Анафилактический шок

Определение. Анафилаксия — острая системная реакция сенсибилизированного организма на повторный контакт с антигеном, развивающаяся по I типу аллергических реакций (аллергическая реакция немедленного типа).  Анафилактический   шок  - угрожающее жизни остро развивающееся состояние, сопровождающееся нарушением гемодинамики и приводящее к недостаточности кровообращения и гипоксии всех жизненно важных органов.

В МКБ-10 соответствует разделам: T78.2  - Анафилактический   шок  неуточнённый, T78.0 - Анафилактический   шок, вызванный патологической реакцией на пищу, T80.5 -  Анафилактический   шок, связанный с введением сыворотки, T88.6 -Анафилактический   шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно применённое ЛС.

Эпидемиология. Во всём спектре анафилактических реакций анафилактический шок составляет 4,4%. Анафилактический шок развивается у пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями. Среди лиц с атопическими заболеваниями частота развития анафилактического шока выше.

Этиология. Развитие анафилактического шока могут вызвать ЛС (до 20,8%), у женщин анафилактический шок на НПВС развивается в 5 раза чаще, чем у мужчин; гетерологичные (полученные из крови животных) сыворотки, вакцины, яд перепончатокрылых насекомых (от 0,8 до 3,3% случаев в общей популяции и от 15 до 43% у пчеловодов), пищевые и пыльцевые аллергены, некоторые бактериальные аллергены, латексные аллергены (до 0,3% в общей популяции).

Анафилактический шок может стать осложнением или следствием неправильного проведения аллерген-специфической иммунотерапии с введением пыльцевых, бытовых, эпидермальных и инсектных аллергенов, а также при использовании этих аллергенов в диагностических целях.

Классификация. По характеру течения различают: 1) острое злокачественное течение; 2) острое доброкачественное течение; 3) затяжное течение; 4) рецидивирующее течение; 5) абортивное течение.

В зависимости от проявлений анафилаксии, которые сопутствуют основным (гемодинамическим) нарушениям, различают пять форм анафилактического шока: 1) гемодинамическая (коллаптоидная); 2) асфиксическая (астматическая, бронхоспастическая); 3) абдоминальная; 4) церебральная (инсультоподобная с психомоторными нарушениями); 5) анафилактический шок с поражением кожи и слизистых оболочек (отечно-уртикарная). Ряд авторов выделяют еще и инфарктоподобную форму.

В зависимости от выраженности клинических проявлений выделяют четыре степени тяжести течения анафилактического шока (см. ниже).

Диагностика. Первичный диагноз анафилактического шока основывается на клинической картине заболевания и информации о предшествующем воздействии аллергена или провоцирующих факторов. После стабилизации состояния пациента проводят аллергологическое обследование.

Особенности сбора анамнеза. Чаще всего сбор аллергологического анамнеза возможен только после проведения терапии, направленной на купирование острого состояния. Однако во многих случаях известно, что именно предшествовало возникновению  шока.

Анафилактический шок чаще возникает при парентеральном введении аллергена, но его развитие также возможно при ингаляции, местных контактах аллергена с кожей и слизистыми оболочками, а также при поступлении аллергена через ЖКТ. Время появления симптомов — от нескольких секунд до нескольких часов.

Наиболее частыми аллергенами, провоцирующими АШ, служат ЛС (чаще антибиотики и НПВП), яд перепончатокрылых насекомых (пчёл, ос и др.), пищевые аллергены (у детей до 3 лет — куриное яйцо, молоко, соя, у лиц старшего возраста — арахис, ракообразные, рыба), пыльцевые аллергены, некоторые бактериальные аллергены, гетерологичные сыворотки и вакцины.

Анафилактический шок может стать осложнением аллерген-специфической иммунотерапии или развиться при неадекватном её проведении, т.е. при изменении схемы терапии, ошибках в дозировке и нарушении других условий проведения иммунотерапии.

В очень редких случаях возможно развитие анафилактического шока у пациентов с гиперчувствительностью к латексу при операционном вмешательстве с использованием перчаток из латекса, использовании презервативов.

Развитие анафилактического шока возможно также при воздействии холодовых факторов у лиц, склонных к холодовым реакциям, однако патогенез подобных реакций до настоящего времени изучен недостаточно.

Клиника. Ведущими в клинической картине анафилактического шока выступают сердечно-сосудистые симптомы, которые сопровождаются другими проявлениями анафилаксии.

Сердечно-сосудистые нарушения: резкое падение АД, обусловленное стремительным уменьшением сосудистого сопротивления, повышением их проницаемости и гиповолемией. Артериальная гипотензия оказывает негативное воздействие на миокард (анафилактический шок особенно опасен для пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями). Сердечная недостаточность, обусловленная вышеуказанными нарушениями и параличом сосудодвигательного центра.

Нарушения дыхательной системы: бронхоспазм, гиперсекреция слизи, выраженный отёк в различных отделах дыхательных путей (при отёке гортани возможно развитие асфиксии), геморрагии и ателектазы в лёгочной ткани, застойные явления в малом круге кровообращения.

Нарушения со стороны других органов и систем:

• нарушения мозгового кровообращения, демиелинизирующий процесс.

• спазм гладкой мускулатуры печёночных вен, расширение сосудов брюшной полости с депонированием в них крови, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке.

• спазм гладких мышц мочевого пузыря и кишечника (непроизвольные дефекация и мочеиспускание).

• спазм гладкой мускулатуры матки (появление кровянистых выделений из половых путей).

