные побочные реакции – это неблагоприятные клинические проявления, которые независимо от дозы лекарственного средства приведутклетальномуисходу. Серьезныепобочныереакциитребуют госпитализации, приводят к стойке потере трудоспособности или инвалидности; опасны возникновением врожденных пороков развития. Также существует понятие «побочный эффект», которое не является официально утвержденным. Это понятие многие врачи трактуют посвоему. Но нужно понимать, что понятие «НПР» относится именно к организмупациента, апонятие«побочныйэффект» клекарственному средству [1, 8].

Классификации НПР

Существует множество различных классификаций нежелательных побочных реакций. Ниже приведены основные. Клиническая классификация НПР в зависимости от области поражения:

38

общие реакции организма – анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром;

поражение кожи и слизистых – синдром Лайелла, синдром Сти- венса-Джонсона, феномен Артюса;

поражениедыхательныхпутейаллергическиереакции, бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отёк лёгких;

поражение сердечно-сосудистой системы – нарушение проводимости сердца, токсический миокардит [2].

Относительно ожидаемости НПР бывают прогнозируемые и непрогнозируемые.

1.Прогнозируемые – обусловленные фармакологическим действием ЛС, дозозависимые, составляющие 80% всех случаев побочных эффектов, способные развиться у любого человека. Прогнозируемые побочныеэффектыЛСимеютопределённуюклиническуюкартину, например, гипотензивный эффект при приёме β-адреноблокаторов, синдромПаркинсонаприкурсовомприёмехлорпромазина(аминазин) или резерпина и артериальная гипертензия при приёме глюкокортикоидов.

2.Непрогнозируемые – не связанные с фармакологическим действием ЛС, не дозозависимые, относительно редко развивающиеся, обусловленные в большинстве случаев изменениями иммуногенеза

ифакторами внешней среды и возникающие у восприимчивых лиц. При непрогнозируемых побочных эффектах клиническая картина развивается непредсказуемо и у разных пациентов на одно и то же ЛС могут развиваться различные реакции, что, вероятно, связано с генетическими особенностями индивидуумов [2].

По характеру возникновения нежелательные реакции подразделяют на прямые и опосредованные, а по локализации - на местные и системные. В клинической практике НЛР по течению подразделяют на:

 острые формы, развивающиеся в течение 60 мин после приёма лекарства (анафилактический шок, тяжёлый бронхоспазм, острая гемолитическая анемия, отёк Квинке, вазомоторный ринит, тошнота и рвота);  подострые формы, развивающиеся через 1-24 ч после приёма

препарата (макулопапулёзная экзантема, сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, колит и диарея, связанные с приёмом антибиотиков, агранулоцитоз и тромбоцитопения);

39

латентные формы, возникающие через 2 дня и более после приёма лекарственного средства (экзематозные высыпания, органотоксичность) [2].

В зависимости от тяжести клинического течения выделяют несколько групп НПР.

Реакции лёгкой степени выраженности. К ним относят кожный зуд, крапивницу, нарушение вкуса. Это довольно устойчивые проявления, при их появлении нет необходимости в отмене ЛС.

Реакции средней степени тяжести. Отёк Квинке, экзематозный дерматит, многоформная эритема, моноили полиартрит, токсикоаллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия.

Реакции тяжёлой степени. К ним относят состояния, которые несут риск для жизни или продлевают нахождение пациента в стационаре. Например, анафилактическийшок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла с поражением внутренних органов - миокардитом, нефротическим синдромом.

Смертельные реакции [2].

Такжеприводимоднуизсамыхизвестныхклассификацийнежелательных побочных реакций (по ВОЗ), учитывающую механизмы развития, время возникновения и клинические особенности.

НПР типа А (предсказуемые реакции) – это реакции, обуслов-

ленные фармакодинамическим действием лекарственного средства, они являются дозозависимыми.

Предсказуемые реакции, как правило, указываются в аннотации ЛС в пункте о побочных эффектах.

Первично-токсические реакции или передозировка ЛС (например, печёночная недостаточность при назначении парацетамола в высоких дозах).

Собственно, побочные эффекты и отсроченные реакции (например, седативные эффекты у антигистаминных ЛС).

Вторичныеэффекты(например, диареяприназначенииантибиотиков за счёт подавления кишечной флоры).

Лекарственное взаимодействие (например, отравление теофиллином при одновременном приёме эритромицина).

НПР типа В (непредсказуемые реакции) – реакции аллергиче-

ского генеза, независящие от дозы лекарственного средства. Здесь

40