I. Побочные эффекты, обусловленные индивидуальными реакциями организма на лекарство.

1. Фармакологическая идиосинкразия – индивидуальная непереносимость препарата или его компонентов.

Идиосинкразия может быть обусловлена развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или образованием высокотоксичных метаболитов в процессе его биотрансформации.

2. Токсические реакции от терапевтических доз лекарственного препарата, связанные с генетически обусловленным замедленным метаболизмом лекарств. Клинические проявления интоксикации у таких лиц разнообразны и могут выражаться и в кожных высыпаниях, ошибочно принимаемых за аллергию.

3. Токсические реакции, связанные с функциональной недостаточностью печени и почек. При нарушении функционирования гепатобилиарной системы происходит изменение метаболизма препаратов, с образованием более токсичных, чем сам препарат радикалов. Неполноценность функции почек приводит к длительному персистированию медикаментов (или продуктов их метаболизма) в организме.

4. Аллергия или аллергические реакции к лекарственному средству или биологическому агенту (например, вакцины) могут быть определены как любые иммунологические реакции к самому медикаменту или его метаболитам, которые приводят к развитию побочных реакций.

В основе лекарственной аллергии лежат специфические иммунологические механизмы, определяющие повышенную чувствительность к препарату. Чаще всего лекарственная аллергия встречается после предварительной сенсибилизации. Таким образом, аллергические реакции обычно не встречаются при первом применении медикамента, но могут возникать при длительном его приеме. У некоторых индивидуумов может развиваться аллергия на все лекарственные средства того же самого или подобного класса, т.е., так называемая, перекрестная чувствительность на общие антигенные детерминанты.

II. Побочные эффекты, являющиеся следствием фармакологического действия лекарств.

1. Нежелательное действие, обусловленное фармакологическими свойствами препаратов: лейкопения от приема цитостатиков, седативный эффект антигистаминных препаратов, аллергический контактный дерматит при местной терапии в виде мазей, капель, аэрозоля, ионофореза.

2. Отдаленные токсические эффекты - тератогенный, мутагенный, канцерогенный и др.

3. Синдром отмены (рикошета): синдром отмены при лечении глюкокортикостероидами, антикоагулянтами.

4. Лекарственная зависимость: например, абстиненция при лечении наркотическими препаратами, бензодиазепинами;

5. Нарушение естественной микрофлоры организма при лечении антибиотиками и сульфаниламидами (суперинфекции, кандидоз полости рта, избыточный бактериальный рост в кишечнике).

6. Парадоксальные эффекты лекарственных препаратов: например, состояние возбуждения при приеме димедрола.

7. Необычные реакции (отличные от фармакологических), обусловленные энзимопатиями и псевдоаллергиями. В развитии этих реакций большую роль играет непосредственное прямое действие лекарств на тучные клетки и высвобождение гистамина и других медиаторов. Этот эффект дозозависимый, чем больше доза препарата, тем выше концентрация гистамина в крови и тканях, тем ярче клиническая картина.

К лекарствам, способствующим выделению гистамина не иммунным путем, относятся: - йод содержащие рентгеноконтрастные вещества (возможны реакции через активацию комплемента), - десферал, тубокурарин, полимиксин В и ряд других.

III. Кортиковисцеральные и психогенные реакции – психогенная рвота, сердцебиение, головокружение, патомимия (артифициальное воспроизведение сыпей, язв, кровоподтеков). Психогенные реакции чаще наблюдаются у пациентов, однократно имевших реакцию на медикамент, после чего у них развивается "непереносимость" на все или большинство препаратов различных классов. Зачастую это проявляется в виде вегетативных кризов, сопровождается жалобами на головокружение, головную боль, слабость, потливость, приливы и т.п.

IV. Ятрогенно обусловленные реакции – могут быть обусловлены полипрагмазией (например, при лечении инфаркта миокарда, когда пациент применяет более 3-5-ти препаратов), потенцированием побочных эффектов разных препаратов из различных фармакологических групп (например, кровотечение при одновременном назначении варфарина и циметидина), неправильным применением препаратов (например, эмболические осложнения после введения депо-препаратов пенициллина).

Случаи передозировки лекарственных препаратов в соответствии с определением лекарственной болезни к ней не относится. Однако передозировка лекарственных препаратов часто встречается в медицинской практике. При назначении лекарственных препаратов детям дозы препаратов, рекомендуемые для приема, рассчитываются, исходя из возраста, роста, веса ребенка. В общей терапевтической практике дозы применения препаратов ориентированы на усредненного человека. Симптоматика интоксикации при передозировке напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата.

Согласно статистическим данным, риск развития аллергических реакций для большинства медицинских препаратов составляет от 1 до 3%. К истинным аллергическим реакциям относят те реакции на лекарства, которые обусловлены реакциями антиген-антитело или антиген - сенсибилизированный лимфоцит. Эти реакции обычно непредсказуемы, не связаны с фармакологическим действием и, как правило, дозонезависимы. Для их развития необходим (но не всегда) предыдущий контакт с этим или подобным препаратом.