• снижение свёртываемости крови за счёт быстрого высвобождения из клеток большого количества гепарина и активации противосвёртывающей системы крови: развитие геморрагических осложнений, а впоследствии — тромбозов (синдром диссеминированного сосудистого свёртывания).

Клиническая картина и прогноз во многом зависят от характера течения, формы и тяжести анафилактического шока.

1. Острое злокачественное течение характеризуется острым началом, быстрым падением АД (диастолическое АД снижается до 0 мм рт.ст.), нарушением сознания, выраженными симптомами дыхательной недостаточности. Этот вариант течения болезни характеризуется резистентностью к противошоковой терапии и неблагоприятным исходом.

2. Для острого доброкачественного течения характерны умеренное и постепенное снижение АД, оглушённое или сопорозное состояние пациента, умеренное функциональное нарушение сосудистого тонуса и дыхательной функции лёгких, а также хороший ответ на противошоковую терапию и благоприятный исход.

3. Затяжное течение анафилактического шока характеризуется длительным восстановлением сосудистого тонуса, и поэтому отмена адреномиметиков вновь приводит к снижению АД. В связи с этим при затяжном течении анафилактического шока необходимо длительное (до нескольких суток) введение адреномиметиков с постепенной отменой.

4. Рецидивирующая форма анафилактического шока характеризуется волнообразным течением с повторными отсроченными эпизодами нарушений гемодинамики после купирования первой реакции (иногда через 6–8 часов). Рецидивы носят более тяжёлый характер и более резистентны к терапии.

5. Абортивное течение - наиболее благоприятный вариант. Часто он протекает в виде асфиксической формы и характеризуется минимальными гемодинамическими нарушениями, быстро купируется.

Степень тяжести анафилактического шока определяется выраженностью гемодинамических нарушений.

I степень - незначительное нарушение гемодинамики. АД бывает ниже нормы на 30–40 мм рт.ст. Заболевание может начинаться с появления предвестников: высыпаний, першения в горле и др. Пациент находится в сознании, возможны беспокойство, возбуждение, депрессия, страх смерти. Могут быть жалобы на чувство жара, боли за грудиной, шум в ушах. Возможны другие проявления анафилаксии: крапивница, отёк Квинке, кашель и др. Анафилактический шок I степени тяжести хорошо поддаётся противошоковой терапии.

II степень - нарушения более выражены, систолическое АД равно 90–60 мм рт.ст., диастолическое АД — 40 мм рт.ст. Потеря сознания возникает не сразу или совсем не происходит. Иногда бывает продромальный период с наличием других симптомов анафилаксии. Могут возникать асфиксия за счет отёка гортани и бронхоспазма, рвота, непроизвольные дефекация и мочеиспускание. При осмотре обнаруживают бледность кожных покровов, одышку, при аускультации - хрипы в лёгких, стридорозное дыхание. Тоны сердца приглушены, тахикардия, тахиаритмия.

III степень - симптоматика носит более тяжёлый характер. Отмечают судорожный синдром. Систолическое АД составляет 60–40 мм рт.ст., диастолическое АД может не определяться. Выражены цианоз губ, мидриаз. Пульс неправильный, нитевидный. Противошоковая терапия малоэффективна.

IV степень тяжести – клиника развивается стремительно, больной немедленно теряет сознание. АД не определяется, дыхание в лёгких не выслушивается. Эффект противошоковой терапии практически отсутствует.

Лабораторные исследования. По возможности, одновременно с терапией, направленной на купирование  шока, проводятся следующие лабораторные исследования.

• общий анализ крови, исследование кислотно-основного состояния, pH, p_aCO₂, p_aO₂ с целью оценки выраженности респираторного и метаболического ацидоза и адекватности терапии, водно-электролитного баланса;

• исследование системы свёртывания крови;

• по показаниям рекомендованы любые исследования, позволяющие оценить степень нарушений в различных органах.

Пациенту постоянно осуществляют мониторинг общего состояния: физикальное обследование, ЭКГ, контроль АД, аускультация, при необходимости проводится определение центрального венозного давления или давления заклинивания лёгочной артерии и другие инструментальные методы.

В дальнейшем возможно проведение аллергологического обследования: определение содержания триптазы, гистамина, интерлейкина-5, общего и специфических IgE в крови. Более подробное аллергологическое обследование проводят (по разным данным) через 1–6 месяцев после купирования реакции.

Дифференциальную диагностику проводят со всеми остро развивающимися заболеваниями, сопровождающимися артериальной гипотензией, нарушением дыхания и нарушением сознания: острой сердечно-сосудистой недостаточностью, инфарктом миокарда, обмороками, ТЭЛА, эпилепсией, солнечным и тепловым ударами, гипогликемией, гиповолемией, передозировкой ЛС, аспирацией, септическим  шоком  и др.

Анафилактический шок необходимо дифференцировать с системной анафилактоидной реакцией (в её основе лежит неиммунный механизм). Основное отличие заключается в том, что анафилактоидная реакция может проявляться уже при первом введении некоторых ЛС (полимиксинов, опиоидов, йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ, компонентов крови и др.). Анафилактоидные реакции требуют того же комплекса терапии, что и анафилактический шок, однако легче поддаются противошоковой терапии и требуют других профилактических мероприятий.

Лечение. Цель лечения - полное выздоровление или восстановление трудоспособности. Анафилактический шок любой степени тяжести является абсолютным показанием для госпитализации и проведения лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии. Выполнение основных противошоковых мероприятий должно быть безотлагательным и, по возможности, одномоментным.

