Федеральное Государственное Образовательное Учреждение
Высшего Профессионального Образования
«Московская государственная академия ветеринарной медицины
и биотехнологий им. К. И. Скрябина»
Реферат
по дисциплине «Фармакология»
на тему:
«Нитрофураны»
Выполнила:
студентка группы 3 курса
дневного отделения ФВМ
Москва 2008.
План:
1. Общие сведения……………………………………………………………………………....3
2. Препараты……………………………………………………………….……………………6
3. Список используемой литературы…………………………………………………………14
Общие сведения.
Нитрофураны — биологически активные лекарственные вещества, вызывающие целый комплекс изменений в организме, характер, степень и продолжительность которых зависит от особенностей препарата, применяемой дозы, кратности введения и вида животного.
Нитрофураны объединяют большую группу производных фурана, атом водорода которых в пятом положении замещен нитрогруппой. Радикалы во втором положении нитрофуранов различные, это и отличает разные препараты.
Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку складывается из нескольких факторов. Препараты являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; нитрофураны ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Цитотоксическое действие нитрофуранов в сочетании с нарушением клеточного дыхания обусловливает активность некоторых препаратов (фуразолидон, нифурател) в высоких концентрациях не только в отношении бактерий и протозоа (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба), но и в отношении грибов, в том числе рода кандида. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, но он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ.
В дозе 5 мг на 1 кг массы животного препараты не вызывают существенных изменений в функциональном состоянии. В отличие от антибиотиков, нитрофураны не только не угнетают общую иммунологическую реактивность организма, но даже повышают ее за счет активизирования фагоцитарной активности лейкоцитов, повышения адсорбционно-поглотительной способности печени и селезенки, увеличения комплементсвязывающих свойств сыворотки крови, увеличения содержания гамма-глобулинов и превентивных антител сыворотки крови. В указанной дозе нитрофураны не влияют на формирование искусственного (поствакцинального) иммунитета, ускоряют рост и продуктивность животных.
Нитрофурановые препараты подавляют передачу эписомного фактора, обусловливающего устойчивость возбудителей к антибиотикам.
При пероральном введении значительная часть нитрофуранов разрушается пищеварительными соками. В желудке происходит их кислотный гидролиз с образованием 5-нитро 2 фуральдегида и метаболита. Всасывание нитрофуранов в желудочно-кишечном тракте происходит очень быстро, в основном из тонкого и частично — из толстого кишечника. Через 30—60 мин после перорального введения нитрофуранов содержание их в тонком кишечнике уменьшается в 2 раза, через 3—6 ч оно составляет 25 % введенной дозы, к 12 ч — 6 % и через 24 ч — менее 1 %. При семидневном введении наличие нитрофуранов в тонком кишечнике соответствует 20—45 % вводимой дозы.
Концентрация нитрофуранов в крови нарастает параллельно уменьшению их количества в кишечнике. У кур фуразолидон и растворимую соль фурагина (солафур) выявляют в бактерицидных концентрациях в крови через час после введения внутрь. Такая концентрация солафура удерживается в крови здоровых кур до 10 ч при введении его в дозе 5 мг на 1 кг массы и до 12 ч — при дозе 10 мг на 1 кг, а фуразолидона — соответственно до 18 ч. У больных кур фурагин удерживается в бактерицидной концентрации 1,5 ч, а фуразолидон на 2 ч дольше.
В яйцах кур при пятидневном введении несушкам в дозе 10 мг на 1 кг массы фуразолидон появляется в концентрации 0,27 мкг/мл на второй день введения. Максимальную концентрацию препарата в белке яиц обнаруживают через 2 дня после прекращения дачи фуразолидона, она равна 3,16 мкг/мл.
Фурагин, введенный внутрь свиньям в дозе 10 мг на 1 кг массы, спустя 6 ч не обнаруживают в органах и тканях.
При внутривенном введении нитрофуранов в дозе 3,5 мг на 1 кг массы животного их концентрация в плазме достигает 14 мкг/мл. В такой концентрации они оказывают бактериостатическое действие на возбудителей многих заболеваний.
При курсовом назначении концентрация нитрофуранов в крови в течение всех дней введения относительно постоянна — 2—6 мкг/мл. С увеличением дозы концентрация их в крови увеличивается до 23—32 мкг/мл как при пероральном, так и при внутривенном и внутрибрюшинном введении.
