- •Взаимодействие лекарственных средств
- •Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам
- •Комбинированное назначение ЛС- предпосылки
- •Комбинации лекарственных
- •Рациональные комбинации лекарственных средств
- •Нерациональные комбинации
- •Потенциально опасные комбинации лекарственных средств
- •Виды взаимодействия ЛС по механизмы
- •Фармацевтическое
- •Фармацевтическое взаимодействие (1)
- •Фармацевтическое взаимодействие (2)
- •Фармакокинетическое
- •Фармакокинетическое взаимодействие
- •Точки приложения фармакокинетического взаимодействия
- •Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания
- •Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания
- •Образование хелатных соединений
- •Изменение рН желудочного содержимого
- •Изменение моторики ЖКТ
- •ЭНТЕРОЦИТЫ
- •Субстраты гликопротеина-Р
- •Ингибиторы гликопротеина-Р
- •Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне гликопротеина-Р
- •Индукторы гликопротеина-Р
- •Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма (биотрансформации) ЛС
- •Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС
- •Характеристика CYP3A4
- •Ингибиторы CYP3A4
- •Клиническое наблюдение
- •Клиническое наблюдение
- •Клиническое наблюдение
- •Механизм взаимодействия верепамила с флуконазолом и с карбамазепином
- •Фармакокинетическое взаимодействие на уровне распределения
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне с связи с белками плазмы крови
- •Клиническое наблюдение
- •Клиническое наблюдение
- •Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения
- •Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи
- •Транспортеры лекарственных средств, участвующие в их секреции
- •Фармакодинамическое
- •«Направления» фармакодинамического взаимодействия
- •Фармакодинамическое
- •Прямое фармакодинамическое взаимодействие
- •Косвенное фармакодинамическое взаимодействие
- •Взаимодействие лекарственных средств с пищей, лекарственными растениями, табаком и алкоголем
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (1)
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (2)
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (3)
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (2)
- •Сок грейпфрута повышает концентрацию
- •Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (1)
- •Зверобой снижает концентрацию «прогестинового» компонента
- •Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем
- •Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с пищей
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с табаком
- •Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с табаком
- •Фармакокинетическое взаимодействие
- •Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2)
- •Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1)
- •Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2)
- •Факторы риска взаимодействия ЛС
- •Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС,
Клиническое наблюдение
КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4
|
|
УГНЕТЕНИЕ |
|
|
||
|
|
БИОТРАНСФОРМАЦИИ |
|
|
||
|
|
ТЕРФЕНАДИНА |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Концентрация |
|
ПОВЫШЕНИЕ |
|
|||
|
КОНЦЕНТРАЦИИ |
|
||||
после |
|
ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ |
|
|||
до |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
УДЛИНЕНИЕ |
||||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
ИНТЕРВАЛА QT НА ЭКГ |
||
|
|
Время |
|
|||
|
|
|
АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ»
Monarhan et al. 1990
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Назначен |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Нами были изучены |
|
|
|
Карбамазепина |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
«временные» |
|
|
|
|
|
нг/мл |
70 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
характеристики |
|
|
|
|
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
MEGX, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
ингибирования и |
|
|
|
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
Концентрация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
индукции CYP |
|
|
|
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Отмена |
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
Карбамазепина |
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
|
Динамика MEGX до, на фоне и |
|
|
|
|
|
|
|
|
Дни исследования |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
после приема флуконазола |
|
|
|
|
Динамика MEGX до, на фоне и |
|
|||||||||||||||||||||||
|
Назначен |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
после приема карбамазепина |
|
|||||||||||||||
флуконазол |
|
|
Отменен |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
нг/мл |
70 |
|
|
|
|
флуконазол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
MEGX, |
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Концентрация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Дни исследования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кукес В.Г. и соавт. |
2002 |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Механизм взаимодействия верепамила с флуконазолом и с карбамазепином
|
|
КАРБАМАЗЕПИН-ИНДУКТОР |
ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР |
|
|
CYP3A4 |
|
CYP3A4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
УСИЛЕНИЕ |
УГНЕТЕНИЕ |
|
|
БИОТРАНСФОРМАЦИИ |
|
БИОТРАНСФОРМАЦИИ |
ВЕРАПАМИЛА |
|
ВЕРАПАМИЛА |
|
|
|
|
|
|
ПОВЫШЕНИЕ |
|
СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ |
КОНЦЕНТРАЦИИ |
|
|
|
ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ |
|
ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ |
|
|
|
|
|
|
|
|
ГИПОТОНИЯ |
|
ОТСУТСТВИЕ |
|
КЛИНИЧЕСКОГО |
|
БРАДИКАРДИЯ |
|
|
|
ЭФФЕКТА |
|
|
|
|
|
|
|
Кукес В.Г. и соавт. 2002
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне распределения
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне с связи с белками плазмы крови
Данный вид взаимодействия имеет клиническое значение в случаях, когда ЛС обладает следующими свойствами
Малый объем |
Связь с белками плазмы |
||
распределения |
крови более чем |
||
менее 35 л |
|
на 90% |
|
|
|
|
|
9 л |
|
ВАРФАРИН |
99% |
35 л
10 л
ФЕНИТОИН
ТОЛБУТАМИД
90%
96%
Клиническое наблюдение
•Мужчина 65 лет, страдающий частой желудочковой экстрасистолией, принимающий в течение 2 месяцев хинидин (пролонгированная форма) 400 мг/сутки
•В связи с возникновением «функциональной» диареи больному назначен лоперамид (Имодиум) 8 мг/сутки
•Через сутки обратился с жалобами на сонливость, одышку, сухость во рту
Sadeque., et al., 2000
Клиническое наблюдение
ХИНИДИН- ИНГИБИТОР ГЛИКОПРОТЕИНА-Р
ПОВЫШЕНИЕ
ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА
ПРОНИКНОВЕНИЕ
ЛОПЕРАМИДА В ЦНС
«МОРФИНОПОДОБНЫЕ»
ЭФФЕКТЫ
Sadeque., et al., 2000
Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения
КЛУБОЧКОВАЯ
ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ
КАНАЛЬЦЕВАЯ
РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ
АКТИВНАЯ
СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ
Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи
Снижение рН |
Повышение рН |
Амфетамин |
Амнокислоты |
Имипрамин |
Барбитураты |
Кодеин |
Нилидиксовая кислота |
Морфин |
Нитрофурантоин |
Новокаин |
Салицилаты |
Хинин |
Сульфаниламиды |
Хлорохин |
Фенилбутазон |
Цефалоридин |
|