Немедикаментозные мероприятия:

• прекратить поступление аллергена в организм (прекратить введение ЛС, удалить жало насекомого и др.);

• уложить больного, повернуть голову в сторону и выдвинуть нижнюю челюсть (профилактика асфиксии);

• наложить жгут выше места введения медикамента или ужаления;

• проведение сердечно-легочной реанимации при остановке дыхания и кровообращения.

Медикаментозная терапия.

Подкожно вводят 0,3–0,5 мл 0,1% раствора эпинефрина (адреналина). Если анафилактический шок вызван введением лекарственного препарата или ужалением насекомого, место поступления аллергена обкалывают раствором, полученным при добавлении 0,1–0,3 мл 0,1% раствора эпинефрина или норэпинефрина (норадреналина) к 4–5 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Можно приложить лёд.

При необходимости можно продолжать введение катехоламинов (0,1% раствор эпинефрина подкожно) с интервалами 5–10 минут, а при более тяжёлом течении перейти на внутривенное капельное введение препаратов: норэпинефрин в дозе 4–8 мкг/мин (эпинефрин в дозе 2–4 мкг/мин) совместно с раствором декстрана (с молекулярной массой 30 000–40 000 дальтон) или 0,9% раствором хлорида натрия или раствором Рингера. При тяжёлом течении необходимо сразу начать внутривенное введение 0,01% раствора эпинефрина в дозе 0,3–0,8 мг. При отсутствии доступа к периферическим венам возможно введение препаратов в бедренную вену или через интубационную трубку в трахею.

Наряду с введением эпинефрина и норэпинефрина, показано введение допамина в дозе 4–10 мкг/(кг·мин), в тяжёлых случаях — до 50 мкг/(кг·мин) и более. Препарат необходимо вводить до полной стабилизации АД с последующим постепенным снижением дозировки.

Одновременно с введением адреномиметиков вводят глюкокортикостероиды (выбор препарата не принципиален): дексаметазон в/в капельно в начальной дозе 8–32 мг; гидрокортизон в/в капельно в начальной дозе 250 мг; преднизолон в/в струйно в начальной дозе 90–120 мг; бетаметазон в/в капельно в начальной дозе 8–32 мг. Глюкокортикостероиды (применяют средние дозы) вводят для быстрого купирования анафилаксии, отёков различной локализации, бронхообструктивного синдрома и уменьшения выраженности симптомов повторных волн анафилактической реакции. Длительность применения и дозы глюкокортикостероидов зависят от степени тяжести и причин, которые привели к развитию АШ. Отмену глюкокортикостероидов производят постепенно, на основании объективных признаков стабилизации состояния пациента.

Показано введение коллоидных и кристаллоидных растворов с целью восполнения объёма циркулирующей жидкости и купирования гемоконцентрации. Введение препаратов производят под контролем АД, с учётом центрального венозного давления и давления заклинивания в лёгочной артерии.

Обеспечение проходимости дыхательных путей. В случае нарушения их проходимости корнем языка, выполняют тройной приём Сафара: в положении больного лёжа на спине ему переразгибают голову в атлантозатылочном суставе, выводят вперёд и вверх нижнюю челюсть, приоткрывают рот; при возможности вводят воздуховод или интубационную трубку. При отёке в области глотки и гортани необходимо интубировать трахею. Если это невозможно, выполняют коникотомию. Показания для перевода на ИВЛ: отёк гортани и трахеи, стойкий бронхоспазм с развитием дыхательной недостаточности, некупируемая гипотония, отёк лёгких, нарушение сознания, развитие коагулопатического кровотечения. Для обеспечения адекватной лёгочной вентиляции необходимо отсасывать накопившийся секрет из трахеи и ротовой полости.

Оксигенотерапию производят со скоростью подачи увлажнённого кислорода 5–10 л/мин.

В случае развития анафилактического шока при введении пенициллина показано применение пенициллиназы в дозе 1000 000 ЕД в/м. При сохранении симптомов анафилаксии (крапивницы, отёков Квинке) в течение нескольких дней (что может быть связано с введением пролонгированных форм препаратов пенициллинового ряда), возможно повторное введение препарата, но не более 3 раз с интервалом в 2 суток.

Симптоматическая терапия включает применение антигистаминных препаратов, диуретиков, бронхолитических и других ЛС. Терапию антигистаминными препаратами и диуретиками проводят только при наличии строгих показаний и на фоне полной стабилизации АД и отмены препаратов, повышающих АД. При сохраняющемся, несмотря на введение эпинефрина, бронхообструктивном синдроме возможно внутривенное введение аминофиллина в дозе 5–6 мг/кг в течение 20 мин; при необходимости проводят последующую инфузию со скоростью 0,2–0,9 мг/(кг·ч). Препарат необходимо применять с осторожностью в связи с возможным развитием нарушений сердечного ритма. Возможно использование ингаляционных форм симпатомиметиков.

При проведении противошоковой терапии в первые 7–10 суток необходим постоянный мониторинг функций дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем организма в связи с высоким риском развития повторных анафилактических реакций и формирования осложнений (инфаркт миокарда, отёк лёгких, отёк мозга и др.).

Хирургическое лечение: при наличии асфиксии, обусловленной отёком гортани, показано проведение трахеостомии.

К возможным осложнениям относятся миокардит, гепатит, гломерулонефрит, невриты и диффузное поражение нервной системы (демиелинизирующий процесс). Развитие повторных случаев анафилактического шока возможно при повторном контакте с аллергеном. В большинстве случаев степень тяжести повторных анафилактических реакций возрастает.