В крови нитрофурановые препараты циркулируют в свободном виде или в соединении с белками. Способность нитрофуранов соединяться с белками и форменными элементами крови зависит от степени их ионизации. Неионизированные препараты типа фуразолидона связываются белками до 30 %, анионные соединения, такие, как фурадонин, соединяются с белками до 50—90 %, а катионные соединения, подобные фуразолину, вовсе не вступают в связь с белками. Нитрофураны, связываясь с белками, утрачивают антимикробные свойства. Абсорбция нитрофуранов белками зависит от вида животных так, у крупного рогатого скота белковые фракции крови связывают 40,6 % фуразолидона, 38,6 % фурадонина, 23,6 % фурацилина, 10,9 % фуразолина. Альбумины крови человека связывают нитрофураны в значительно меньшей степени.
71,6 % фурацилина абсорбируется форменными элементами, а 19,6 % — белками крови В свободном виде находятся только 8,8 % препарата. Фурадонин в меньшей степени связывается форменными элементами—50 % и белками—7,8 %, а в свободном состоянии циркулирует 42,2 %
В первые несколько часов после введения большинства нитрофуранов 20—40 % их расщепляются по азонометиновой связи; образовавшийся 5-нитро-фурфурол окисляется до 5-нитропирослизевой кислоты, которая выделяется из организма.
Из четырех метаболитов, образующихся в процессе расщепления нитрофуранов, только один обладает антимикробным действием.
Характерным путем разложения нитрофурановых препаратов в организме служит энзиматическое восстановление нитрогруппы с образованием 5-гидроксиламидо- или 5-аминопроизводного. Кроме этого, в организме происходит также ацетилирование образовавшегося аминопроиэводного. Часть нитрофуранов и продуктов их превращения включается в синтез естественных продуктов обмена.
Как особенности концентрации, так и метаболизма нитрофуранов в крови определяются видом животного и особенностями препарата.
Нитрофурановые препараты хорошо проникают в ткани, о чем свидетельствует удлинение периода полуочищения плазмы от препаратов, так же, как и способность их накапливаться в слюне, молоке, желчи, лимфе, спинномозговой жидкости и жидкостях плода.
Концентрация препаратов в крови и моче беременных животных выше по сравнению с концентрациями у небеременных. Содержание нитрофуранов в тканях плода и плаценте значительно выше, чем в крови матери, и достигает эффективной химиотерапевтической концентрации.
Через несколько минут после энтерального введения нитрофураны появляются в моче животных. У собак с мочой выделяется 1,5% фурацилина, 5—6% фурагина и 23% фурадонина. Однократное введение курам фуразолидона внутрь сопровождается выделением препарата с мочой в течение 12 ч в концентрации 7,5 мкг/мл. Наибольшие концентрации в моче создает фурадонин — 258 мкг/мл, а также фурагин — 138 мкг/мл. При увеличении рН мочи нарастает очищение от нитрофуранов.
Независимо от путей введения соединения нитрофуранового ряда выделяются из организма главным образом почками. Выведение нитрофуранов происходит с помощью фильтрации в гломерулярном аппарате, секреции в проксимальньй и реабсорбции в дистальных отделах канальцев. С мочой эти препараты обычно выделяются в значительно больших концентрациях, чем в крови, доходящих порой до 100—300 мкг/мл, что даже превышает степень их растворимости. Поэтому лечебное действие нитрофуранов при поражении мочевыводящих путей можно наблюдать и при относительной устойчивости возбудителя к этим препаратам.
Трудно растворимые соединения нитрофуранов в больших количествах выделяются с фекалиями; так, с фекалиями выводится 13% фуразолидона и 0,5—2% других препаратов. Частично нитрофураны выводятся со слюной, желчью и молоком.
Концентрация в желчи натриевой соли фурадонина, введенной внутривенно собаке в дозе 15—24 мг на 1 кг массы, через 10 мин в 200 раз превышает содержание препарата в крови, фурадонин усиливает желчеотделение до 5—10 мл в час.
Фуразолидон, фуразолин и фурагин при введении их через сосковый канал вымени выделяются с молоком здоровых и больных маститом коров в более короткие сроки по сравнению с антибиотиками. Их обычно обнаруживают в молоке в течение 24 ч и очень редко — 48 ч. При этом молоко приобретает бактериостатические свойства. После введения нитрофурановых препаратов внутрь собакам и свиньям концентрация их в молоке составляет 14 мкг/мл. Молоко этих животных также обладает бактериостатическим действием.