Выраженными антигенными свойствами обладают гормоны, ферменты, гетерологичные сыворотки, белковые препараты крови человека. Большинство же лекарств являются низкомолекулярными соединениями, т.е. неполными антигенами (гаптенами). Для образования полноценного антигена они должны связаться с транспортным белком организма, образовать комплекс белок - лекарство. Именно этот комплекс и стимулирует развитие иммунной реакции.

Скорость развития сенсибилизации (повышенной чувствительности) зависит от пути введения препарата. Местное аппликационное и ингаляционное применение наиболее часто и быстро вызывают сенсибилизацию, но реже приводит к развитию опасных для жизни состояний. Внутривенное введение сенсибилизирует несколько меньше, чем внутримышечное и подкожное. Отмечено, что парентеральное применение 3-х бета-лактамных антибиотиков с большей частотой вызывает развитие анафилаксии, чем перорально применяемые средства.

В основе патогенеза лекарственной аллергии могут лежать все 4 типа иммунологического повреждения по Gell-Coombs, однако четкой специфичности в возникновении определенного типа аллергического повреждения в зависимости от природы лекарственного препарата нет. Практически любое лекарство может вызвать один из 4-х типов реакций или несколько из них.

I тип реакций обычно опосредован IgE антителами и может проявляться в виде немедленных (в пределах от нескольких секунд до 1 часа после введения препарата) или ускоренных реакций - развивающихся в течение 1-72 часов после введения лекарства. Немедленные гиперчувствительные реакции включают анафилактический шок, аллергическую бронхиальную астму, ангионевротический отек Квинке. Ускоренные реакции лежат в основе развития крапивницы, лекарственной лихорадки, ларингоспазма и гипотензии.

II тип реакций опосредован, в основном, цитотоксическими IgG и IgM антителами и приводит к развитию гематологических реакций, таких, как гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения.

III тип реакций связан с формированием иммунных комплексов, состоящих из лекарства и IgG или IgM антител. Эти реакции включают сывороточную болезнь, лекарственную лихорадку, острый интерстициальный нефрит, аллергический васкулит, феномен Артюса.

IV тип реакций опосредован Т-лимфоцитами, является замедленным или поздним, развивается через 48 или более часов после введения препарата. Замедленные гиперчувствительные реакции на лекарства, в основном, включают дерматологические эффекты.

Известно, что больные атопическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой, более склонны к лекарственной аллергии, чем здоровые люди. Лекарственная аллергия у детей встречается реже, чем у взрослых. Аллергические поражения кожи на 35% чаще бывают у женщин, чем у мужчин. У женщин риск развития анафилактоидных реакций на рентгеноконтрастные средства почти в 20 раз больше, чем у мужчин. У детей, чьи родители имеют в анамнезе аллергические реакции на антибиотики, в 15 раз чаще развивается аллергия на антибиотики, чем у детей без такого семейного анамнеза.

Классификация неблагоприятных побочных реакций (НПР). Выделяют 4 основные группы (таблица 22).

Таблица 22

Классификация неблагоприятных побочных реакций

Тип А	Избыточное терапевтическое действие Второстепенные НПР* Вторичные НПР** Токсичность, связанная с передозировкой Токсичность, связанная с взаимодействием лекарственных препаратов
Тип В	Непереносимость Идиосинкразия Аллергические реакции Псевдоаллергические реакции
Тип С	Лекарственная зависимость *** Синдром отмены Толерантность ****
Тип D	Канцерогенные эффекты Мутагенные эффекты Тератогенные эффекты

* Второстепенные неблагоприятные побочные реакции – неизбежные неблагоприятные побочные реакции биологически активных веществ, входящих в состав препарата, составляющие спектр их фармакологического действия.

** Вторичные неблагоприятные побочные реакции – обусловлены последствиями действия лекарственного препарата, т.е. косвенно возникающее неблагоприятное влияние.

*** Лекарственная зависимость – состояние сопровождающееся потребностью в повторном приеме лекарственного препарата для купирования симптомов отмены препарата (абстинентный синдром). Различают физическую и психическую лекарственную зависимость.

****Толерантность (привыкание) – ослабление действия лекарственного препарата при его повторном применении. Быстро развивающаяся толерантность называется тахифилаксией.

НПР типа А – дозозависимые и обусловленые фармакологическими свойствами лекарственного препарата неблагоприятные побочные реакции. При применении лекарственных препаратов в высоких дозах они развиваются у большинства пациентов и составляют около 80% всех НПР. Риск развития НПР типа А наиболее высок у пациентов пожилого возраста и/или с почечной/печеночной недостаточностью, а также при одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов.

НПР типа В – часто приводят к тяжелым последствиям (включая смертельные исходы), не являются дозозависимыми и обычно (за исключением непереносимости) не связаны с фармакологическим действием лекарственного препарата. В основе их развития лежат индивидуальные особенности организма: аллергия, генетически обусловленные нарушения в ферментных системах и др. Реакции этого типа сложно предвидеть, они обычно выявляются уже после появления лекарственного препарата на фармацевтическом рынке.

НПР типа С проявляются увеличением частоты ожидаемого события в группе населения, получающей лекарственную терапию, или увеличением частоты «спонтанного» заболевания.

НПР типа D относятся к серьезным и характеризуются развитием мутагенных, канцерогенных или тератогенных эффектов.