Продолжительность стационарного лечения зависит от времени полной стабилизации гемодинамических показателей и купирования других проявлений анафилаксии. Как правило, этот период составляет от 1 до 10 суток. После стабилизации состояния пациента проводят аллергологическое обследование, направленное на уточнение спектра сенсибилизации больного. После установления причины развития анафилактического шока пациенту необходимо выдать «паспорт больного аллергическим заболеванием» и подробную выписку из истории болезни. В дальнейшем больному показано наблюдение у аллерголога, который должен принять решение о проведении аллерген-специфической иммунотерапии.

Прогноз. Исход анафилактического шока зависит от тяжести течения, наличия сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистой, дыхательной систем и др.), своевременности и адекватности лечения. Смертность от анафилактического шока выше у пациентов старше 20 лет. Основными причинами летального исхода служат: острая сердечная недостаточность, острая дыхательная недостаточность, кровоизлияния в жизненно важные органы, тромбозы.

Поражение сердечно-сосудистой системы при лекарственной болезни.

1. Коллапс (бета-адреноблокаторы, аминазин, новокаинамид) и ортостатическая гипотензия (нитроглицерин, гипотензия 1-й дозы при первом приеме практически любого антигипертензивного препарата).

2. Лекарственные васкулиты – геморрагическая сыпь, лихорадка, анемия, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия (антибиотики, сульфаниламиды, бутадион, сыворотки)

3. Аритмии: желудочковая экстрасистолия (норадреналин + сердечные гликозиды), блокада, асистолия (бутадион, новокаинамид), нарушения функции возбудимости (строфантин), мерцательная аритмия (амисульприд). Следует помнить, что большинство антиаритмических препаратов могут оказывать и аритмогенное действие.

4. Кардиалгии (эуфиллин, аминофиллин).

5. Перикардиты (цитостатики).

6. Поражение эндокарда и клапанов (глюкокортикостероиды, цитостатики, иммунодепрессанты).

7. Коронариит и коронаротромбоз с возможным развитием инфаркта миокарда (селективные ингибиторы ЦОГ-2, оральные контрацептивы у курящих женщин, рентгеноконтрастные вещества препараты золота, хлористый кальций). У селективных НПВС отсутствует антиагрегантное действие, поскольку вызываемая ингибиция ЦОГ-2 селективно угнетает синтез простациклина (предотвращающего тромбоз) и позволяет в полной мере реализоваться прокоагулянтному действию тромбоксана тромбоцитов с равитием тромбоза.

8. Миокардит развивается через 2-3 дня, максимум неделю при повторном введении (применении) антибиотиков пенициллинового ряда, сульфаниламидов, новокаина, анальгина, противостолбнячной сыворотки, анатоксина.

9. Стенокардия (симпатомиметики – назальные сосудосуживающие капли, бронходилататоры).

Лекарственные поражения лёгких.

1. Пневмонит, альвеолит, легочная гиперэозинофилия (антибиотики, сульфаниламиды, изониазид). Клиническая картина характеризуется диссонансом между сохраняющейся лихорадкой, лейкоцитозом, интоксикацией и благоприятной динамикой пневмонического отека, отсутствием объективных симптомов дисфункции. Рентгенологически выявляются «летучие» инфильтраты. При объективном обследовании отмечается сочетание одышки смешанного характера, плохо купируемой бронходилататорами, сухого кашля, влажных «трескучих» хрипов, не исчезающих при покашливании. Характерно несоответствие между клиникой и рентгенологической картиной в легких. Появление пневмоний через 2-3 дня от начала лечения нитрофуранами, сульфаниламидами, преднизолоном, антибиотиками, цитостатиками. Благоприятная динамика отмечается после отмены перечисленных препаратов и назначения ГКС.

2. Поражение средостения: лимфаденопатия (метотрексат), липоматоз медиастинальной клетчатки (стероидные гормоны).

3. Нарушение иннервации легких: блокада дыхательного центра (наркотические анальгетики, седативные, транквилизаторы); блокада нервно-мышечных синапсов (аминогликозиды, курареподобные средства).

4. Поражение плевры: серозиты, волчаночный синдром, с наличием в плевральной жидкости эозинофилов (антибиотики, метотрексат); фиброз (пропранолол, лучевая терапия); склероз (алкалоиды спорыньи).

5. Поражение сосудов: респираторный дистресс-синдром; тромбоэмболии, тромбозы (половые гормоны); легочная гипертензия (фенфлурамин); легочной васкулит (нитрофураны, пенициллин, глюкокортикостероиды, гемотрансфузия).

6. Поражения дыхательных путей: бронхоспазм (НПВС, бета-адреноблокаторы, пенициллин, панкреатин, витамин группы В и др.), бронхиолит (Д-пенициламин);

7. Некоронарогенный отёк легких (кордарон, амиодарон, НПВС, лидокаин, рентгенконтрастные вещества, метотрексат, опиаты).

8. Микозы легких (антибиотики, сульфаниламиды): характерны истощение, лихорадка, кровохарканье, эозинофилия, подтверждаются микологическим и серологическим исследованиями.

9. Лекарственная бронхиальная астма (пенициллин, НПВС, витамины группы В, бета-адреноблокаторы).

Лекарственные поражения желудочно-кишечного тракта.

1. Функциональные расстройства (при пероральном приеме практически любого препарата).

2. Язвенные поражения желудка и кишечника (неселективные НПВС, ГКС).