Динамика выделения нитрофурановых препаратов различна. Максимальные концентрации в моче фурадонина (25,8 мг%) и фурацилина (8 мг%) обнаруживают через 6 ч после их однократного энтерального введения, спустя 10 ч она снижается. Заканчивается выделение препаратов в разные сроки: фурадонина через 36 ч, фурацилина — через 24 ч. Спустя 2—3 ч после введения фуразолидона содержание его в моче максимально — 12,2 мг%, но уже через 6 ч оно резко снижается, тогда как концентрация фурагина в моче повышается только спустя 6—10 ч и достигает максимума (13,8 мг%) к 14 ч после введения. Фурагин выявляют в моче до 42 ч.
Установлен параллелизм между растворимостью препаратов нитрофуранового ряда и степенью их выделения из организма. Фурадонин и фурагин выводятся с мочой в большей концентрации, чем фуразолидон. У всех производных 5-нитрофурана, кроме фуразолидона, существует также определенная зависимость скорости и степени выделения от вида животного и пути введения.
Применяют нитрофураны при заболеваниях, вызванных грамположительными и грамотрицательньми микробами, крупными вирусами, гистомонами, гексамитиями, бартонеллами, трипаносомами, лептоспирами, кокцидиями. При наличии устойчивости микробов к антибиотикам и сульфаниламидам нитрофураны высокоэффективны при стрепто- и стафилококковой септицемии, колисальмонеллезной инфекции, протозойном энтероколите, гастроэнтерите, диспепсиях, дизентерии, кормовых токсикоинфекциях, отечной болезни поросят, роже свиней, гноеродной и газовой инфекции, инфекции мочевыводящих путей, акушерских, хирургических и офтальмологических заболеваниях.
В птицеводстве нитрофураны используют с лечебной и профилактической целью при пуллорозе, сальмонеллезе, колибактериозе, стрептококкозе цыплят; колисептицемии кур, стафилококкозе, энтерогепатите индеек, мнкоплазмозе, лептоспирозе, анаэробной диарее цыплят, кокцидиозе, трипаносомозе, воспалении яичника и яйцевода, мочекислом диатезе и других заболеваниях.
В прудовом рыбоводстве нитрофураны применяют при краснухе и краснухоподобных заболеваниях, септическом энтерите карпов, толстолобика и белого амура, а также кокцидиозе. В пчеловодстве используют при гнильцовых заболеваниях и нозематозе пчел.
Нитрофураны назначают после кормления не более 7—10 дн. подряд. Повторный курс лечения можно проводить только спустя 10 дн. после проведения первого курса.
В отношении нитрофуранов ярко выражена видовая чувствительность животных. Высокочувствительны к ним белые мыши, морские свинки, кролики, телята. Легко переносят введение нитрофуранов обезьяны, собаки, свиньи. Птица занимает промежуточное положение, хотя у цыплят до 10-дневного возраста нитрофураны даже в дозе 5 мг на 1 кг массы иногда вызывают токсические явления.
Побочное действие нитрофуранов незначительное. Они являются умеренными раздражающими средствами, поэтому при многократном воздействии может быть умеренная воспалительная реакция в серозных и слизистых оболочках, в коже и ране. В отдельных случаях умеренная воспалительная реакция бывает и от однократного применения нитрофуранов. При длительном использовании в больших дозах нитрофураны вызывают нефрозонефрит, токсическую дистрофию печени, полиневриты, гипертрофию коры надпочечников, явления аллергии.
По токсичности нитрофураны располагаются в следующем (нисходящем) порядке: фурацилин, фурадонин, фуракрилин, фуразолидон, фурагин. ЛД50 при однократном введении внутрь белым мышам фурацилина и фурадонина составляют 166,7 мг/кг, фуразолина — 720, фуразолидона — 1758, фуракрилина — 1922 и фурагина — 2813 мг/кг. Для семидневных цыплят ЛД50 при однократном пероральном введении составляет: фуразолидона — 240 мг/кг, фурагина — 1000, фуразолина — 230 и фурацилина — 92 мг/кг.
Нитрофураны оказывают токсическое действие только при завышении лечебной дозы свыше 5 мг/кг для телят и более 10 мг/кг для поросят и птицы, а также при длительном (более 10 дн.) введении терапевтических доз.