Лекции / Лекция 04. Вариант 2 - Взаимодействие ЛС - 2010 год

Взаимодействие лекарственных средств

Архипов В.В.

NOVITAS

21.11.2007

Комбинации ЛС

•25% всех комбинаций ЛС, назначаемых врачами потенциально опасны.

•При назначении подобных комбинаций в 8% случаев развиваются НЛР.

Durance и Brater et al. 2001

NOVITAS

Взаимодействия могут происходить еще до назначения препаратов больному

•Витамин В12 + Витамин С

–ионы кобальта разрушают витамин С

•Гепарин + Гентамицин

–образование нерастворимых солей

•Инсулин + пластик капельницы

–активная абсорбция инсулина

NOVITAS

Виды взаимодействия

•Фармакодинамическое – связано с воздействием ЛС на организм человека.

–ФК-параметры ЛС средств остаются неизменными

•Фармакокинетическое – связано с воздействием организма на ЛС.

–изменяется концентрация заимодействующих ЛС

NOVITAS

Фармакодинамическое взаимодействие

NOVITAS

Фармакодинамическое взаимодействие

•Синергизм

–β-адреноблокаторы + мочегонные

•Дополнительное действие

–β-лактамные АБП + аминогликозиды

•Антагонизм

–β-адреноблокаторы + β-агонисты

–ингибиторы АПФ + аспирин

NOVITAS

Фармакодинамическое взаимодействие

NOVITAS

21.11.2007

Как следует относится к таким комбинациям?

•Ингибитор АПФ + калийсберегающий диуретик

•β-агонист + теофиллин

•β-лактамный АПБ + эритромицин

NOVITAS

Фармакокинетическое взаимодействие

•Нарушение абсорбции

•Изменение уровня связи с белками

•Нарушение элиминации

•Изменения в метаболизме ЛС

NOVITAS

Нарушение абсорбции

•Пища в большинстве случаев изменяет скорость но не объем абсорбции

•Индинавир (CRIXIVAN) – быстро абсорбируется натощак. Прием богатой жирами пищи снижает AUC и Cmax ~80%.

•Сакуинавир при назначении одновременно с жирной пищей AUC увеличивается ~ на 570%

NOVITAS

Образование хелатных комплексов

•Тетрациклины и хинолоны образуют соединения с сульфатом железа, (Fe+2), антацидами (Al+3, Ca+2, Mg+2), пищевыми продуктами (Ca+2)

•Для устранения этого эффекта следует обеспечить 2-хчасовой итервал между приемом ЛС и пищи

NOVITAS

Тироксин и сульфат железа

• Уровень ТТГ до и после 12 нед. совместного назначения ТИР и

FeSO4

• ТТГ до 1.6 ± 0.4

• ТТГ после 5.4 ± 2.8

• 9 из 14 больных имели симптомы гипотиреоза

Campbell NRC et al.

Ann Intern Med 1992; 117:1010-1013

Campbell NRC et al. Ann Intern Med 1992;/117:1010-1013

NOVITAS

Конкуренция за связь с белками

•При одновременном назначении сульфаметоксазола концентрация варфарина в плазме увеличивается.

•Увеличивается риск геморрагических осложнений.

•«В целом, клиническое значение взаимодействия на уровне связи с белками плазмы обычно переоценивают»

Sansom LN & Evans AM. Drug Safety 1995;12:227-233

NOVITAS

Возможный механизм

•Варфарин в дозе 50 мг.

•Биодоступность ~ 100%.

•Связь с белками плазмы – 99%:

–49,5 мг варфарина находится в связанном состоянии

–0,5 мг варфарина находится в свободном состоянии

•Связь с белками плазмы уменьшилась всего на 1% (=98%):

–49 мг варфарина находится в связанном состоянии

–0,5 мг варфарина находится в свободном состоянии

Количество свободного варфарина в организме увеличилась в 2 раза!

NOVITAS

A. Atkinson, 2002

NOVITAS

CYP–450 + циметидин

NOVITAS

Субстраты, ингибиторы и индукторы

Роль отдельных изоферментов CYP-450 в метаболизме ЛС

NOVITAS

С клинической точки зрения наиболее важны:

NOVITAS

Терфенадин (T) и Кетоконазол (К)

•Среднее увеличение концентрации препарата с 45 до 70 нг/мл.

•Среднее удлинение интервала QTc на 110 мс.

исход Т T+K

NOVITAS

Дексометорфан + венлафаксин / флуоксетин

NOVITAS

Сок грейпфрута + фелодипин

Концентрация фелодипина в плазме, нг/мл

Фелодипин 5 мг

+

сок

Фелодипин 5 мг

Время, час.

Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110

NOVITAS

P-гликопротеин (Р-gp)

Multiple Drug Resistance

дигоксин, циклоспорин

Dan M Roden, MD, 2000

NOVITAS

ХИНИДИН

ВЕРАПАМИЛ

БЛОК

↑концентрации

ДИГОКСИНА

ДИГИТАЛИСНАЯ

ИНТОКСИКАЦИЯ

NOVITAS

Спасибо за внимание!

www.pulmo.blogspot.com

NOVITAS

21.11.2007

Ингибиторы гликопротеина-Р

Как оценить риск взаимодействия ЛС?

•Продолжительность?

•Клиническая значимость?

•Имеется ли возможность:

–предотвратить?

–уменьшить выраженность?

•Характерно ли данное взаимодействие для всех препаратов данной группы (циметидин vs ранитидин)?

NOVITAS