3. Аллергические поражения тонкого кишечника (антибиотики, витамины группы В).

4. Избыточный бактериальный рост в тонком и толстом кишечнике (антибиотики, сульфаниламиды, длительный прием ингибиторов протонной помпы).

5. Панкреатит (иммуносупрессоры, антибиотики, сульфаниламиды, сульфасалазин, фуросемид, непрямые антикоагулянты, индометацин, парацетамол, глюкокортикостероидные гормоны, эстрогены, циметидин, вальпроевая кислота).

6. Билиарный сладж, желчнокаменная болезнь (эстрогены, фибраты, сандостатин, цефалоспорины).

Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических препаратов и представляют собой важную проблему внутренней медицины, что обусловлено трудностями правильного и своевременного распознавания этой патологии.

Факторы риска лекарственного повреждения печени: печеночные заболевания (гепатит, цирроз и др.), нарушение кровоснабжения печени, пожилой и старческий возраст, женский пол, генетические дефекты печеночных ферментных систем

Лекарства, обладающие наиболее высоким гепатотоксичным потенциалом, можно разделить на 2 группы:

• обладающие непосредственным токсическим потенциалом. Принципиально важно, что реакции, вызываемые препаратами первой группы, определяются дозой и временем приема, а также путем выделения лекарства из организма. В целом, учитывая эти особенности, их негативный эффект предсказуем;

• вызывающие реакции идиосинкразии и вызывающие повреждение печени у лиц, обладающих индивидуальной непереносимостью данного препарата. Развитие подобных реакций зачастую невозможно заранее предсказать.

К основным механизмам повреждения печеночной ткани можно отнести:

• прямое токсическое действие лекарственного препарата на гепатоциты с их последующим некрозом;

• нарушение обмена билирубина;

• сосудистые нарушения: дилатация синусов и веноокклюзия;

• иммунологические реакции по типу гиперчувствительности немедленного типа или гиперчувствительности замедленного типа.

Клинико-морфологические варианты лекарственного поражения печени.

Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени весьма многообразны, их систематизация к настоящему времени позволяет выделить некоторые варианты:

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса (перицентральный) - четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, грибы рода Amanita, парацетамол, салицилаты, кокаин.

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса (перипортальной) - препараты железа и фосфорорганические соединения

Лекарственное поражение печени, развивающееся по механизму митохондриальной цитопатии, чаще всего возникает при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия.

Лекарственно-индуцированный фиброз печени может развиваться на фоне длительного приема цитостатиков (в особенности, метотрексата), ретиноидов (витамина А и др.), соединений мышьяка.

Лекарственное поражение сосудов печени - расширение синусоидов может наблюдаться при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.

Острый лекарственный гепатит описан при использовании противотуберкулезных препаратов (изониазид), антибиотиков (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдопа, атенолол, лабетолол, ацебутолол, производные гидролазина, эналаприл, верапамил), противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), клозепама, препаратов никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин).

Хронический лекарственный гепатит вызывают изониазид, фибраты (клофибрат), миноциклин, нитрофураны.

Лекарственный стеатогепатит может быть ассоциирован с применением амиодарона (кордарон), синтетических эстрогенов, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов (делагил, плаквенил), ацетилсалициловой кислоты, триметоприма / сульфаметоксазола.

Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности вызывают сульфаниламиды (септрин, бисептол, «тяжелые» сульфаниламиды – сульфасалазопиридазин, фанзидар), НПВС (салицилаты, клинорил, диклофенак, пироксикам, напроксен), тиреостатики (пропилтиоурацил, тиамазол), препараты хинина, хинидин (кинидин дурулес), противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин).

Лекарственный канальцевый холестаз - пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены и гестагены (регивидон, триквилар, нон – овлон), андрогенные и анаболические стероиды (метилтестостерон, ретаболил, неробол), циклоспорин А (сандиммун).

Паренхиматозно-канальцевый холестаз вызывают хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), рабепразол (париет), пероральные сахароснижающие препараты – производные сульфанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибенкламид).

Внутрипротоковый холестаз - данный тип лекарственного повреждения печени казуистически редок, ранее подобная реакция описывалась в основном для одного препарата – беноксипрофена.

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит развивается на фоне введения химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатин, тиабендазол), инъекции этанола в эхинококковые кисты, рентгенотерапия с облучением нижней части живота, например, по поводу лимфогранулематоза.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени основными кандидатами, претендующими на роль экзогенных триггеров онкогенеза в печени, в настоящее время рассматриваются в основном гормональные (эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные (даназол, ципротерона ацетат) препараты.

Лекарственные поражения почек.

1. Интерстициальный нефрит (НПВС, антибиотики, анальгетики).

2. Гломерулонефрит (сульфаниламиды, апрессин, Д-пенициламин).

3. Острая почечная недостаточность (НПВС, аминогликозиды, цитостатики, рентгеноконтрастные вещества).

4. Острая мочекаменная болезнь (витамин D, аскорбиновая кислота, цитостатики в сочетании с диуретиками, препараты кальция).

5. Хроническая лекарственная нефропатия (НПВС).

6. Папиллярный некроз (препараты йода, верографин, эпсилон-аминокапроновая кислота).

7. Острый гемоглобинурический нефроз (делагил) развивается при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

8. Тубулоинтерстициальная нефропатия развивается при комбинированном применении препаратов.

9. Аллергический цистит, уретрит (рассматривается как проявление местного отека Квинке).

Гематологические проявления лекарственной болезни.

Анемии.

Гемолитические в связи с прямым повреждающим действием на эритроциты (закись азота) или образованием антител (пенициллин, салазопиридазин, допегит).

Апластические (при наличии определенной генетической предрасположенности) – левомицетин, бутадион, сульфаниламиды и др.

Мегалобластные (фолиеводефицитные) при приеме туберкулостатических средств, противосудорожных препаратов.

Нарушение лейкопоэза: лейкопении и/или агранулоцитоз (сульфаниламиды, препараты пиразолона, туберкуло- и цитостатики), лейкоцитоз, нередко с эозинофилией (антибиотики, гормоны), лейкоцитоз с моноцитозом.

Тромбоцитопатии (тромбоцитопении) связаны с поражением клеток – предшественников (мегакариоцитов) или самих тромбоцитов непосредственно или через развитие антител (курантил, хинидин, гепарин, препараты золота).

Лекарственное поражение суставов.

1. Лекарственный артрит сопровождает сывороточную болезнь, реже – анафилактический шок, отек Квинке, лекарственную бронхиальную астму (антибиотики пенициллинового ряда, тетрациклины, вакцины, сыворотки, сульфаниламиды).

2. Лекарственная подагра:

а) приема лекарств – источников экзогенных пуринов (панкреатин, препараты печени),

б) угнетение секреции пуринов в дистальных канальцах почек (диуретики, салицилаты в малых дозах).

3. Пирофосфатная артропатия (тиреоидные гормоны)

4. Синдром СКВ – чаще у пожилых мужчин на гидралазин (апрессин), новокаинамид, изониазид.

Поражение нервной системы.

1. Сонливость, депрессия, кошмарные сновидения (тианептин, клофеллин, препараты раувольфии).

2. Галлюцинации (сердечные гликозиды, бета-адреноблокаторы).

3. Головные боли и головокружение.

4. Эпилептиформные припадки.

5. Судороги (ГКС, тиенам при быстром внутривенном введении, кветиапин).

6. Лекарственная зависимость и синдром отмены (бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, наркотические анальгетики).

Лекарственная лихорадка у 10% стационарных больных подъем температуры может быть связан с приемом лекарственных средств. Чаще всего возникает при лечении пенициллином, цефалоспоринами, реже – сульфаниламидами, барбитуратами, хинином. Это источник диагностических ошибок, расцениваемый врачами как обострение инфекции, что диктует назначение антибактериальных средств в то время, когда их надо отменить. Диагностические критерии: 1) появление на 7-14 дни лечения; 2) исчезновение менее чем через 48-72 часа после отмены препарата «виновника»; 3) отсутствие заболеваний и состояний, могущих объяснить повышение температуры тела; 4) редко является единственным проявлением лекарственной болезни.

Изменения со стороны органов и тканей полости рта.

Сухость во рту отмечается при приеме большого числа лекарственных препаратов: диуретики, амлодипин, бета – адреноблокаторы (пропранолол, пиндолол, атенолол, метопролол, карведилол, бетаксолол, небиволол, бисопролол), альфа-адреноблокаторы (празозин, доксазазин), ингибиторы АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл, моэксиприл, спираприл, хинаприл, периндоприл, трандолаприл, рамиприл, зофеноприл), телмисартан, допегит, рилменидин, нитроглицерин, изосорбида динитрат, пропафенон (пропанорм), соталол, морацизин, ловастатин, аторвастатин, амброксол, беродуал, формотерол (оксис), феноксиметилпенициллин, цефтриаксон, тетрациклин, моксифлоксацин, метронидазол, фтивазид, лорноксикам, мелоксикам, парацетамол, трамадол, ибупрофен, прегабалин, омепразол, эзомепразол, фамотидин, ранитидин, лоперамид, метоклопрамид, бускопан, цетиризин, кестин, кетотифен, ксизал, лоратадин, меридиа, миакальцик (спрей), альфа-Д3-Тева, детрузитол, оксибутинин, бикалутамид, дальфаз, анафранил.

Извращение вкуса и вкусовых ощущений возникает при приеме следующих препаратов: амлодипин, дилтиазем, пропранолол, каптоприл, лизиноприл, фозиноприл, моэксиприл, спираприл, беназеприл, периндоприл, трандолаприл, амиодарон (кордарон), пропафенон (пропанорм), симвастатин, амброксол, беродуал, формотерол, недокромил (тайлед), феноксиметилпенициллин, азлоциллин, цефепим, эртапенем, кларитромицин, клиндамицин, спарфлоксацин, метронидазол, тербинафин, диклофенак, целекоксиб (целебрекс), долобене, прегабалин (лирика), омепразол, фамотидин, гелусил, альгельдрат, белладонна, лоратадин, меридиа, миакальцик (спрей), актиферрин.

Сухость во рту и нарушения вкусовых ощущений можно отнести к нежелательным явлениям, не относящимся к серьезным. Однако при необходимости длительного приема препарата (например, антигипертензивного) и выраженности этих симптомов, может потребоваться смена лекарственного препарата.

Запах чеснока изо рта – долобене, передозировка препаратов, содержащих селен.

Неприятный запах – мексикор, клиндамицин, миакальцик (спрей).

Металлический привкус во рту – мексикор, рамиприл, аденозин, метронидазол, этионамид, протионамид, метформин, буформин, йодомарин.

Ангионевротический отек лица, губ, языка может развиться у пациента при приеме ингибиторов АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл, фозиноприл, моэксиприл, спираприл, хинаприл, беназеприл, периндоприл, трандолаприл, рамиприл, зофеноприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II (лосартан, телмисартан, эпросартан, валсартан, кандесартан) и ряда других препаратов (атровент, кетопрофен, лорноксикам, мелоксикам, розувастатин).

Стоматит может развиться у пациента при приеме препаратов: амлодипин, каптоприл, эналаприл, спираприл, рамиприл, зофеноприл, АЦЦ (ацетилцистеин), будесонид (бенакорт), феноксиметилпенициллин, цефтазидим, цефтриаксон, мидекамицин (макропен), кларитромицин, линкомицин, тетрациклин, метронидазол, этионамид, кетопрофен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак, целекоксиб (целебрекс), индометацин, ибупрофен, омепразол, эзомепразол, лоратадин, пироксикам, цитарабин, арава.

Медикаментозный (лекарственный) стоматит относится к аллергическим заболеваниям лекарственной природы.

На слизистой оболочке полости рта заболевание проявляется в форме эритематозных, петехиальных и везикулезных высыпаний, а также ее отека. Морфология аллергических проявлений в полости рта во многом зависит от аллергена. Так, сульфаниламиды, барбитураты, тетрациклин и другие лекарственные вещества при повторном их введении в сенсибилизированный организм могут вызывать на слизистой оболочке полости рта изменения в виде "фиксированной эритемы" или пузырных высыпаний, которые, вскрываясь, образуют болезненные кровоточащие эрозии. Высыпания сопровождаются жжением, зудом, острыми болями, усиливающимися при приеме пищи и открывании рта. В случае локализации эрозии на красной кайме губ они отекают, становятся ярко-красными, воспаляются и покрываются геморрагическими корками.

При приеме пенициллина (чаще феноксиметилпенициллин per os) слизистая оболочка полости рта отекает, приобретает ярко-красный цвет. Процесс носит диффузный характер и в основном распространяется в области твердого и мягкого неба, реже на слизистой щек. При поражении языка его спинка становится гладкой, блестящей, отечной "пенициллиновый язык", появляется боль в языке.

Глоссит - при приеме препаратов: эналаприл, моэксиприл, спираприл, зофеноприл, аторвастатин, феноксиметилпенициллин, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим, кларитромицин, линкомицин, тетрациклин, моксифлоксацин, метронидазол, диклофенак.

Хейлит – аторвастатин, феноксиметилпенициллин.

Эрозивно-язвенные поражения слизистой и изъязвления десен – цефуроксим, индометацин, ибупрофен и другие НПВС.

Повышенная кровоточивость - препараты, улучшающие микроциркуляцию, удлиняют время кровотечения, возможна повышенная кровоточивость десен и кровотечение после хирургического вмешательства - антиагреганты (клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол, эптифибатид, абциксимаб, ацетилсалициловая кислота), антикоагулянты (гепарин, эноксипарин, надропарин, далтепарин, варфарин).

Повышенная кровоточивость отмечается и при приеме других препаратов: НПВС, аторвастатин, холестерамин, сингуляр, карбенициллин, цефтриаксон, цефоперазон (вследствие гипопротробинемии), тестостерон (омнадрен).

Десневые кровотечения – тромболитики (алтеплаза, тенектеплаза) и другие препараты, обуславливающие повышенную кровоточивость.

Гиперплазия десен, гипертрофический гингивит могут быть следствием приема пациентом селективных блокаторов кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, нимодипин, дилтиазем) и каптоприла.

Сиалоденит – гидрохлортиазид (гипотиазид), допегит.

Повышенное слюноотделение - прегабалин (лирика), галстена, ганатон.

Изменение окраски поверхностного слоя эмали возможно при приеме аугментина, кларитромицина, тетрациклина.

Изменение цвета языка – тетрациклин, моксифлоксацин (авелокс), кларитромицин.

Красно-коричневое окрашивание слюны - рифабутин, рифампицин.

Кандидоз полости рта – антибиотики, цитостатики, ингаляционные ГКС (бекламетазон, будесонид).

Замедление процессов регенерации, снижение устойчивости к инфекциям при длительном приеме ГКС, цитостатиков.

Из других возможных проявлений можно назвать: боль в нижней челюсти (аденозин), периферическая паралгезия или аномалия восприятия чувства боли (спарфлоксацин), постэкстракционный луночковый альвеолит (парекоксиб), зубная боль (флуконазол, ферроградумет), онемение слизистой оболочки полости рта (дифенгидрамин), пероральный дерматит (адвантан).

Необходимо отметить и побочные эффекты местных анестетиков. Острые расстройства кровообращения в результате применения местноанестезирующих средств часто имеют психогенную основу и обусловлены эпинефрином (адреналином) или же являются следствием токсического действия препарата на сердечно-сосудистую и/или центральную нервную систему. Побочные эффекты такого рода включают тахикардию, повышенное потоотделение, полуобморочные состояния, головную боль.

Аллергические реакции на местные анестетики могут развиваться и на консерванты (бисульфит и п-бензойная кислота). Местные анестезирующие средства включают две иммунохимические группы: сложные эфиры бензойной кислоты (анестетики Ester-типа) и Amide-содержащие. Ester-содержащие местные анестетики включают новокаин, тетракаин, кокаин, бензокаин, бенкаин, оксетакаин. К местным анестетикам Amide-типа относятся лидокаин, бупивакаин, дибукаин, этидокаин, тримекаин, артикаин, мепивакаин, прилокаин.

В последнее время чаще стали встречаться истинные аллергические реакции в виде развития анафилактического шока на введение анестетиков, особенно местных анестетиков Ester-типа (новокаин и др.) До недавнего времени считалось, что при непереносимости местных анестетиков Ester-типа можно использовать препараты Amide-типа (например, лидокаин). Однако, имеются сообщения о возможности развития анафилактических реакций на лидокаин при непереносимости новокаина.

Аллергические реакции в стоматологии могут быть связаны с различными материалами, используемыми в стоматологической практике и прежде всего в ортопедической стоматологии.

Аллергический контактный стоматит. Аллергенами, вызывающими аллергические реакции на металлические и пластмассовые протезы, являются гаптены (мономер, никель, хром, кобальт и др.), приобретающие свойства аллергенов в результате конъюгации с белками.

Аллергический стоматит у лиц, пользующихся зубными протезами, возникает через несколько лет ношения протезов. Пациенты предъявляют жалобы на невозможность или затрудненное пользование съемными протезами вследствие постоянного чувства жжения в области слизистой оболочки протезного ложа. Чувство жжения больше выражено на верхней челюсти. Иногда присоединяется жжение языка, слизистых оболочек альвеолярных отростков, щек, губ, часто отмечается сухость во рту.

К характерной жалобе пациентов относится отек слизистых оболочек щек, языка, губ, мягкого неба и глотки. Вследствие отека затруднено глотание, иногда дыхание, язык не вмещается во рту, «мешает», больные прикусывают щеки, язык.

Объективно при осмотре выявляется разлитая гиперемия слизистой оболочки рта, иногда глотки, красной каймы губ. Часто на фоне гиперемии наблюдаются эрозивные участки на щеках, языке, дне полости рта. На слизистой оболочке мягкого неба – петехиальные кровоизлияния. Характерен также отек слизистых оболочек щек, языка. На боковых поверхностях языка, щек имеются отпечатки зубов. Слюна тягучая, иногда пенистая. Язык обложен, увеличен в объеме, гиперемирован. Металлические протезы изменены в цвете, отмечается наличие окисных пленок, пор, различных шероховатостей. Часты поломки мостовидных протезов в местах паек в результате электрохимических реакций.

Токсико-аллергический протезный стоматит обусловлен влиянием на слизистую оболочку полости рта различных наполнителей, красителей, остаточного мономера низкомолекулярных соединений, входящих в состав пластических масс, а также токсическим воздействием продуктов жизнедеятельности микроорганизмов протезного ложа. При этом пациенты предъявляют жалобы на чувство жжения, боли, сухости во рту, нарушения вкусовой чувствительности.

Клинически токсико-аллергический протезный стоматит может проявляться в виде стоматита, глоссита, гингивита, которые сопровождаются высыпаниями в полости рта папул, пузырей, эрозий, появлением точечных кровоизлияний и хронического рецидивирующего афтозного стоматита.

Диагностика лекарственной болезни

1. Тщательный сбор анамнеза о приеме лекарственных препаратов и аллергологического анамнеза.

2. Клинические проявления, рассмотренные выше.

3. Частое сочетание указанных симптомов (синдромов).

4. Быстрая положительная динамика после отмены лекарства (исключение – поражение почек, печени, лихорадка).

5. Обследование у аллерголога, включающее:

• тест дегрануляции тучных клеток,

• непрямой тест дегрануляции базофильных лейкоцитов,

• кожные, аппликационные пробы.

Показания к постановке кожных проб:

• необходимость применения препарата, с которым был постоянный и длительный контакт;

• необходимость назначения препарата, предположительно давшего аллергологические реакции в анамнезе;

• необходимость назначения высокоаллергенного препарата, ранее многократно применявшегося, пациенту с аллергологическими заболеваниями;

• витальные показания к назначению 2-3 препаратов, от которых были аллергические осложнения в анамнезе;

• витальные показания к назначению бета-лактамных антибиотиков у больных с грибковыми поражениями кожи и ногтей.

Лечение лекарственной болезни включает следующие мероприятия:

• режим постельный;

• гипоаллергенная диета с достаточным введением жидкости;

• отменить, по возможности, прием всех медикаментов;

• десенсибилизирующая терапия при аллергических реакциях - хлористый кальций, антигистаминные средства, глюкокортикостероиды;

• симптоматическая терапия;

• специфическая гипосенсибилизация.

Формулировка диагноза лекарственной болезни.

1. Название болезни.

2. Степень тяжести.

3. Стадия болезни.

4. Основные проявления или синдромы.

5. Перечислить непереносимые препараты.

6. Особенности течения процесса.

Пример: Лекарственная болезнь, тяжелое течение, некротические васкулиты, агранулоцитоз. Холестатический гепатит. Сенсибилизация к бутадиону.

Исходы. В большинстве случаев выздоровление (80,7%), развитие патологического состояния и его переход в хроническое течение (11,7-13%). Примером хронического течения лекарственной болезни является бронхиальная астма, рецидивирующие агранулоцитозы, хронический лекарственный гепатит, хронический интерстициальный нефрит. Остаточные явления после затяжного течения лекарственной аллергии с необратимыми явлениями: миокардитический кардиосклероз, пневмосклероз, адгезивный конъюнктивит.

Летальные исходы встречаются в 1 из 10.000 аллергических реакций. Лекарства служат причиной смерти у 0,01% хирургических и у 0,1% терапевтических стационарных больных. Причинами летального исхода являются анафилактический шок, гипопластические анемии, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, васкулиты.